




版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
1、晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013版)制定者:中华医学会呼吸病学分会中国肺癌防治联盟引自:中华结核和呼吸杂志.2014,37(3):177-183.肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,死亡率亦居癌症的首位,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%以上,而且大部分就诊时已属晚期。近年来在NSCLC的治疗上,化疗的地位虽然没有发生根本动摇,但其疗效已达到一个平台,毒性及不良反应也限制了临床应用。靶向治疗因其牢靠的疗效且毒性和不良反应轻,已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组与中国肺癌防治联盟组织相关专家争辩了晚期NSCLC分子靶向治疗的相关问题,并形成
2、了适合我国国情的晚期NSCLC分子靶向治疗专家共识(2013版)。一、驱动基因检测1.表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因突变:大量争辩结果表明,EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗晚期NSCLC最重要的疗效猜测因子。突变通常发生于外显子1821,其中19外显子缺失及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗敏感的突变(EGFR敏感突变)。多项争辩结果证明,在非选择性中国NSCLC患者中,EGFR总突变率约为30%,腺癌患者突变率约为50%,不吸烟腺癌可高达60%70%,而鱗癌患者仍有约1
3、0%的EGFR敏感突变率,因此,需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检测的意识。肿瘤部位的手术切除标本、组织活检标本和细胞学标本都可用于EGFR基因突变的检测。无论接受哪种标本,均应保证标本含有至少200-400个肿瘤细胞。血液标本用于EGFR基因突变检测的方法尚不成熟,敏感度不如组织标本,建议暂不作为常规检测项目。检测标本需要由有阅历的病理科医生负责质量把握。目前EGFR基因突变的检测方法很多,包括直接测序法、基于实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)基础上的方法,如蝎形探针扩增阻滞突变系统法(ARMS)、片段长度分析及变性高效液相色谱技术等,各有优缺点,目前对于哪种方法更具优势尚未达成共识
4、。DNA直接测序法应用广泛,可检测已知的突变和未知的突变,但对标本的肿瘤细胞含量要求较高,一般要求标本中肿瘤细胞的比例在50%以上,至少不低于30%。基于实时荧光定量PCR基础上的方法(如ARMS法)较直接测序法更加敏感,可检测样品中1.0%0.1%的突变基因,更适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。ARMS方法操作简洁,是目前临床上较常用的方法之一,但只能检测已知的突变,且标本需进行预处理,检测费用较高。2.间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因:ALK融合基因是新发觉的NSCLC驱动基因,其中棘皮动物微管相关类蛋白4(EMI4)基因与ALK的融合(EMI4-ALK)为最常见类型。ALK融合基因
5、主要消灭在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者,且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者。NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5%,而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变的NSCLC患者中,ALK融合基因阳性率达25%;我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%42%。目前检测ALK融合基因的常用方法主要有荧光原位杂交技术(FISH)、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织化学方法(IHC)。FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法,但价格昂贵,操作规范要求较高,尚不适用于ALK阳性患者的筛查。实时荧光定量PCR操作简便,敏感度高,但需要
