新药临床前研究方法

1、编辑编辑ppt1 新药临床前研究方法新药临床前研究方法编辑编辑ppt2目目 录录一、基本概念一、基本概念二、新药筛选二、新药筛选三、新药临床前研究内容三、新药临床前研究内容四、动物实验的四、动物实验的3R原则原则编辑编辑ppt3药理学基本概念药理学基本概念机机 体体药药 物物 药物效应动力学药物效应动力学 药物代谢动力学药物代谢动力学药理学：研究药物与机体之间相互作用及作用规律的学科，包括药效学和药动学药理学：研究药物与机体之间相互作用及作用规律的学科，包括药效学和药动学。编辑编辑ppt4 药物效应动力学药物效应动力学剂量剂量-效应关系：效应关系：1.最小有效量最小有效量（minimal ef

2、fective dose）：引起效应的最小药量。）：引起效应的最小药量。2.最大效应最大效应（Emax）:效应增加到一定程度后，继续增加药物效应不再增强，这效应增加到一定程度后，继续增加药物效应不再增强，这 一极限即为最大效应，也称效能。一极限即为最大效应，也称效能。3.半数致死量半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的药物剂量。）：引起半数动物死亡的药物剂量。编辑编辑ppt5药物代谢动力学药物代谢动力学药物体内代谢过程包括：药物体内代谢过程包括：吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄。1.消除半衰期消除半衰期( (half time t1/2 ):血浆药物浓度下降一半所需时间。血浆药

3、物浓度下降一半所需时间。2.生物利用度生物利用度( (bioavailability):药物到达全身血液循环的百分率。受给方式的影响。药物到达全身血液循环的百分率。受给方式的影响。3.最大血液浓度最大血液浓度(Cmax):药物在血浆中的最大浓度。药物在血浆中的最大浓度。4. 达峰时间达峰时间 (Tmax):药物达到药物达到Cmax所需的时间。所需的时间。编辑编辑ppt6新药研发初期筛选新药研发初期筛选离体筛选离体筛选临床实验临床实验 细胞筛选，细胞筛选， 组织体外培养组织体外培养 动物实验，动物实验， 人体实验人体实验在体实验在体实验弊端：弊端：1 周期长周期长 2 假阴性结果，需重复假阴性结

4、果，需重复 3 投入大投入大编辑编辑ppt7新药临床前研究内容新药临床前研究内容一、药学研究一、药学研究二、药理学研究二、药理学研究三、毒理学研究三、毒理学研究编辑编辑ppt8一、药学研究一、药学研究 原料药生产工艺研究原料药生产工艺研究 制剂处方及工艺研究制剂处方及工艺研究 确证化学结构或组分研究确证化学结构或组分研究 质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等 质量标准草案及起草说明质量标准草案及起草说明 稳定性研究稳定性研究 临床研究用样品及其检验报告临床研究用样品及其检验报告 产品包装材料及其选择依据产品包装材料及其选择依据

5、 编辑编辑ppt9二、新药药理学研究二、新药药理学研究1 药效学试验药效学试验:（1）试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理，）试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特尽量反映量效和或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。殊情况下，可适当减少剂量组。（2）给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途）给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。径进行试验，但应说明原因。 （3）对照：主要药效学研究应设对照组，包括：）对照：主要药效学研究应设

6、对照组，包括： a 正常动物空白对照组；正常动物空白对照组； b 模型动物对照组模型动物对照组 c 阳性药物对照组阳性药物对照组编辑编辑ppt10举例：举例：PDP 试验分组试验分组a 模型组模型组 b 紫杉肽阳性对照组紫杉肽阳性对照组c实验室合成紫衫肽组实验室合成紫衫肽组 给药途径：静脉给药。给药途径：静脉给药。 编辑编辑ppt112 药动学研究药动学研究: 对有效成分明确的第一类新药对有效成分明确的第一类新药, ,可参照化学药品的药可参照化学药品的药动学方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排动学方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排泄，并计算各项参数泄，并计算各项参数 如如t1

7、/2 , Cmax , Tmax 等。等。编辑编辑ppt12化合物标准曲线化合物标准曲线举例：举例： jervine m/z: 426.3008化合物离子流图化合物离子流图编辑编辑ppt13药时曲线及药代参数药时曲线及药代参数groupblankginsengTTESTmeanSDRSD%meanSDRSD%t1/2(min)467.703271.83458.121559.27*216.40438.69410.01594Tmax(min)18.333312.472268.030118.33338.9752748.9560.36569Cmax(g/ml)19.89574.6020423.1308

8、22.87958.4204636.80350.25461AUC(0-t)4022.491442.1835.85295883.512811.3547.78350.05803AUC(0-)8291.715066.9361.108414319.8*9469.4566.12830.03939* p0.05介芬胺体内药物代谢参数介芬胺体内药物代谢参数编辑编辑ppt14三三 、毒理学研究、毒理学研究 1）急性毒性（）急性毒性（Acute toxicology） 2）长期毒性（）长期毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（）特殊毒性（Special Test）编辑编辑ppt151 1）急

9、性毒性试验）急性毒性试验（1）LD50测定测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其给药后动物的毒性反应并测定其LD50。 （2）最大给药量试验）最大给药量试验 如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出LD50时，可时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一日内日内23次给予动物。次给予动物。 编辑编辑ppt16 2）长期毒性实

10、验）长期毒性实验 长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提供依据。展和恢复情况，为临床研究提供依据。 动物动物 （Animals）：啮齿类）：啮齿类 非啮齿类两种非啮齿类两种 剂量剂量 （Dosage） 一般一般3个给药剂量组个给药剂量组 高剂量高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（动物应出现毒性和个别死亡（20%） 低剂量低剂量 - 等于或略高于有效剂量等于或略高于有效剂量 ，无毒性，无毒性 中剂量中剂量 - 介于以上两者之间介于以上两者之间 ，轻微毒性，

11、轻微毒性 方法与给药途径方法与给药途径 临床一致临床一致 （Methods and route of administration） 实验周期实验周期（Experimental cycle）编辑编辑ppt17治疗局部应用的药物治疗局部应用的药物Drugs for local application 治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有成分的第三、第四类外用药，一般可不做长成分的第三、第四类外用药，一般可不做长期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。验，必要时需做光敏试验。 编辑编辑ppt183）特殊毒性

12、实验（）特殊毒性实验（Special Test）刺激性试验刺激性试验 :白色家兔。每一剂量组动物一般为白色家兔。每一剂量组动物一般为3只只; 结果应详细记录局部反应，结果应详细记录局部反应，应取注射部位的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。应取注射部位的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。过敏性试验：过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：阳性对照药：10人血白蛋白或新鲜人血白蛋白或新鲜 蛋清蛋清 皮肤过敏：白色豚鼠皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：阳性对照药：2，4二硝基氯代苯二硝基氯代苯 1致敏浓度致敏浓度 0.1激发浓度激发浓度溶血性试验溶血性试验 试管观察法试