非甾体抗炎药综述

1、精选优质文档-倾情为你奉上一简介非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物姜爱霞.非甾体抗炎药的研究 J. 潍坊学院学报.2010,10(6):96-98。非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾

2、性和依赖性的特点。据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一刘红,李国珍,葛泉丽.非甾体抗炎药的作用机制及进展J . 实用医技杂志.2003,10(4):401-402。随着此类药物的研究进展, 其临床使用范围在不断扩展。二发展简史以阿司匹林

3、为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水杨苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水杨酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水杨苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼

4、83;柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水杨酸开始生产；鉴于水杨酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水杨酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水杨酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。此后的100 多年来，阿司匹林深受医生和患者的青睐，作为NSAIDs的原形药并成为药物史上的一颗“常青树”李梦涛,曾小峰.非甾体

5、类抗炎药的过去、现在与将来J . 继续医学教育.2006,20(28):24-29。1898 年, 由德国拜尔药厂首先合成的阿司匹林是最早用于风湿热及关节炎的治疗药物。由于其在大剂量时才能发挥消炎止痛作用并伴随明显的胃肠道副作用, 逐渐被新上市的NSAID 所取代。1952 年, 保泰松( 苯丁唑酮) 问世, 为第一个被命名的非甾体抗炎药。因其强大的抗炎镇痛效应而广泛用于风湿病的治疗长达30 多年。至20 世纪80 年代, 因相关的不良反应, 如粒细胞和血小板减少, 甚至再生障碍性贫血等不断出现而逐渐被限制使用或禁用。1963 年, 吲哚乙酸类NSAID 的代表药物消炎痛( 吲哚美辛) 上市,

6、 虽然其抗炎、镇痛和解热作用较强, 但因胃肠道、肝脏和肾脏等毒副作用仍然很严重而逐渐少用。1969 年, 布洛芬( 异丁苯丙酸) 上市, 随之丙酸类NSAID的萘普生( 甲氧萘丙酸) ; 苯乙酸类NSAID 的双氯灭痛( 双氯芬酸) ; 昔康类NSAID 的炎痛喜康( 吡罗昔康) 等相继面世。它们既能保持良好的疗效, 又能明显降低药物不良反应的发生率和严重程度, 受到医患双方的偏爱。20 世纪80 年代, 新型烯醇酸类NSAID, 如美洛昔康; 磺酰苯胺类NSAID, 如尼美舒利; 萘基烷酮类, 如萘丁美酮先后上市, 在维持原有NSAID 疗效的基础上, 这些药物的副作用又有所下降。20 世纪

7、90 年代由于环氧合酶- 1( COX1 ) 和环氧合酶- 2( COX2 ) 的发现及其生理作用的揭示, 先后研制出COX2特异性抑制剂即昔布类NSAID, 已经上市的药物包括塞来昔布( Celeco xib, 西乐葆) 、罗非昔布( Rofecox ib, Viox x, 万络) 、瓦德昔布( Valdeco xib, 戊地昔布) 、帕瑞昔布( Par ecox􀀂ib) 、依妥昔布( Etor icox ib) 等。治疗类风湿性关节炎( RA) 和骨关节炎( OA) 、各种原因引起的疼痛、肿瘤以及神经退行性疾病有很好的疗效刘学文.非甾体类抗炎镇痛药的研究进展与应用评价J

8、.齐鲁药事2009 ,28 (10):614-615.。21 世纪初, 新型的NSAID 替尼达普( T enidap) 上市, 它是脂氧合酶( 5- LOX) 环氧合酶( COX) 双效抑制剂。理论依据是, 花生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯( Leur otr iens, LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生双重抑制作用。替尼普达除了用于类风湿性关节炎效果显著外, 对银屑病也有效, 不良反应仅为轻微的胃肠不适。达布