6、特定的试剂盒和仪器,目前已经有获得我国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于临床检测的实时荧光定量PCR商业化试剂盒。IHC简便易行、价格廉价、操作方法成熟。目前具有高亲和力的D5F3(cellsignaling)和5A4(Abeam)抗体特异度和敏感度分别达到了100%和95%99%。VentanaALK融合蛋白IHC诊断试剂盒在不影响特异度的前提下,进一步提高了敏感度,与FISH结果的吻合率达到98.8%,可重复性达99.7%,已经获CFDA批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者。试验室检测时应依据组织标本类型和试验室条件选择合适的检测技术,标本的质量把握应由有阅历的病理科医生负责,当怀疑
7、一种技术的牢靠性时,可以接受另一种技术加以验证。3.R0S-1融合基因:R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式,是新近发觉的NSCLC驱动基因,CD74-ROS-1为其常见类型,在NSCLC患者中的发生率约为1%,年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高,并且常与其他驱动基因无重叠。R0S-1融合基因与ALK融合基因的临床特征格外相像,提示这两种突变亚型可能有着共同的致病机制。用于检测R0S-1融合基因的方法有多种,但目前最常用的检测方法是FISH法。结论:(1)NSCLC患者治疗前应尽量猎取标本,进行EGFR基因突变检测;(2)EGFR检测标本需要经过病理科医生进行质量把握,选用
8、合适的检测方法进行检测,推举接受高敏感度的检查方法,如ARMS法;(3)对于没有EGFR基因突变的患者,建议进行ALK和R0S-1融合基因检测;(4)建议有条件的单位同时进行EGFR基因突变、ALK和R0S-1融合基因检测。二、EGFR-TKI1.一线治疗:2009年报道的IPASS争辩是一项大型国际多中心随机对比的m期临床争辩w,主要终点为无进展生存期(PFS)。结果显示,对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者,一线应用吉非替尼的PFS显著优于一线应用卡钼联合紫衫醇的患者,两组PFS分别为9.8和6.4个月(册=0.48,P<0.001),吉非替尼组的客观缓解率(0RR)也显著提高,
9、耐受性良好,生命质量显著改善,但两组的总生存期没有差异,可能与较高比例患者后续接受交叉治疗或其他有效治疗有关。这是一个具有里程碑意义的靶向治疗争辩,开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门。WJTOG3405争辩是一项开放、多中心、随机对比的HI期临床试验,在177例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者中比较了一线应用吉非替尼或顺钻/多西紫杉醇的疗效,结果显示两组PFS分别为9.2和6.3个月,吉非替尼组显著优于顺铕/多西紫杉醇组(HR=0.49,P<0.0001)。NEJ002争辩在230例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者比较了一线应用吉非替尼或卡祐/紫衫醇的疗效,结果显示吉非替
10、尼组的PFS显著优于卡销/紫衫醇组(10.8和5.4个月,HR=0.30,P<0.001) 。OPTIMAL是一项由中国胸部肿瘤争辩组(CT0NG)发起的随机、期临床争辩,在165例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者中比较了一线接受厄洛替尼与吉西他滨/卡铂的疗效。结果显示两组的PFS分别为13.1和4.6个月,厄洛替尼组显著优于吉西他滨/卡钻组16,P<0.0001),厄洛替尼组的生命质量显著优于化疗组,而两组的总生存期无差异。但亚组分析显示仅接受化疗的患者生存期很短,中位总生存期为11.7个月(21例),仅接受EGFR-TKI的患者中位总生存期为20.6个月(33例),EG
11、FR-TKI治疗后接受化疗的患者中位总生存期则长达30.4个月(94例),提示EGFR-TKI对于EGFR基因敏感突变患者的生存改善作出了重要贡献。URTAC争辩相当于在高加索人群中进行的OPTIMAL争辩,即在EGFR基因敏感突变的患者中比较了一线厄洛替尼与化疗的疗效。174例患者随机接受厄洛替尼治疗或化疗,主要争辩终点为PFS,结果表明,两组的PFS分别为9.7和5.2个月,厄洛替尼组显著优于化疗组(HR=0.37,P<0.000l)。近期,一项随机期临床争辩(FASTACT-n)结果提示,在非选择性晚期NSCLC患者中,双药化疗联合间插厄洛替尼一线治疗6个周期,继以厄洛替尼维持治疗
