脓毒症：感染性MODS的预防

1、脓毒症：感染性MODS的预防    近年，在危重病急救医学领域中，国内外热衷于多器官功能障碍综合征(MODS)的研究，1991年ACCP/SCCM在美国芝加哥联合召开的国际学术大会上强调了全身炎性反应综合征(SIRS)与MODS的相互关系。诚然，感染及非感染因素均可诱发SIRS。迄今，国内外已经公认，感染引发的SIRS即脓毒症(sepsis)。MODS的致病因素多种多样，无可争议，感染是其中的主要者。故此，早期防治脓毒症对预防感染性MODS的发生具有重要意义。 1脓毒症的流行病学 根据1996年第20版希氏内科学的记载，脓毒症在美国是非上报的病种，并且脓

2、毒症的死亡都归类到各种感染性原发性疾病之中，故此，没有流行病学统计，我国也如是。仅据估计，美国每年约有脓毒症患者40万人，20万人发生脓毒症休克，其中有10万人死亡。脓毒症的发病每年有继续增长的趋势，其原因是人口的老龄化，介入性治疗及有创性监护增多，滥用抗生素使耐药菌增多，肿瘤、糖尿病、化疗、放疗、免疫抑制剂的应用，以及医院内的感染增多等。脓毒症感染的入侵部位主要有泌尿道、胃肠道、呼吸道以及皮肤。根据国外多家大医院的统计，最常见的致病菌主要有：大肠杆菌、绿脓杆菌以及Klebsiella肺炎杆菌等。 2关于脓毒症、重症脓毒症及脓毒症休克的诊断问题 2.1脓毒症的诊断：根据1991年ACCP/SC

3、CM确定的定义：感染引发的全身炎性反应，具备下列4项中的2项，诊断即可成立。体温38或36；心率90次/min；呼吸频率20次/min或PaCO24.27kPa(1kPa=7.5mmHg)；WBC12×109L或4×109L，中性杆状核粒细胞(末成熟细胞)0.10。 2.2重症脓毒症的诊断：根据我们的临床实践体会，除上述者以外，还应具备低灌注、高代谢及启动凝血功能异常的临床表现，故此，重症脓毒症的诊断除具备脓毒症的4项中的2项以外，还应具备下述6项中的2项诊断方可成立。低氧血症(PaO2/FiO240.00kPa)；少尿(0.05mlkg1h1)连续2小时；乳酸酸中毒(2m

4、mol/L)；血小板减少(100×109L)及凝血酶原时间延长(正常对照组2s以上)；空腹血糖6.4mmol/L；意识改变(兴奋、烦躁或嗜睡)。 2.3脓毒症休克的诊断：收缩期血压12.00kPa，在充分补液的情况下低血压不能纠正，或比原水平下降5.33kPa，同时有低灌注的临床表现。 3脓毒症的病理生理 感染启动了宿主的炎性反应，造成脓毒症的临床综合征。这种反应既有有利的方面，也有有害的方面。单核巨噬细胞的活化，既可增强细胞内杀灭细菌的能力，排除细菌的侵袭，维持内环境的稳定；也可通过毒素与单核巨噬细胞受体的相互作用，使之分泌肿瘤坏死因子(TNF)及白细胞介素1(IL1)等炎性介质，

5、体内有完善的细胞因子平衡调节机制，可以防止发生危害。感染可通过有效的抗生素治疗以及对感染病灶的手术清除得到有效的控制；如若炎症反应也被同时控制，脓毒症的进展即可被阻断，从而治愈。相反，感染已被控制，由此引发的炎症反应未被控制，脓毒症即可从轻到重的继续发展。 跨越了过去的几十年，人们对脓毒症发病机制的认识已从微生物学的观点转到分子生物学的观点即毒素与细胞因子的作用。毒素中的外毒素在多数情况下不造成组织损伤，但也有一些例外，如破伤风、肉毒杆菌、金黄色葡萄球菌(金葡菌)中毒性休克综合征、金葡菌痂皮综合征等。 近年的临床实践证明，G菌感染引发的内毒素释放及肠源性内毒素易位进入血循环中是启动脓毒症的主要