9、飞龙( Darbufelone) 、利克飞龙( Licofelone) 正在研发试验中宣云遐, 王明伟.非甾体抗炎药物的研究应用现状J .生命科学,2005, 17( 1) : 10- 14.。三分类NSA ID s有多种分类方法。1.按化学结构分为7大类：甲酸类: 也称水杨酸类, 代表药物是阿司匹林等;乙酸类: 代表药物为双氯芬酸钠、吲哚美辛等;丙酸类: 代表药物为布洛芬、奈普生等;昔康类: 吡罗昔康、美洛昔康等;昔布类: 塞来昔布、罗非昔布等;吡唑酮类包括氨基比林、保泰松等;其他: 尼美舒利等。2.根据其对花生四烯酸(AA) 的不同代谢途径来分类。按其对环氧酶(COX) 、脂氧酶( LOX

10、) 的代谢途径作用强度不同可分为环氧酶抑制剂、环氧酶/ 脂氧酶抑制剂或脂氧酶抑制剂陈新谦, 金有豫, 汤光. 新编药物学 M . 15 版. 北京: 人民卫生出版社, 2003: 179.。3根据NSAIDs 的作用机制，可分为以下几类：COX-2 选择性抑制药：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。COX-1高选择性抑制药：阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡罗西康、托美汀等。COX-1 低选择性抑制药：布洛芬、对乙酰氨基酚等。COX无选择性抑制药：萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮等王丽萍.非甾体抗炎药的应用及其安全性J .中国医疗前沿 2010,5(16):22-23。四作用机制非甾体抗炎药主要通

11、过抑制环氧合酶( cycloox yg enase, COX) , 阻断花生四烯酸转化为前列腺素( prostaglandins,PGs) , 从而产生解热、镇痛和消炎作用，其作用机制主要分为以下几种。1环氧酶和脂氧酶途经 在关节炎症中, 重要的炎症因子主要有前列腺素和白三烯, 它们均可促进白细胞趋化, 增加血管通透性, 促进组织红肿; 此外, 前列腺素还可以使痛觉神经末梢增敏, 产生疼痛。大多数组织中的磷脂都含有花生四烯酸。在炎性、肿瘤等各种病理条件下, 各种组织细胞受到刺激的细胞膜磷脂在磷脂酶A2 的作用下释放花生四烯酸( AA) , AA 有两种主要代谢途经: ! 花生四烯酸经过脂氧酶(

12、 LOX) 作用产生白三烯;花生四烯酸经过环氧酶作用催化形成前列腺素PGG2, 再经内过氧化物酶催化形成PGH2, PGH2 在异构酶作用下生成PGE2, 在血栓素合成酶作用下生成血栓烷素TXA2 和血栓素TXB2。前列腺素( PGs) 、血栓烷素( TXs) 、白三烯( LTs) 是三种主要参与炎性反应的生物活性物。而NSAIDs 主要是通过抑制环氧化酶( COX) 、阻断前列腺素和血栓素TXA2 的产生而起到抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集等作用 姚中强, 丁孟学, 韩淑玲. 非甾体抗炎药 J . 北京医学, 2005, 27( 5) : 295- 300.， 朱华, 邹峥. 非甾体抗炎药临

13、床作用与副作用研究进展 J . 江西医药, 2007, 42( 3) : 268- 271.。2. COX 家族/ COX 异构体理论 目前，发现三种COX酶，COX-1,COX-2H和COX-3.一般认为COX- 1 和COX- 2为两种同工酶:。研究表明Needleman P, Isakson P C. The discover y and funct ion of COX- 2 J . J Rheumat ol, 1997, 24( Suppl 49) : 6- 8., COX- 1 属于体内的正常成分, 在大多数组织中均有表达, 激活后促进前列腺素的合成, 具有保护胃黏膜及调节肾血流量