12、与对比组(双药化疗加劝慰剂)的PFS分别为7.6和6.0个月(HR=0.57,P<0.0001),总生存期分别为18.3和15.2个月(HR=0.79,P<0.05)。对EGFR基因突变状态的亚组分析结果显示,仅EGFR基因敏感突变的患者获益,而EGFR野生型患者并未从这种治疗模式中获益。项国际多中心随机对比的m期临床争辩LUX-LUNG3结果显示,对于晚期EGFR基因敏感突变的肺腺癌患者,不行逆ErbB家族抑制剂阿法替尼一线治疗后的PFS显著优于顺销/培美曲塞,两组的PFS分别为11.1和6.9个月(HR=0.58,P=0.001),阿法替尼组的0RR也显著改善,两组分别为56%
13、和23%(P=0.001)13。另一项针对亚裔人群的随机对比期临床争辩LUX-LUNG6结果显示,对于晚期EGFR基因突变的肺腺癌患者,主要终点PFS阿法替尼一线治疗显著优于吉西他滨/顺铂,两组分别为11.0和5.6个月(HR=0.28,P<0.0001),0RR也显著获益,两组分别为66.9%和23.0%(P<0.0001)。EGFR-TKI的不良反应较轻,最常见的不良反应为皮肤反应(皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等)和腹泻。第一代EGFR-TKI不良反应的发生率在50%以上,但通常较稍微,3级以上的不良反应发生率约为2%10%,较少见而严峻的不良反应为间质性肺炎,其发生率约为1%,
14、要特殊加以重视,因间质性肺炎发生后,如处理不当或不乐观,可导致患者死亡;其次代EGFR-TKI(阿法替尼)较第一代EGFR-TKI的不良反应发生率更高且更为严峻。结论:(1)对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,推举一线使用EGFR-TKI(很多国家已批准吉非替尼和厄洛替尼为一线治疗药物,但我国只批准了吉非替尼,美国和我国台湾已批准阿法替尼为一线治疗药物);(2)对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期,然后接受厄洛替尼维持治疗。2.维持治疗:在中国进行的INFORM争辩比较了吉非替尼与劝慰剂用于晚期NSCLC维持治疗的疗效。结果表明吉非替尼
15、组的PFS较劝慰剂组显著延长,两组分别为4.8和2.6个月(HR=0.42,p<0.0001),其中吉非替尼治疗的EGFR基因敏感突变亚组的PFS延长更为显著,两组PFS分别为16.6和2.8个月(HR=0.17),表明晚期NSCLC患者,特殊是EGFR基因敏感突变的患者可以从吉非替尼维持治疗中获益。在另一项期试验(WJTOG0203)中,604例lb或IV期NSCLC患者随机分为2组,一组接受3个周期的标准一线化疗,然后使用吉非替尼维持治疗,另一组接受6个周期的含铂方案化疗。单纯化疗组的PFS为4.3个月,而化疗后吉非替尼维持治疗组的PFS为4.6个月(P<0.001)。尽管两组
16、总生存期差异并无统计学意义,但在腺癌亚组,单纯化疗组总生存期为14.3个月,而吉非替尼维持治疗组总生存期显著提高,为15.4个月(P<0.05)。一项厄洛替尼用于维持治疗的荟萃分析(纳入SATURN、ATLAS和IFCT-GFPC0502争辩)结果显示,厄洛替尼能够延长一线化疗后疾病把握的晚期NSCLC患者的PFS和总生存期。全部亚组患者都能从厄洛替尼维持治疗中获益,但女性、非吸烟、非鳞癌患者获益最大,可能与这些人群EGFR突变率较高有关。SATURN争辩的亚组分析结果发觉,EGFR基因敏感突变的患者使用厄洛替尼维持治疗较劝慰剂组的PFS显著延长(HR=0.10,P<0.0001)
17、。结论:对于一线化疗获得疾病把握(PR/CR/SD)的晚期NSCLC患者,可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗。3.二线及后续治疗:纳入4项n/m期临床争辩的荟萃分析结果显示,对于未经选择的亚裔复治晚期NSCLC患者,吉非替尼治疗的进展风险较多西他赛降低了19%,客观缓解率提高了117%。INTEREST争辩中国亚组的分析结果显示,吉非替尼与多西他赛的客观缓解率分别21.9%和9.1%(P<0.05),其中腺癌亚组的中位PFS为5.4和3.9个月。韩国HI期KCSG-LIM)801争辩结果显示,亚裔不吸烟晚期腺癌患者二线使用吉非替尼与培美曲塞的客观缓解率分别为58.8%和22.4%(P<
