独家权威解读Nature Genetics糖皮质激素耐受新机制 ——为急性淋巴细胞白血病等疾病提供新思路

1、【独家权威解读】Nature Genetics:糖皮质激素耐受新机制为急性淋巴细胞白血病等疾病提供新思路作者：百替生物 Myra生物编辑推荐：最近，美国圣犹达儿童研究医院传来了医学界一个重大新闻。由该医院的Mary V Relling教授主导研究的血液系统恶性肿瘤计划及医药科学系的研究团队发现并建立了一种新的糖皮质激素耐受机制。研究表明，NLRP3-CASP1炎症复合体调节糖皮质激素受体的细胞水平，并且降低了细胞对糖皮质激素的敏感性。机体对糖皮质激素的转录应答对其他疾病的研究亦有指导作用。这一重要研究成果在线发表于5月4号的Nature Genetics上。百替生物独家权威报道：急性淋巴细胞白

2、血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病，原始细胞在骨髓内异常增生和聚集并失去正常造血功能，导致机体出现贫血，血小板减少和中性粒细胞减少；原始细胞也可侵袭髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾或淋巴结等，引起相应病变。急性淋巴细胞白血病占儿童急性白血病的80%，发病年龄大多集中在3岁至7岁之间。ALL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20%。在急性白血病中，恶性细胞失去成熟和定向分化的能力，导致失去其原本该有的正常功能。这些恶性细胞迅速分裂并取代正常细胞。表面上，大多数病例无明显诱因。然而，研究统计表明，环境因素如

3、辐射、某些有毒因子（苯和一些化学试剂），被认为是白血病的诱发因素。当然，遗传因素也有很大的决定作用，如染色体异常也是引发急性白血病的一大诱因。糖皮质激素属于类固醇激素，可以调节许多生理机制包括炎症反应、免疫反应、新陈代谢及其他能够维持自我平衡的功能的体内反应；而且，其还能特异性地诱导淋巴细胞周期停滞和凋亡，因此，几十年来一直是治疗淋巴系统肿瘤，尤其是急性淋巴细胞白血病的主要药物。然而，患者使用过糖皮质激素过后，进而对糖皮质激素产生耐药性，从而导致患者愈后出现不适反应，这是临床ALL治疗中常见的难题，也是导致治疗失败的主要原因。目前，糖皮质激素耐药的确切的分子机制尚未阐明，但综合因素而言，与不同

4、的疾病类型、治疗方案，尤其是患者的遗传背景有很大关系。已有的研究表明，糖皮质激素通过结合糖皮质激素受体（由NR3C1编码）发挥作用，激活并入核，导致转录改变，减弱增殖能力和ALL细胞的凋亡。合成的糖皮质激素是广泛规定的用药来治疗一系列人类疾病如哮喘和自身免疫疾病，对于有效治疗ALL和淋巴瘤是基本的成分。ALL儿童的提前治疗可以使得五年无病生存率超过85%，但是儿童的ALL细胞在体外实验呈现出对糖皮质激素的耐受，相比于其他对糖皮质激素敏感的ALL患者有一个更糟糕的治疗效果。目前引起白血病的机制还不甚清楚，以及在疾病在发生的时候一些患者显示出重新对糖皮质激素耐受，或者为什么白血病细胞对糖皮质激素更

5、为抵抗，这都是亟待解决的问题。为了阐明糖皮质激素耐药性的机制，Mary V Relling团队选取了444例被新诊断为急性淋巴细胞白血病的患者为研究对象，结果发现：白血病细胞对氢化波尼松（一种糖皮质激素）敏感，并且发现在糖皮质激素耐受的白血病细胞中有很高的CASP1（Caspase1）的表达以及其激活因子 NLRP3的高表达，主要原因是CASP1和NLRP3启动子处甲基化的显著性降低。过表达CASP1导致糖皮质激素受体的剪切，减少了糖皮质激素诱导的转录反应，增加了糖皮质激素的耐受性。敲减或者抑制CASP1显著增加了糖皮质激素受体的水平，并且在CASP1过表达的急性淋巴性白血病能够减缓糖皮质激素

6、的耐受。该研究建立了一个新的机制，NLRP3-CASP1炎症复合体调节糖皮质激素受体的细胞水平，并且降低了细胞对糖皮质激素的敏感性。对糖皮质激素转录反应的广泛影响表明该机制可能调节糖皮质激素在其他疾病上的功能。这一重要研究在线发表在5月4号的Nature Genetics上。图1 CASP1调节糖皮质激素耐受的模型Mary V Relling团队指出，两个炎症基因CASP1及其激活因子 NLRP3有更高的表达，在初始ALL细胞中展现了对糖皮质激素的耐受性。相对于糖皮质激素敏感的ALL细胞，这些基因的启动子区域的甲基化有显著的降低。CASP1和NLRP3的过表达通过CASP1剪切糖皮质激素受体转

7、录激活结构域诱导糖皮质激素耐受，降低细胞内有功能的糖皮质激素受体的水平并且削弱糖皮质激素转录功能。Mary V Relling等还证实了强制表达有突变的糖皮质激素受体（剔除CASP1剪切位点）可以减轻由于CASP1过表达引起的糖皮质激素耐受。最后，Mary V Relling团队在CASP1过表达的白血病细胞中，用小发卡RNA稳定敲减CASP1的表达或者用抑制剂CrmA降低CASP1活性，发现可以增加糖皮质激素受体水平，并且明显地提高了糖皮质激素的敏感性。百替生物将密切关注这一方面进一步的发现。（来源：百替生物，作者：Myra）原文摘要：NALP3 inflammasome upregulat

8、ion and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Glucocorticoids are universally used in the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL), and resistance to glucocorticoids in leukemia cells confers poor prognosis. To elucidate mechanisms of

9、glucocorticoid resistance, we determined the prednisolone sensitivity of primary leukemia cells from 444 patients newly diagnosed with ALL and found significantly higher expression of CASP1 (encoding caspase 1) and its activator NLRP3 in glucocorticoid-resistant leukemia cells, resulting from signif

10、icantly lower somatic methylation of the CASP1 and NLRP3 promoters. Overexpression of CASP1 resulted in cleavage of the glucocorticoid receptor, diminished the glucocorticoid-induced transcriptional response and increased glucocorticoid resistance. Knockdown or inhibition of CASP1 significantly incr

11、eased glucocorticoid receptor levels and mitigated glucocorticoid resistance in CASP1-overexpressing ALL. Our findings establish a new mechanism by which the NLRP3-CASP1 inflammasome modulates cellular levels of the glucocorticoid receptor and diminishes cell sensitivity to glucocorticoids. The broad impact on the glucocorticoid transcriptional response suggests that this mechanism could also modify glucocortic