胰岛素药物制剂发展与应用(全文)

1、胰岛素药物制剂发展与应用（全文）【摘要】 胰岛素作为体内正常糖代谢过程中十分重要的内分泌激素，在糖尿病的治疗中始终占据着重要的地位。胰岛素的发现是人类医学史上一项伟大成就，自1921年以来，胰岛素的发展已经悄然走过100年的漫长道路，每一代胰岛素制剂的创新研发，均打破了原有治疗的局限性，为患者提供了更有效、安全和简便的治疗方案，挽救患者生命，改善患者的生活质量。胰岛素制剂的相关研发从未止步，如今，新型胰岛素制剂的发展在多个方向上展幵探索，以期为患者提供更多获益而持续努力。 本文将回首胰岛素百年铅华，展望其未来无限可能。胰岛素作为体内正常糖代谢过程中最重要的内分泌激素，在糖尿病治 疗中同样占据重

2、要地位。胰岛素的发现是人类医学史上一项伟大成就，自1921年以来，胰岛素的发展已经悄然走过100年的漫长道路，每一代胰岛素制剂的创新研发，均打破了原有治疗的局限性，为患者提 供更为有效、安全和简便的治疗方案，挽救患者生命，改善患者的生 活质量。胰岛素制剂的相关研发从未止步，如今，新型胰岛素制剂亦 在多个方向展幵探索，以期为患者提供更多获益而持续努力。本文将 回首胰岛素百年铅华，展望其未来无限可能。1、胰岛素生理作用简述胰岛素是体内正常糖代谢过程中最重要的内分泌激素，促进细胞摄取葡萄糖，调节碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢，促进细胞分裂和生长。在生理状态下，胰岛素的分泌包括基础胰岛素和餐时胰岛素分泌

3、（图1） 1。基础胰岛素是在生理非进食状态下，胰岛B细胞持续分泌的胰 岛素，约占胰岛素全天分泌总量的50%。基础胰岛素通过抑制肝脏中肝糖原分解和糖异生作用而减少肝糖输出，从而稳定基础血糖水平2。餐时胰岛素在进餐后快速分泌，迅速吸收入血，抑制肝糖输出，对于控制餐后血糖波动极其重要，在餐后15 min内起效，3050 min达峰，通常在12 h内恢复至餐前水平3。胰岛素在糖尿病的治疗 中占据重要地位。餐时月夷岛素基础胰岛素早餐午餐晚餐图1生王里状态下的胰岛素分泌情况2、为满足糖尿病治疗需求，胰岛素制剂经历了百年发展自1921年加拿大医生 Banting和Best成功从狗的胰腺中分离得到胰岛素并证明

4、其生物学效应以来，其发展已走过百年历程4。百年以来,胰岛素治疗推动着糖尿病管理的不断创新。每一代胰岛素制剂的研发，均打破了原有治疗限制，为患者提供更为有效、安全、便利的治疗方 案。胰岛素制剂研发也不断向新目标迈进。2.1 胰岛素制剂的发展变革2.1.1 首次变革动物胰岛素向人胰岛素的发展动物胰岛素在临床上的成功应用，为“绝境”中的糖尿病患者带来了生的希望。我国 科研工作者在 1965年成功完成其人工合成（结晶牛胰岛素），更是 使其易于获得5。但动物胰岛素存在明显的不足。例如，因动物胰岛素与人体自身分泌的胰岛素分子结构不一致，导致其免疫原性较高， 易诱发胰岛素抗体从而导致很大比例的患者出现注射部

5、位脂肪萎缩， 降糖效果个体差异大、不稳定6;此外还存在产能不足的问题7。随着重组DNA 技术的出现和发展，使人胰岛素的生物合成和大规模量产成为可能。1982年，首个生物合成的人胰岛素获批应用于临床1 o至此，动物胰岛素逐渐退出历史舞台，人胰岛素临床应用的时代正式 幵启。与动物胰岛素相比，人胰岛素与人体自身分泌的胰岛素分子结 构完全一致，大大降低了免疫原性，局部和全身过敏反应及其他不良 反应明显较少8-10 o2.1.2 再次突破一一人胰岛素向胰岛素类似物的发展虽然人胰岛素弥补了动物胰岛素的不足，但仍无法模拟生理性胰岛素分泌。相对于内源性胰岛素， 皮下给予常规人胰岛素，作为餐时胰岛素起效较慢，不