14、等功效。COX- 2 是诱导酶, 存在于炎症部位, 如滑膜细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞内, 在致炎因子的诱导下激活, 其产物导致炎症介质释放, 诱发疼痛和炎症。NSAIDs 对两者抑制强度的差异可导致不同的药理效应: 抑制COX-1 可减少胃肠道及肾脏等部位生理性前列腺素的产生, 从而表现出各种毒副作用; 抑制COX-2 则可抑制炎症组织前列腺素的产生, 从而发挥抗炎、消肿和镇痛作用。然而, 随着对COX 研究的进展, 越来越多的证据显示两种COX 生理和病理功能上有很大重叠: 发现COX-1 不仅是结构酶,也是诱导酶; 而COX-2 不仅是诱导酶,也是结构酶3。正常情况下, 各组织细胞中仅表

15、达非常少量的COX-2, 但当病理状态下炎症处, COX-2 表达急剧增加, 尤其是在急性炎症反应中起主要作用。但是生理情况下, COX-2 也在大脑、输精管和肾皮质的表达较多, 在小鼠的实验中证实COX-2 的基因表达对其正常生理功能是有影响的, 提示适量的COX-2 基因在某些组织某些特定时期的表达是身体所必需的。因而, 不断有基础研究和临床研究表明COX-2 选择性抑制剂会造成尿钠和尿量减少、急性尿潴留, 可能影响骨骼修复3, 8 。特异性COX-2 抑制剂( 如罗非昔布) 因打破体内COX-1与COX-2 的平衡而具有潜在的心血管危险性, 因而传统所谓( COX-2 抑制作用越特异,

16、副作用越小)的观点可能是错误的崔旭蕾, 郭向阳, 任洪智. 非甾体抗炎药临床应用的研究进展 J . 国际麻醉学与复苏杂志, 2007, 28(2) : 122-124.。2002 年, Simmons 研究组发现COX-1 的变异型, 命名为COX-3, 而它在人体内的作用机制和前两种同工酶也不同。但人体内COX-3 是不是COX-1 的变异或COX 同工酶目前还没有肯定的答案9。3 NSAIDs的作用机制除此之外还包括: 解除氧化磷酸化偶联; 从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽; 抑制溶酶体酶释放; 抑制补体活化; 拮抗激酶活性及其产生; 抑制氧自由基产生; 抑制白细胞聚集和黏附8 。不同的N

17、SAIDs 因为化学结构的不同, 在体内发挥抗炎作用的途经也存在差异, 不能仅依靠COX 理论去解释刘文强.非甾体抗炎药的研究进展及其合理使用 J. 西南国防医药,2008, 18(3):460-461。五临床研究进展1.临床新用途1.1预防肿瘤的发生、发展及转移研究发现NSAIDs 在癌症的预防和治疗上有一定疗效, 在防治的种类上也从以前的大肠癌扩展到胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌以及前列腺癌等多个器官的肿瘤。目前大量流行病学和实验室研究表明NSAIDs 能抑制甚至逆转大肠癌癌前病变陈栋. 非甾体类抗炎药物治疗大肠癌癌前病变的研究进展 J .实用肿瘤杂志, 2006, 21( 4) : 387

18、-390.。已经证实阿司匹林可预防结肠直肠癌, 塞来昔布可预防皮肤癌,罗非昔布可预防结肠直肠癌马培奇. 对肿瘤具有预防作用的药物 J . 药学进展, 2004, 28( 3) : 138- 139.舒林酸( Sulindac) 应用于家族性腺瘤性息肉病( familial adenomatous pol􀀁y po sis, FAP) 患者的治疗, 能显著减少息肉的数量, 预防结直肠腺瘤的复发, 降低结肠腺癌的发生1.NSAIDs 抑制肿瘤的机制与抑制COX-2 的活性, 阻断前列腺素的合成, 诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成、肿瘤转移的作用有关。肿瘤组织及血清中PG 的合成