18、;0.001),中位PFS为9.0和3.0个月(P<0.001)。BR.21争辩结果显示,在未经选择的复治晚期MSCLC患者中,厄洛替尼组和劝慰剂组的总生存期分别为6.7和4.7个月,差异有统计学意义(HR=0.70,P<0.001)。TITAN和H0RG两项争辩比较了厄洛替尼与多西他赛、培美曲塞的疗效,结果显示,厄洛替尼与标准二线单药化疗多西他赛或培美曲塞的疗效相当,但耐受性更好。国内开展的埃克替尼与吉非替尼疗效比较的期非劣效性IC0GEN争辩中,未经选择的复治晚期NSCLC患者使用埃克替尼与吉非替尼的PFS分别为4.6和3.4个月(P>0.05),表明未经选择的复治晚期N
19、SCLC患者使用埃克替尼疗效不劣于吉非替尼。吉非替尼与厄洛替尼疗效对比的争辩及吉非替尼与埃克替尼疗效对比的争辩结果均提示,3种EGFR-TKI作为二线治疗对晚期NSCLC患者的疗效相像。国际多中心的TAILOREl期临床争辩结果显示,EGFR野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和总生存期均显著短于多西他赛。多西他赛与厄洛替尼的PFS分别为2.9和2.4个月(HR=0.71,P<0.05),6个月的无进展生存期率分别为27.3%和16.5%。同样,DELTA争辩结果也证明EGFR野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和0RR均差于多西他赛,两者的PFS分别为1.3和2
20、.9个月(P<0.05),0RR分别为5.6%和20.0%(P<0.01)。CTONGO8O6争辩结果显示,二线使用培美曲塞或吉非替尼治疗EGFR野生型非鳞癌的晚期NSCLC患者的PFS分别为4.8和1.6个月<0.001),疾病把握率(DCR)分别为61.3%和32.0%(P<0.001)。上述3项争辩结果均表明,EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗应首选化疗。结论:(1)EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼)可用于晚期NSCLC患者的二线或三线治疗,而对于EGFR基因敏感突变的患者则优先推举EGFR-TKI;(2)EGFR野生型的患者不建议优先推举EG
21、FR-TKI二线治疗。4.老年及功能状态评分低患者的治疗:老年(70岁以上)肺癌患者由于器官功能较差和合并症的存在,常难以接受含铂的双药化疗,而EGFR-TKI由于耐受性良好,可以考虑一线使用。在一项综合3个NEJ争辩(001,002,003)的分析中,一线吉非替尼与化疗治疗EGFR基因敏感突变的老年晚期NSCLC患者的结果显示,0RR为73.2%和26.5%,PFS 14.3和5.7个月,均有显著差别,其中NEJ002显示老年与中青年患者一线吉非替尼治疗的毒性和生命质量无差异。该争辩结果表明EGFR基因敏感突变的老年患者一线使用吉非替尼的疗效较好,其毒性可以耐受。另外一项厄洛替尼与劝慰剂治疗
22、不能耐受一线化疗的晚期NSCLC患者的随机期临床争辩(TOPICAL)结果显示,厄洛替尼较劝慰剂的疾病进展风险降低了17%。老年或功能状态评分差的患者应用吉非替尼或厄洛替尼与单药化疗疗效的汇总分析,EGFR-TKI组汇总了5项争辩,共330例患者,单药化疗组汇总了10项争辩,共1095例患者,结果显示EGFH-TKI组的0RR为18%,DCR达到50%,而单药化疗组的0RR为12%,DCR为36%。WJTOG0402争辩结果显示,对于老年腺癌患者一线应用吉非替尼的0RR为20%,DCR为47%,中位PFS为2.7个月,中位总生存期为11.9个月。最常见的毒性反应是皮疹,其他的包括腹泻、食欲减退
23、、肝功能障碍和贫血等,但全部的毒性反应均稍微且简洁处理。不吸烟患者的0RR为43%,DCR为57%,中位PFS为7.1个月,中位总生存期为13个月,提示在优势人群的老年患者或功能状态评分较差的患者,一线使用吉非替尼有较好的疗效及良好的耐受性。结论:(1)对于EGFR基因敏感突变的老年患者,推举使用EGFR-TKI(吉非替尼或厄罗替尼)治疗;(2)对于老年或不能耐受化疗、EGFR突变状态未明的NSCLC患者,由于中国患者EGFR基因突变率较高,且没有其他有效的治疗方式,可*EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)治疗,并亲密观看疗效和毒性及不良反应。5.EGFR-TKI耐药后的治疗:一线接受EGF
24、R-TKI治疗的EGFR基因敏感突变的NSCLC患者,通常会在910个月后消灭疾病进展,提示消灭继发性EGFR-TKI耐药。一项回顾性争辩纳人了227例继发性耐药患者,探讨了EGFR-TKI治疗消灭疾病进展后的治疗模式。依据患者的疾病把握时间、肿瘤负荷演化和临床症状6项将患者分为快速进展(疾病把握英3个月,与以往评估相比,肿瘤负荷快速增加,症状评分达到2)、缓慢进展(疾病把握多6个月,与以往评估相比,肿瘤负荷稍微增加,症状评分在1)和局部进展(疾病把握多3个月,孤立性颅外进展或颅内进展,症状评分)三种临床失败模式,结果显示三种模式的中位PFS分别为9.3、12.9和9.2个月(P<0.0