6、能完全满足餐时血糖控制需求；作为基础胰岛素作用时间较短，无法覆盖全天基础血糖控制需求1 0注射常规人胰岛素至少需要在餐前3060 min，不仅不方便，若进餐时间与胰岛素注射时间不匹配，还 会增加低血糖发生风险7,11。因此，为了解决上述人胰岛素的不足，胰岛素类似物应运而生。胰岛素类似物是在人胰岛素的基础上，通过 改变氨基酸结构或进行相关修饰，改变胰岛素药代动力学特性（包括 起效、峰值和持续作用时间），同时保留胰岛素的生物学特性和稳定性11 02.2 基础胰岛素的发展历程理想的基础胰岛素应具有超长的作用时间和平坦的药效学曲线，目前临床上常用的基础胰岛素包括中效和长效2种剂型1,12,13 o2.

7、2.1 中效胰岛素120世纪50年代，最早的中效胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素 （neutral protamine hagedome，NPH ）诞生。NPH最初使用动物胰岛素制备，现在则由人胰岛素制成。与常规人胰岛素相比，NPH作用时间显著延长（图 2 ）。但值得注意的是，NPH作用时间的延长未达到24 h，仍存在血药浓度的峰值和个体变异性，低血糖风险高。此外，NPH为混悬液，使用前需充分混悬，否则也会显著增加变异性。速效饌岛素类似物：门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素渥效K岛素：當规人胰岛素中效胰岛養：中性鱼精雷白锌濮岛素长效膜岛素类似物：地特胰岛素长效胰岛素类似物:甘精肢岛素U100崔冥莊岛

8、姦举们物.甘拮涯舟釦口G1224时间(h)图2现有胰岛素种类2.2.2 长效胰岛素类似物1(1 )甘精胰岛素 U100 : 2000年，鉴于NPH的上述局限性，长效胰 岛素类似物甘精胰岛素U100诞生。其通过将人胰岛素A链第21位天冬酰胺置换为甘氨酸，在B链羧基末端加了2个精氨酸的方式，改变胰岛素分子的等电点，注射后形成皮下微沉淀，从而延缓吸收、延 长作用时间。与 NPH相比，甘精胰岛素U100作用时间长达 24 h，药代动力学、药效学特征进一步优化，低血糖风险和变异性降低。但 值得注意的是，其药代动力学曲线仍然存在一定的峰值。此外，甘精 胰岛素U100注射后形成微沉淀再重新溶解的性质，注定其

9、可能随皮 下注射部位生理环境的变化引起吸收的变异。(2)地特胰岛素：2005年，长效胰岛素类似物地特胰岛素获批应用于临床。其去除了人胰岛素 B链30位的苏氨酸，并在B链29位的赖 氨酸上结合1个14碳的脂肪酸侧链。皮下注射后，地特胰岛素自我聚合形成双六聚体，并可与白蛋白可逆性结合，从而延长作用时间。地特胰岛素与甘精胰岛素U100的药代动力学、药效学特征相似，作用时间持续24 h o2.2.3 新一代长效胰岛素类似物 1(1 )甘精胰岛素 U300 : 2015年，新一代长效胰岛素类似物甘精胰 岛素U300获批应用于临床。与甘精胰岛素 U100相比，甘精胰岛素 U300为浓缩剂型，注射体积减小

10、2/3 o注射后形成的皮下贮库表面积 更小，吸收速度更慢，从而在甘精胰岛素U100的基础上进一步延长作用时间达36 h，药代动力学、药效学特征均改善，变异性更低。但 由于甘精胰岛素 U300暴露于组织肽酶下的时间延长， 局部降解增加， 从而导致降糖效能降低。因此由甘精胰岛素U100转为U300时，需增加U300的剂量。(2 )德谷胰岛素：为寻找更理想的基础胰岛素，2015年，德谷胰岛素获批应用于临床。其去除了人胰岛素B链30位的苏氨酸，并在 29位增加谷氨酸连接子，连接1个16碳的脂肪酸侧链。德谷胰岛素属于超长效胰岛素类似物，皮下注射后聚合形成多六聚体长链，并可与 白蛋白可逆性结合，从而显著延