19、及含量明显增高,可采用NSA IDs抑制PG 合成。经过NSA IDs预处理的癌细胞, 经静脉输注后, 在毛细血管中的迁移能力、体内的扩散能力均显著降低沈博, 李晓光.非甾体抗炎药的进展 J.吉林医药学院学报,2009,30(2):110-112,因此COX的活性在人及实验动物肿瘤发生中起重要的作用。诱导肿瘤细胞凋亡: 肿瘤细胞受到凋亡相关因素的诱导, 发生凋亡能起到预防、治疗肿瘤的作用。大量研究表明, COX􀀁2 的过度表达与消化道肿瘤的发生、发展密切相关。将H CA-7 细胞在体外用PGE2 预处理后, 发现bc1-2 蛋白的表达增加了4 5 倍, 并且还观察到促丝裂原活

20、化蛋白激酶( mitog cn act ivatcd protcin kinas, MAPK) 的增加,这一现象可以被MAPK 抑制剂PD- 所阻断。这一结果表明, 在肿瘤细胞中, 由于COX-2 的高表达导致PGE2 大量产生, 因而抑制细胞凋亡。因此, COX-2 抑制剂可能通过抑制COX-2 催化活性而减少PGE2 产生, 从而抑制癌细胞生长并诱导其凋亡。COX-2 究竟抑制凋亡的哪些中下游信号通路还不完全清楚, 但至少与bc1-2 通路、一氧化氮( nitric oxide, NO) 通路和神经酰胺的产生三条通路有关。另外大量实验证明, NSAIDs 能够影响凋亡相关基因或蛋白, 使促

21、进凋亡基因p53、bax 等表达上调, 而抑制凋亡基因如bcl-2 蛋白表达下调, 从而促进肿瘤细胞凋亡许慧君, 张兰桐.非甾体抗炎药的研究进展及其不良反应 J.河北医科大学学报，2007,28（1）：73-75， 徐美华, 张桂英, 谢兆霞, 等. 吲哚美辛对结肠癌细胞CDK2、CDK4、P21WAF/ CIP1、Bcl-2 及Bax 蛋白表达的影响 J . 中华消化杂志, 2002, 22( 10) : 605􀀁607. 。改变细胞周期及抑制氮甲n-甲酰溶肉瘤素( n-formylsarcoly sin-kB, NF-kB ) 的激活: 研究证实16， Shi shodi

22、a S, Aggarw al BB. Cyclo oxygenase ( COX )- 2inhib it or celecoxib abrogat es activat ion of cigaret t e smoke induced nuclear f act or( NF)-kappaB by sup pres sing act ivat ionof Ik appaBalpha kinase in h uman non􀀁 small cell lung carcinoma: correlation with suppressi on of cyclin D1, COX-

23、2, and mat rix met alloprot einase􀀁9 J . Cancer Res , 2004, 64( 14) : 5004-5012. NSAIDs 抗癌机制之一与抑制NF-kB 活性有关。如有研究表明阿司匹林可抑制N F-kB 的激活,从而抑制炎症因子的黏附, 为阿司匹林发挥治疗作用提供了另一个机制。12在眼科中的应用眼部理化损伤、过敏以及内眼术后等使眼内组织的细胞膜的磷脂在磷脂酶A2 的作用下产生游离的花生四烯酸（AA），游离的AA 被脂氧化酶催化生成白三烯（LT），还可经环氧合酶催化生成PG，以上介质可引起血管扩张、通透性增加和白细胞趋化等，导

24、致眼内炎症发生。研究表明，NSA IDs通过抑制COX阻止PG 的生物合成及释放, 从而阻止炎症介质对眼部刺激及损伤, 发挥较强的抗过敏、缓解瘙痒、消炎止痛作用, 并在手术中维持瞳孔扩大 史爱欣, 傅得兴. 非甾体抗炎药在眼科中的应用 J.中国药学杂志, 1998, 33( 10): 621􀀁622.。从而抑制或减轻眼部炎症反应，促进局部组织修复和新生血管形成及白内障、青光眼等各类手术的术后顺利康复朱安祥，王洁.非甾体类抗炎药的临床新用途 J. 中国现代医生,2010,48(22):16-18, 杜军辉,王雨生,李蓉. 眼局部应用非甾体类抗炎药的研究进展J. 临床眼科杂志,

