抗肝癌免疫核糖核酸治疗肝癌的临床研究

1、抗肝癌免疫核糖核酸治疗肝癌的临床研究                  作者：陆启民，江文枢，韦杨年【摘要】  目的 观察针对性抗肝癌免疫核糖核酸治疗原发性肝癌患者的疗效，了解抗肝癌免疫核糖核酸疗法治疗原发性肝癌的效果。方法 对拒绝化疗、放疗、手术或不能手术治疗的原发性肝癌患者59例，随机分为抗肝癌免疫核糖核酸治疗组（治疗组）31例和生理盐水注射液组（对照组）28例。监测治疗前和每个疗程结束后患者原发病灶、转移灶、血尿肝功能以

2、及AFP等，同时观察患者的症状与体征改善变化。结果 治疗组31例，改善20例（65），稳定4例（13），无效7例（22%），总有效率78%。对照组28例，改善9例（32）,稳定3例（11）,无效13例（46）,总有效率43。两组疗效差异有显着性（P0.05）。两组治疗前血常规、尿常规、肝功能，AFP差异无显着性（P0.05），治疗后两组虽均有不同程度变化和改变，但差异无显着性（P0.05）。结论 原发性肝癌患者单用或手术治疗同用抗肝癌免疫核糖核酸早期有明显疗效并能提高生活质量，治疗意义大。 【关键词】  抗肝癌免疫核糖核酸；原发性肝癌   【Abstract】&#

3、160; Objective  To understand therapeutic effect of immune ribonucleic acid（iRNA）for primary liver cancer by observing the therapeutic effect of primary hepatic cancer （PHC）patients.Methods  59 patients divided randomly the PHC patients who refused to treat by chemotherapy or radiotherapy

4、or operation，or the PHC patients who can not treated by operation into two groups；one is the group with 31 PHC patients who treated by anti-liver cancer iRNA（iRNA group）and the other is the group with 28 PHC patients who injected just by physiological saline solution（PSS group）.The primary focus，met

5、astatic focus，hematuria,liver function and AFP etc were inspected before treatment and after each period of treatment in two groups. In the mean time，the change of signs and symptom of patients were observed.Results  In the iRNA group，the signs of 20（65） patients turned to be better，4 （13）patie

6、nts stability and 7 （23）patients were inefficacy,the total efficiency was 78%. But in the PSS group，only 9 （32）patients turned to be better，3（11） patients stability and 13（46） patients were inefficacy. And the total efficiency was just 43%. The difference of curative effect between these  two g

7、roups were significant（P0.05）.There was no significant difference in blood routine，urine routine，liver function and AFP（P0.05）.Although  there was change in varying degrees in the two groups after treatment，but there was no statistical meaning（P0.05）.Conclusion  The therapeutic effect and

8、the quality of life of the PHC patients who treated only by anti-liver cancer iRNA or combined anti-liver cancer iRNA with operation early would turn to be better.The significance of the treatment was great.   【Key words】  anti-liver cancer immune ribonucleic acid;primary hepatic canc

9、er   原发性肝癌（PHC）的治疗仍然以手术、放疗、化疗为主。目前尚缺乏有效的治疗方法。而使患者发病后生存期延长、改善症状和提高生活质量，是大家普遍关心的问题。20世纪80年代初以来提出的肿瘤治疗的生物反应调整理论，建立了肿瘤治疗继手术、放疗、化疗后针对肿瘤免疫疗法的第四种新的治疗途径模式，又称肿瘤生物学治疗。多年来研究发现, PHC的发生与发展，与宿主的细胞免疫系统功能低下或紊乱，如肝癌细胞基因突变13等有着密切关系。因此，应用针对性、特异性抗肝癌免疫核糖核酸；免疫刺激激活和增强人体的免疫功能方法,改善肿瘤患者的免疫状态；提高重建或调节宿主的免疫系统功能，达到控制或抑制

10、和杀伤癌细胞,免疫治疗法治疗肿瘤方法成为热点。本研究中我们应用本研究室制备的抗肝癌免疫核糖核酸（iRNA）4；针对性治疗中晚期PHC患者观察疗效。1  资料与方法   .  一般资料  59例中晚期PHC患者均按中国常见恶性肿瘤诊治规范有关标准诊断。对拒绝化疗、放疗、手术或不能手术的中晚期PHC患者，随机分为抗肝癌iRNA治疗组（治疗组）31例和生理盐水注射液组（对照组）28例。治疗组男28例，女3例，年龄73岁，平均（472±2.6）岁，手术后例（包括肝癌破裂出血手术止血术后例；肿块切除术后5例,下同），其中AFP30g/L 9例，

11、30400g/L 5例，AFP400g/L 17例。对照组中，男26例，女例，年龄岁，平均（.±.）岁，手术后例（肝癌破裂手术后5例；肿块切除术后2例），AFP30g/L 8例，30400g/L 5例，AFP400g/L 15例，两组临床资料差异无显着性（P0.05），具有可比性。   .  治疗方法  治疗组用本研究室制备的抗肝癌iRNA 4mg，加入生理盐水1ml溶解后；行腹股沟淋巴区皮下注射；隔日1次，以周为1个疗程，个疗程后观察疗效。对照组腹股沟淋巴区皮下注射生理盐水1ml。两组在治疗期间均给予同等量黄芪35g,白花蛇舌草50g煎服；每

