分子靶向治疗在食管癌中十年的进步

1、肿瘤靶向药物在食管癌治疗的进步作用肿瘤靶向药物在食管癌治疗的进步作用流行病学特征流行病学特征男性发病率高男性发病率高于女性，东欧于女性，东欧国家男女发病国家男女发病率比为率比为7:17:1。中国高发区的发病率中国高发区的发病率比非洲西部低发区高比非洲西部低发区高出出2020倍。倍。早期诊断困难，早期诊断困难，5 5年生存年生存率在率在10%-25%10%-25% 。世界范围。世界范围内食管癌发病率和死亡率内食管癌发病率和死亡率分居第九、第八位；中国分居第九、第八位；中国分居第五、第四位。分居第五、第四位。组织学类型也存在显著组织学类型也存在显著差异。美国和西欧人群差异。美国和西欧人群以腺癌为主

2、，占以腺癌为主，占70%70%；中国以鳞癌居多，占中国以鳞癌居多，占90%90%以上以上 。食管癌概况1.Verschuur EM, Siersema PD. Diagnostics and treatment of esophageal cancers. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2010Sep;117(9):427-4311.Verschuur EM, Siersema PD. Diagnostics and treatment of esophageal cancers. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2010Sep;117(9):427-43

3、12. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-1082. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-1083. 20143. 2014年年NCCNNCCN食管癌诊疗指南食管癌诊疗指南4. 4. 中国食管癌规范化诊疗指南中国食管癌规范化诊

4、疗指南我国食管癌高发区发病率及死亡率References References 5. 5. 中国部分市县中国部分市县1998200219982002年食管癌发病与死亡。中国肿瘤年食管癌发病与死亡。中国肿瘤 20;16(3):142-14620;16(3):142-146我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性5。 WHO统计资料显示， 2014年全世界80亿人口中新发食管癌病例48.2万例，发病率为7.0/10万；死亡40.7万例，死亡率5.8/10万。 我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁县和涉县、山西阳城等，此外四川盐

5、亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高。 病病 理理 食管分段 (1).(1).解剖分段解剖分段 颈段（5cm ） 食管入口-胸骨切迹 胸段（18cm） 胸骨切迹-膈裂孔处 上胸段 胸骨切迹-主动脉弓上缘 中胸段 主动脉上缘-肺下静脉 下胸段 肺下静脉-膈裂孔 腹段（2cm） 膈裂孔-贲门 好发部位及发病率病理分型及发病率50-60%50-60%15-20%15-20%10%10%5-10%5-10%髓质型髓质型蕈伞型蕈伞型溃疡型溃疡型缩窄型缩窄型定义：针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、定义：针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，

6、新生血管形成和细胞存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。特点：特异性强，毒副作用小。特点：特异性强，毒副作用小。 与放化疗协同作用。与放化疗协同作用。 可能对化疗及放射治疗失败的病人有效。可能对化疗及放射治疗失败的病人有效。 具有细胞调节和稳定性作用。具有细胞调节和稳定性作用。 不同靶点的新药合用可产生抗癌协同作用。不同靶点的新药合用可产生抗癌协同作用。 分子靶向治疗食管癌靶向治疗的分子基础食管癌靶向治疗的分子基础 K-RAS K-RAS野生型：野生型：909095

7、%95% EGFR EGFR过过 表达：表达：50%-80%50%-80% VEGF VEGF过过 表达：表达：30%-60%30%-60% COX-2 COX-2过表达：过表达：50%-80%50%-80% HER-2 HER-2过表达：过表达：10%-25%10%-25% BRAF BRAF 突变：突变：5%5% EGFR EGFR 突变：突变：5%5% CMET: 10% CMET: 10%食管癌的靶向药物 EGFR EGFR 抑制剂抑制剂 抗EGFR 单抗 Cetuximab、Matuzumab、Panitumumab EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 Gefitinib、Erlotinib

8、、 抗HER-2单抗/酪氨酸激酶抑制剂 Trastuzumab 、Lapatinib VEGFVEGF抑制剂抑制剂 抗VEGF单抗 Bevacizumab VEGF酪氨酸激酶抑制剂 Sunitinib、Sorafenib、 其它分子靶向药物其它分子靶向药物 mTOR激酶抑制剂 Everolimus Everolimus 、TemsirolimusTemsirolimus 环氧化酶-2抑制剂 celecoxibcelecoxib 泛素蛋白酶体抑制剂 BortezomibBortezomib； IGFR-1激酶抑制剂抗表皮生长因子受体抗体的临床试验汇总抗表皮生长因子受体抗体的临床试验汇总 临床试验

9、的结果令人舞：临床试验的结果令人舞： 有有 效效 率：率：404070%70%， 中位生存：中位生存：9 91717个月，个月， 毒副反应：毒副反应： 3 34 4级的中性粒细胞减少级的中性粒细胞减少6 646%46%， 腹泻腹泻4 433%33%， 皮肤毒性反应皮肤毒性反应6 624%24%， 西妥昔单抗的过敏反应西妥昔单抗的过敏反应5%5%。临床试验结果提示：临床试验结果提示：西妥昔单抗的疗效与西妥昔单抗的疗效与EGFREGFR阳性表达之间关系仍然不清楚。而在阳性表达之间关系仍然不清楚。而在FOLFIRI FOLFIRI 方案联合西妥昔单抗入组条件是方案联合西妥昔单抗入组条件是EGFREG