25、2009,17（3）:284- 287.。1.3心脑血管血栓性疾病的预防和治疗在心、脑血管系统，COX 产物调节着血小板和血管壁之间复杂的关系。前列环素（PGI2）是内皮细胞产生的一种重要的前列腺素（PG）类化合物，发挥着抗血小板聚集的作用；而血小板有将花生四烯酸转化成缩血管、促血小板聚集的血栓素A2（TXA2）的COX- 1。大量研究认为，小剂量阿司匹林可减少COX- 1 依赖的血小板TXA2 产生，发挥其抗血小板聚集和预防动脉血栓形成的临床作用；现已应用于血栓事件的一级和二级预防，并被证明是血栓性疾病最重要的治疗，如冠心病、心肌梗塞和中风等。但是，NSAIDs 在预防或治疗心血管病的同时，

26、可以增加心血管疾病的危险性和不良心血管事件的发生20,朱毓，吴关华. 非甾体类抗炎药与心血管疾病的研究进展J. 中国临床药理学与治疗学, 2008,13（3）：350- 354.1.4 NSAIDs 用于治疗阿尔茨海默病: 阿尔茨海默病( Alzheimer disease, AD) 是一种最常见的老年期痴呆综合征。长期服用NSAIDs 可减缓Alzheimer的发展和推迟发病年龄。对鼠神经胶质细胞的研究发现, 内毒素明显诱导COX􀀁2 mRNA 在细胞内的表达和前列腺素E2 的释放16。新的研究表明，长期应用如布洛芬、萘普生一类抗炎药可以预防或推迟阿尔茨海默病的发病、降低其

27、危险性。目前认为20,郝丽娜,张庆柱,于天贵. 非甾体类抗炎药抗阿尔茨末病作用的研究进展J. 中国药理学通报, 2008,24（8）:988- 992.，NSAIDs 可通过作用于COX、淀粉样蛋白、过氧化物酶体增殖子活化受体和NF-B 等，来减轻脑内炎症和改善认知功能，但由于所用剂量较大，故而严重的胃肠道不良反应限制了NSAIDs 用于AD 的长期治疗。1.5对皮肤病的治疗有研究表明，在多种皮肤病中，如银屑病、血管炎、结节性痤疮和掌跖脓疱病等的皮肤表皮内PGs 水平是升高的，PGs 可增加血管的通透性，并证实NSAIDs 对皮肤病的治疗是有效的。NSAIDs 可通过抑制COX 与AA 的结合

28、以及外源刺激诱导的COX- 2 表达，从而抑制PGs 的产生而阻断炎症反应，从而改善或减轻炎症性皮肤病的局部损伤和反应。国内研究认为，NSAIDs可以改善或减轻炎症性和紫外线相关性皮肤病的局部损伤及发挥对皮肤肿瘤的防治作用20, Friedman ES，LaNatra N，Stiller MJ. NSAIDs in dermatologic therapy:review and previewJ. J Cutan Med Surg，2002，6（5）：449- 459.,周婧,栗玉珍,杨发枝,等. 非甾体类抗炎药在皮肤病治疗上的研究进展J. 临床皮肤科杂志,2006,35（11）:750- 7