6、毒素。近年研究内毒素敏感株小鼠(C3H/HeN)及内毒素耐受株小鼠(C3HHeJ)对内毒素的反应时发现，内毒素是通过诱导体内炎性介质的产生而发挥毒性作用。理由是：用内毒素攻击动物，可以导致多种急性危重病的发生，如弥散性血管内凝血(DIC)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肾功能衰竭、中毒性肠麻痹、休克以及MODS；用炎性介质(如TNF、IL1等)攻击动物，同样可以出现上述的急性危重病；动物用内毒素攻击前，预先用单克隆或多克隆抗体阻断炎性介质的释放，此后给予内毒素攻击， 上述的急性危重病可不出现。以上阐明了内毒素的致病是间接的作用，炎性介质的致病是直接的作用。 内毒素存在于G菌的外膜上，它的

7、完整分子包含3个部分：0特异链；核心多糖；类脂A。0特异链的结构是内毒素分子中最易发生变化的部分，不同菌型的0特异链不同，因此它的抗原具有菌型的特异性。核心多糖由0特异链的外核部分和连接类脂A的内核部分组成，它在内毒素结构中起到连接多糖与类脂A的作用。类脂A是内毒素分子中最稳定的部分，对人体健康的危害最大。0特异链和核心多糖注入动物体内均不引起脓毒症的病理反应，而类脂A可以启动与脓毒症有关的宿主反应。 给人或动物注射内毒素均可复制出脓毒症反应。脓毒症患者的血液中有内毒素存在，并且内毒素水平与脓毒症的严重程度呈正相关。但是并非全数脓毒症患者都能检测出有内毒素血症。这是因为：体内有丰富的巨噬细胞(

8、有些依靠伪足自由移动，如肺泡巨噬细胞、腹膜巨噬细胞；有些固定在组织内，如肝脏的枯否氏细胞、小肠及结肠的巨噬细胞)。在脓毒症发病的过程中，内毒素血症可被巨噬细胞完全清除或大部分清除，因而不能测出。内毒素在血循环中的半衰期很短，随机采血可能已经错过峰值时间。内毒素既可在循环血中游离存在，也可与组织细胞结合，如若绝大部分已与组织细胞结合，则循环血中不能测出。 内毒素在pmol或nmol水平即能使巨噬细胞及内皮细胞激活，目前发现在调控内毒素的机制中，脂结合蛋白(LBP)膜结合CD14(mCD14)、可溶性CD14(sCD14)具有关键性作用。LBP主要由肝细胞合成，正常情况下水平很低，在脓毒症应激状态

9、时，含量明显升高，故为急性期反应蛋白，内毒素进入体内迅速形成内毒素LBP复合物，使内毒素易于附着在巨噬细胞的表面，促使巨噬细胞大量释放炎性介质(主要是TNF及IL1)。mCD14位于单核巨噬细胞及PMN髓样细胞表面，mCD14是内毒素LBP复合物的受体，mCD14与内毒素LBP复合物结合后，即激发单核巨噬细胞使之分泌TNF，IL1、6、8等炎性介质。sCD14是调控内毒素激活内皮细胞的重要介质，可使内皮细胞表面粘附分子表达增多，诱导内皮细胞分泌TNF，IL6、8等，并激活内皮细胞的促凝血因子，促使微血管内凝血的发生。将实验动物静脉内注入TNF即可导致发烧，厌食，嗜睡，血压下降，代谢性酸中毒，白

10、细胞增多或减少(依据剂量的大小)，血浆白蛋白减少，肝脏急性期蛋白增加(如AmyloidA蛋白)，毛细血管渗漏以至死亡。大量的实验研究一致认为，TNF是脓毒症发病的重要介质。将实验动物静脉注入IL1，可引发相同的表现。将实验动物注入内毒素，血浆内TNF水平在60分钟时急骤上升，90分钟时达峰值。血浆内IL1水平可于180分钟上升到峰值。同时将TNF及IL1经静脉输给动物，可以迅速出现脓毒症休克，提示二者有协同作用。许多其他介质也可以激活脓毒症，但阻断TNF或IL1二者之一，脓毒症反应即可不出现，它阐明了TNF及IL1是激发脓毒症反应的关键性引发物。TNF及IL1可以诱导其他细胞因子的产生，主要是IL8。IL8可以促使PMN活化并互相集聚，并与其他粘附分子互相作用，使PMN在血管内皮细胞上集聚，造成微循环障碍和脏器功能损害。体内的研究证明，少量IL1即能激发产生大量的IL8。人和动物体内均有完善的平衡调节机制，在TNF及IL1分泌的同时也有抗细胞因子产生，如IL1受体拮抗剂可溶性受体，以及IL4、IL10等抗炎性细胞因子，IL4及IL10有抑制或减少TNF及IL1分泌的作用。 4脓毒症治疗的展望 尽管近30年以来，抗生素一代一代