10、FR阳性，阳性程度与疗效无关。阳性，阳性程度与疗效无关。 西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FOLFOXFOLFOX方案也没有显示方案也没有显示EGFREGFR阳性与应用西妥昔单抗的获益有阳性与应用西妥昔单抗的获益有关。关。转移性食管鳞状癌的随机对照转移性食管鳞状癌的随机对照IIII期临床试验（德国）期临床试验（德国）方案：方案：5-FU/cisplatin +/_ cetuximab5-FU/cisplatin +/_ cetuximab Pts: 62 Pts: 62例病人，例病人，结果结果: : CR M OS OS CR M OS OSFu/DDp/cetuxi 19 5.7 mo 9.5

11、moFu/DDp/cetuxi 19 5.7 mo 9.5 mo Fu/DDp 13 3.6 mo 5.5 mo Fu/DDp 13 3.6 mo 5.5 mo结论：化疗联合西妥昔单抗至少在食管鳞状细胞癌中结论：化疗联合西妥昔单抗至少在食管鳞状细胞癌中 可能获益。可能获益。 EGFR EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的临床试验酪氨酸激酶抑制剂的临床试验一项一项吉非替尼联合放化疗治疗局部晚期食管癌吉非替尼联合放化疗治疗局部晚期食管癌的临床的临床 研究取得了鼓舞人心的结果，研究取得了鼓舞人心的结果，3 3年生存率提高到年生存率提高到40%40%，而，而原放化疗方案的毒性并没有增加。原放化疗方案的毒性并没

12、有增加。 二项二项吉非替尼、厄洛替尼在一线或二线治疗转移性食管癌吉非替尼、厄洛替尼在一线或二线治疗转移性食管癌临床试验并没有显示良好疗效，但似乎在鳞癌、临床试验并没有显示良好疗效，但似乎在鳞癌、EGFREGFR过过表达的病例的治疗效果有较明显的优势。表达的病例的治疗效果有较明显的优势。 毒副反应主要是毒副反应主要是1 12 2及皮疹、腹泻。及皮疹、腹泻。曲妥珠单抗临床试验多中心随机对照多中心随机对照期临床研究（期临床研究（TOGA)TOGA) Pts: Pts: 从从38073807例患者中筛选入组了例患者中筛选入组了594594例例HER-2HER-2免疫组化免疫组化 + +或或FISHFI

13、SH阳性患者，包括：胃食管连接部和胃腺阳性患者，包括：胃食管连接部和胃腺 癌患者。癌患者。试验：联合治疗组（曲妥珠单抗试验：联合治疗组（曲妥珠单抗+ +顺铂顺铂+5-FU/+5-FU/卡培他滨）卡培他滨） 单纯化疗组共进行单纯化疗组共进行6 6周期治疗，曲妥珠单抗持续应周期治疗，曲妥珠单抗持续应 用至疾病进展。用至疾病进展。 中位随访时间：中位随访时间：17.117.1个月。个月。结果结果: : M OS OS M OS OS 联合治疗组联合治疗组 13.5 mo 47.3%13.5 mo 47.3% 单纯治疗组单纯治疗组 11.1 mo 34.5%11.1 mo 34.5% 统统 计计 学学

14、 0.0048 0.00170.0048 0.0017讨论：在个体化治疗层面开启了食管及胃癌靶向治疗的讨论：在个体化治疗层面开启了食管及胃癌靶向治疗的 新篇章。新篇章。 这一结果将使部分这一结果将使部分HER-2HER-2高表达的患者有了更佳高表达的患者有了更佳 的选择。的选择。 目前拉帕替尼进行的目前拉帕替尼进行的 3 3个临床试验显示了令人沮丧的结个临床试验显示了令人沮丧的结果，无论是一线还是二线治疗晚期食管癌，有效率果，无论是一线还是二线治疗晚期食管癌，有效率10%10%。 LOGICLOGIC三期临床试验正在进行：针对三期临床试验正在进行：针对Her-2Her-2过表达的食管过表达的食

15、管胃结合部癌的一线治疗，方案采用卡培他滨胃结合部癌的一线治疗，方案采用卡培他滨/ /奥沙利铂奥沙利铂+/-+/-拉拉帕替尼，结果令人期待。帕替尼，结果令人期待。靶向治疗 Bevacizumab 贝伐单抗贝伐单抗(Avastin)(Avastin)为基因工程重组人源化抗为基因工程重组人源化抗VFGFVFGF单克隆抗体，主要通过抑制单克隆抗体，主要通过抑制VEGFVEGF发挥作用。发挥作用。 20042004年本品在美国获准上市，是第一种抗肿瘤血年本品在美国获准上市，是第一种抗肿瘤血管生成作用的抗癌新药，在转移性结肠、直肠癌管生成作用的抗癌新药，在转移性结肠、直肠癌中联合化疗作为一线药物。中联合化

16、疗作为一线药物。贝伐单抗临床试验 贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。 术前放化疗+贝伐单抗并没有增加手术出血的风险，但同时也没有提高疗效。 贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性食管癌结果令人鼓舞，有效率59%67%，而二线治疗有效率仅有24%。 舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌的一项多中心舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌的一项多中心期临期临床试验，共入组床试验，共入组4242例，例，PR 2PR 2例，例，SD 15SD 15例例, ,中位生存期中位生存期12.712.7月，毒性主要为皮疹、腹泻、手足综合症。月，毒性主要为皮疹、腹泻、手足综合症。 索拉非尼联合化疗作为一线治疗晚期食管癌近期疗效明索拉非尼联合化疗作为一