29、51.。1.6其他国内林承矩等 11 林承矩.中外临床荟萃M. 天津:天津科技翻译出版公司，1992：418.报道，服用阿司匹林等NSAIDs 可以预防胆结石复发，其机制可能是NSAIDs 可以抑制胆囊壁上分泌的PG介导的胆囊运动功能损害。有研究报道殷立新,亢泽坤,张玉茹.妊娠高血压综合征的药物治疗J. 中国医院药学杂志,2000,20（12）:113.，小剂量阿司匹林能有效地预防妊娠高血压综合征的发生，其机理是阿司匹林可抑制TXA2 和纤维蛋白的合成，降低抗凝血酶的消耗。Altman 等 Altman R, Lueiard H I, M unt an er J, et al. Ef fica

30、cy assessment mel oxicam, a pref erenti al cyclooxygen as e-2inhib it or, in acut ecor onary s yn dromes w ith out ST􀀁s egmentel evati on: th e n on st eroidal ant i􀀁 In flamm at ory dru gs inuns table angin a t reatment􀀁2 ( NU T􀀁2 ) pilot study J .Circu lat ion,

31、2002, 106( 2) : 191-195.为观察抑制COX-2 对冠心病发展的可能作用, 对入住冠心病监护病房的急性冠状动脉综合征的120 例患者进行临床研究, 到90 d 时治疗组各项指标占明显优势, 说明冠心病患者中抑制COX-2 导致的炎症反应有一定的遏制病情发展作用。 Chenvard 等 Chenvard R, H urlimann D, Bech ir M, et al. S elect ive COX􀀁 2improves endothelial fu nct ion in coronary art ery diseas e J .Circu lat io

32、n, 2003, 107( 1) : 405􀀁409.选用塞来昔布对严重冠心病男性患者28 例进行双盲、交叉试验的临床研究, 经14 d 治疗发现, 塞来昔布组改善高分辨超声测得的血管壁扩张、氧化低密度脂蛋白及环磷酸腺苷受体蛋白明显优于对照组。认为塞来昔布是抑制血管内皮细胞的COX-2, 使内皮细胞功能得到改善。在传统的解热镇痛、抗炎和抗风湿方面,NSAIDs 也在不断的发展和完善。小剂量肠溶性阿司匹林已被有效地应用于心肌梗死、脑卒中或其他栓塞性疾病的预防 Ant ithrombot ic T rial ist s Collaborat ive met a􀀁

33、an alys is ofrandomized t rial of ant iplat elet therapy f or prevent ion ofdeath. Myocardial inf aret ion and st roke in high risk pat ient s J . BMJ, 2002, 324( 1) : 71􀀁86.。人们通过改变剂型不断提高其疗效, 同时减少不良反应。如戴芬( 德国生产) 是双氯灭酚的双释胶囊, 由两种不同释放功能的微粒组成; 一种是肠溶包衣微粒, 能在肠道内崩解,快速释放出双氯灭酚, 很快被吸收; 另一种是缓释型微粒, 能保持

34、长时间释放双氯灭酚, 这两种微粒相配合, 使药物的动力学作用得到了改善。2. NSAIDs研究和发展的趋势 刘红, 李国珍, 葛泉丽.非甾体抗炎药的作用机制及进展 J .实用医技杂志,2003,10(4):401-402, 于春华, 罗爱伦. 环氧化酶22 选择性抑制剂的临床应用J . 中华麻醉学杂志, 2001, 21 (7) : ., 施桂英. 对特异性环氧化酶22 抑制剂问世的思考J . 中华内科杂志, 2001, 40 (9).2.1延长半衰期, 方便患者用药例如: 吡罗喜康(炎痛喜康)就是第一个长效的抗风湿药, 它的t1/2 为45 h, 每日只需服20mg, 长期服用不致产生蓄积中