12、日1剂。以及给予高蛋白低脂肪、新鲜多维生素饮食，必要时给予纠正水电解质失衡、酸中毒、贫血、抗感染等支持、对症治疗。   .  临床观察指标  改善：肿块或转移病灶缩小；稳定：肿块或转移灶无变化；无效：肿块或转移灶扩大或出现新的转移灶。另外，治疗前后还分别观察患者WBC数、肝功能、AFP及影像学（B超或CT）等变化，以及观察患者食欲不振、乏力、消瘦等症状及体征改变。   .  统计学方法  所有数据采用均数±标准差表示，计量资料用t检验，计数资料用2检验，运用SPSS11.0软件进行分析，以P0.05为差异

13、有显着性。           结果   治疗组31例中，症状改善20例（65），稳定4例（13），无效7例（22），总有效率78。肿块或转移病灶变化情况：改善9例（29）,稳定14例（45）,无效8例（26）,近期有效率74。对照组28例，改善9例（32），稳定3例（11%），无效3例（46），总有效率43。肿块或转移病灶变化情况：改善3例（11）,稳定11例（39）,无效14例（50）。P0.01,两组疗效差异有显着性。另外，两组WBC数肝功能和AFP虽有不同程度的改善和变化，但差

14、异无显着性（P0.05）。  讨论   通过59例中晚期的临床治疗，我们观察到抗肝癌iRNA对中晚的治疗有较好的疗效。抗肝癌iRNA主要通过调动、补充、刺激或激活患者体内生理生物免疫功能反应机制延缓或杀灭PHC细胞而延长PHC患者的生存期与提高生活质量。首先，自从Pilch5首先应用抗癌iRNA治疗癌症（肾癌、黑色素瘤）以来迄今多年；经过基础与临床实践研究证明了抗癌iRNA具有抗癌的作用6，7。而抗肝癌iRNA是针对PHC免疫治疗的制剂，是从用人肝癌组织经免疫的健康山羊肝脾淋巴结中提取的制剂4，它具有较高的特异选择性或针对性对免疫治疗或直接毒性作用；刺激T、B细胞

15、及抑癌基因等的应答致敏或激活作用，而抑制肿瘤恶化或抑癌基因表达可能，恢复宿主免疫系统活力功能，直接对肝癌细胞抑制或杀伤作用。曹雪涛教授实验室发现：经大鼠或兔肝动脉、门静脉及脾动脉注入抗肝癌iRNA，可显着提高机体免疫功能。可见,抗肝癌iRNA可从用人肝癌组织免疫后的羊或其他动物的肝脾淋巴结中提取抗肝癌iRNA,可使未致敏感的免疫淋巴细胞抗癌基因转异性，且不受动物种属的影响，又不存在使用抗肝癌iRNA的配型及排异问题等而受到重视，成为针对性治疗PHC的潜在方法之一。其次，抗肝癌iRNA进入患者机体后，通过补充、刺激传递免疫功能信息方法和（或）抑癌基因信息可能（尚未研究证实,下同）,及其有较高的专

16、一性、选择性、识别作用特点，以不损伤宿主或很少损伤宿主的正常细胞情况下，针对PHC患者所特异免疫或抑癌基因低下或缺失的抗癌抑癌免疫功能，通过补充刺激提高PHC患者体内特异免疫系统功能或抑癌基因应答可能；产生提高体内免疫功能而抑癌或直接杀灭癌细胞和抑癌基因表达可能。目前，普遍认为PHC患者宿主的细胞免疫功能低下、紊乱或失调，使抑癌基因失去活力；或是遗传的先天抑癌系统缺损或失灵，或是外界进入体内的致癌物引起部分基因突变13或抑制了抑癌基因的功能，变异的癌细胞逃避抑癌基因的控制而造成肿瘤的发生、发展密切相关，尤其是同时进行手术治疗时均有免疫损伤和抑制，特别是抑癌基因低下、缺失、缺损或失灵时，病情恶化

17、程度尤为明显。因此，应用针对性抗肝癌iRNA来补充改善或刺激肝癌患者的免疫功能和抑癌基因状态可能，恢复提高人体免疫功能和（或）抑癌基因调节作用可能，而产生抑癌或杀灭癌细胞作用，对提高宿主修复和激活体内的抗癌抑癌基因作用可能具有重要意义和良好的应用前景。卢欣教授实验室于年发现了抑癌基因家族ASPP，迄今，ASPP家族是已被证明的抑癌基因p53有最积极的激活能力；在治疗癌症方面最有实用价值的抑癌基因，且每个人体内都有癌基因和抑癌基因，而抑癌基因的功能就是在体内寻找坏的细胞，把它清除掉。给予针对性抗肝癌iRNA治疗PHC后，不仅能改善肝癌病人的症状，而且可使患者瘤块生长停止或缓慢，或缩小，生存期延长，抗肝癌iRNA有刺激和激活患者免疫功能外,或还有激活抑癌基因可能等。再次，抗肝癌iRNA具有生物反应调节剂作用,既是机体对内外环境刺激应答的效应机