25、1),中位生存时间分别为17.1、39.4和23.1个月(P<0.0001)。快速进展的患者接受持续TKI治疗的生存时间短于更换为化疗者,故建议快速进展的患者停用EGFR-TKI,改用化疗。缓慢进展的患者持续使用TKI和更换为化疗的中位总生存期分别为39.4和17.8个月=0.02),故建议持续TKI治疗。局部进展的患者持续使用TKI或化疗的总生存期相像,但考虑到患者的生命质量以及局部进展病灶的局限性,故建议持续使用TKI加上局部治疗。一项回顾性争辩纳入了78例EGFR-TKI获得性耐药的患者(70例存在EGFR基因敏感突变),34例接受化疗联合厄洛替尼治疗,44例只接受化疗。结果显示,
26、联合厄洛替尼治疗组与只接受化疗组的0RR分别为41%和18%(P<0.05),PFS分别为4.4和4.2个月(P>0.05)。2013版美国国家综合癌症网指南推举,对于EGFR基因敏感突变的患者一线使用EGFR-TKI进展后,如患者无症状,连续使用EGFR-TKI;对于有症状的患者,建议改用化疗联合EGFR-TKI。目前关于EGFR-TKI耐药后治疗的高级别循证医学证据较少,但有一系列的相关争辩正在进行中,如针对治疗模式的EGFR-TKI耐药后TKI联合化疗与单用化疗的IMPRESS争辩及耐药后连续使用TKI的ASPIRATION争辩,TKI联合其他药物的争辩和针对EGFR-TKI
27、耐药的新药争辩等,期盼这些争辩结果能供应更多的循证医学证据。结论:(1)对于缓慢进展的患者,建议连续使用原来的EGFR-TKI治疗或EGFR-TKI联合化疗;(2)对于快速进展的患者,推举停用EGFR-TKI,改用化疗;(3)对于局部进展且原有病灶把握良好的患者,建议连续使用EGFR-TKI并联合局部治疗。三、ALK和R0S-1融合基因抑制剂两项多中心临床试验结果显示,对于EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者,ALK抑制剂克唑替尼具有显著的治疗效果。A8081001争辩中,克唑替尼组患者的ORR为60.8%,中位缓解持续时间为49.1周,中位PFS为9.7个月。A8081005争辩
28、中,克唑替尼二线治疗晚期ALK阳性的NSCLC患者的0RR为50%,中位缓解持续时间为41.9周。常见不良反应(发生率為25%)包括视力障碍、恶心、腹泻、水肿及便秘等。HI期临床争辩A8081007对比了克唑替尼与培美曲塞或多西他赛治疗既往接受过化疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和平安性。347例人组前经含铂化疗的ALK阳性患者随机接受克唑替尼或化疗,主要争辩终点为PFS。结果显示克唑替尼组与化疗组的FPS分别为7.7和3.0个月(HR=0.49,P<0.001),0RR分别为65%和20%(P<0.001)。2013年1月CFDA已批准克唑替尼用于治疗中国ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC患者。2012年美国临床肿瘤学会(ASC0)年会上报道了克唑替尼治疗R0S-1阳性NSCLC患者的初步疗效。共人组13例患者,ORR为54%,8周DCR为85%,耐受性良好。2013年ASC0年会上又有
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 2025-2030年中国涤棉哔叽布数据监测研究报告
- 2025年高中化学疑难问题解答汇编36例
- 部编版五年级下册语文期末背诵与理解复习资料(有答案)
- 专业灯光设计合同
- 共享工作人员协议
- 家禽养殖场租赁合同
- 历史朝代更迭与文明发展:历史知识体系梳理教案
- 合营企业内部股权转让协议书
- 水坑施工方案
- 会计行业智能化审计与财务管理方案
- 【人教版】三年级下册数学课件《口算乘法》两位数乘两位数优秀(第1课时)
- 《小小理财家》课件PPT
- 医院ICU消毒隔离制度
- 《相交线与平行线》复习课一等奖课件
- 部编版四年级语文下册第3单元大单元整体教学设计课件(教案配套)
- q gw2sjss.65金风风力发电机组防腐技术rna部分归档版
- 廉政建设监理实施细则
- 健康证体检表
- LY/T 3263-2021澳洲坚果栽培技术规程
- GB/T 26030-2010镍镍合金锻件
- GB/T 19228.2-2011不锈钢卡压式管件组件第2部分:连接用薄壁不锈钢管
评论
0/150
提交评论