35、毒。2.2通过改变剂型, 来减轻对消化道的副作用如戴芬(德国生产) 它是双氯灭酚的双释胶囊, 由两种不同释放功能的微粒组成; 一种是肠溶包衣微粒, 能在肠道内崩解, 快速释放出双氯灭酚, 很快被吸收; 另一种是缓释型微粒, 能保持长时间释放双氯灭酚, 这两种微粒相配合, 使药物的动力学作用得到了改善。另外, 有扶它林乳膏, 消炎痛贴片以及消炎痛控释片(意施丁) ,后者的单次剂量药效可维持24 h; 布洛芬研制出三种新剂型:布洛芬可溶性胶囊, 布洛芬快速吸收干糖浆, 布洛芬控释微粒(芬必得) , 这此些改进都可以提高药物的生物利用度, 并可延缓和定向释放药物, 从而减少药物对胃肠道的刺激。2.3

36、研制复方制剂, 增强镇痛作用, 减少副作用奥湿克: 含双氯芬酸钠50 mg, 米索前列腺素20Lg, 米索前列腺素除具有抑制胃酸分泌的作用外, 尚具有强大的细胞保护作用, 尤其适合于预防和治疗由于口服N SA ID s 引起的胃和十二指肠溃疡。达宁: 含无水萘磺酸右丙氧芬50 mg, 对乙酰氨基酚250mg。鲁南贝特: 含氯唑沙宗150 mg, 对乙酰氨基酚250 mg, 这两个复方复制剂在镇痛效应方面, 都显示出协同(相加或增强) 作用,镇痛效果较好, 但是, 达宁和鲁南贝特最好不要同时服用, 因为它们都含有对乙酰氨基酚。氨糖美辛: 含吲哚美辛25 mg, 盐酸氨基葡萄糖75 g, 盐酸氨基

37、葡萄糖是硫酸软骨素的基本成分, 能促进糖多糖的合成, 提高关节滑液的黏性。泰必治注射液(瑞士生产) : A、B 液各1 支, 用前混合, 肌注。A 液含保泰松400 mg, 氟美松4 mg, 利多卡因2 mg; B 液含维生素B12 2. 5mg, 利多卡因2mg。维生素B12参与三羧酸循环, 合成神经髓质中的脂蛋白, 利多卡因可以减少局部疼痛, 扩张血管, 加快药物的吸收。2.4改变化学结构, 减少对胃黏膜的刺激非普拉宗是世界上唯一的具有胃黏膜的保护作用的N SA ID s, 它的特征是, 在化学结构中引入了抗溃疡作用的功能基戊烯基, 使之既保留了消炎镇痛作用, 又减轻了不良反应, 尤其是避

38、免了同类药物对胃黏膜的刺激作用。2.5选择性地抑制COX-2, 降低对胃和肾脏的不良反应美洛喜康(莫比可)、依托度酸为选择性COX-2 抑制剂, 其COX-2ö COX-1 的选择比率分别为3 771 及101, 而新型特异性COX22 抑制剂主要是coxib 类两种药: 塞来昔布和罗非昔布, 二者COX-2: COX-1 的选择比率分别为3751, 8001, 对COX22 选择性更高, 两者在化学结构上有一定的差异, 但在药理机制和药效方面大致相同, 其耐受性、上消化道安全性与安慰剂类似.2.6抑制52脂氧化酶, 减少白三烯的生成替尼达普(美国)、替美加定(丹麦) , 它们对COX 及52脂氧化酶都有抑制作用, 因为白三烯是花生四烯酸的代谢产物, 也是一种炎性介质,因而抑制了52脂氧化酶, 也就减少了白三烯的生成, 使消炎镇痛作用更强, 不易诱发哮喘.3新型NSAIDs 的研究严重的不良反应限制了非甾体抗炎药的使用。开发新的非甾体抗炎药或新型制剂来提高非甾体抗炎药的疗效，减小非甾体抗炎药的不良反应变得尤其重要。近年来，国内外学者根据其副作用发生机制进行了大量的研究,主要有COX 与5-LOX 双重抑制剂、一氧化氮供体型非甾体抗炎药以及一些新剂型的研究。3.1 COX 与5-LOX双重抑制剂 花生四烯酸是通过环氧合酶和脂氧