11、长作用时间。德谷胰岛素的作用时间 长达42 h，且药代动力学、药效学曲线均较上述胰岛素(或类似物) 更平稳(图 2 )，日间血糖变异性仅为甘精胰岛素U100/U300 的1/414，日内血糖变异性较甘精胰岛素U300降低37%15。临床研究显示，与其他基础胰岛素相比，德谷胰岛素可更有效降低空腹血糖水平和低血糖（包括夜间低血糖）风险16 o此外，与甘精胰岛素U100/U300 相比，德谷胰岛素所需每日总胰岛素剂量更少。2.3 餐时胰岛素的发展历程理想的餐时胰岛素应尽量接近生理性餐时胰岛素的分泌模式，起效快、达峰迅速、作用持续时间短。最早的胰岛素类似物是为改善餐时胰岛素的治疗体验而研发的，即199

12、6年获批应用于临床的赖脯胰岛素。随后，门冬胰岛素和谷赖胰岛素相继于2000年和2004年获批应用于临床 1 o所有的速效胰岛素类似物均在一级结构上与人胰岛素有12个氨基酸的不同。赖脯胰岛素将人胰岛素B链28位脯氨酸与 B链29位的赖氨酸互换，使其不容易聚集成二聚体和六聚体，而是以单体的形式存 在，从而易于皮下注射后吸收，发挥速效作用。门冬胰岛素将人胰岛 素B链28位脯氨酸替换为天冬氨酸，使其形成六聚体的倾向降低， 皮下注射后可以单体形式更快地进入血液循环。门冬胰岛素达到最高 血药浓度的平均时间为人胰岛素的50%，最高血药浓度是人胰岛素的2倍以上。并且，不同注射部位的起效时间相同，保证快速吸收效

13、果 一致17 o临床研究显示，与人胰岛素相比，门冬胰岛素可有效控制 血糖水平，达标更快，且降低低血糖风险18,19。此外，门冬胰岛素也具有良好的安全性，可在妊娠期女性中使用20。谷赖胰岛素将人胰岛素B链3位的天冬酰胺和 B29位的赖氨酸分别由赖氨酸和谷氨酸替代，这一改变使谷赖胰岛素可快速解离为单体，吸收和起效快速1,21。总体而言，与人胰岛素相比，所有的速效胰岛素类似物均起效更快、达峰更快、作用持续时间更短， 更适合作为餐时胰岛素 1,21 o 门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素之间比较的多数药代动力学/药效学结果显示，三者达峰时间、峰值浓度、血浆清除率相似3 o2.4 其他胰岛素的发展历程2

14、.4.1 双胰岛素1,13为控制每日注射次数，临床上会将餐时胰岛素与基础胰岛素混合给药。2015年，德谷门冬双胰岛素获批应用于临床，其由固定配比的德谷胰岛素和门冬胰岛素（7 : 3）构成，2种胰岛素成分独立存在、各自发挥作用，模拟生理分泌的双相单峰，兼顾 空腹和餐后血糖控制，减少注射次数，治疗方案更简单。德谷门冬双 胰岛素为可溶性制剂、无浑浊，注射时无需混匀。2.4.2 基础胰岛素与胰咼血糖素样肽1受体激动剂复方制剂22,23基础胰岛素与胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide1 receptor agonist， GLP-1 RA ）在治疗2型糖尿病时的作用机制

15、互补，可靶向作用于多种病理生理异常，如基础胰岛素可抑制肝糖生成，激活肌肉和脂肪组织的胰岛素受体，增加葡萄糖消耗；GLP-1 RA可减少能量摄入，增加饱腹感，抑制胃排空，葡萄糖浓度依赖性刺激胰 岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。临床研究显示，二者联合（如德谷胰岛素/利拉鲁肽复方制剂、甘精胰岛素/利司那肽复方制剂）可进一步改善血糖控制，并减少 2种药物成分常见的不良反应（如低血糖、 体重增加、胃肠道反应等），简化给药程序，提咼患者治疗依从性。3、胰岛素制剂的未来发展仍未止步胰岛素制剂虽然在经历了2次重大革新后已取得了长足的进步，但胰岛素治疗依然不理想，外源性胰岛素制剂仍无法完全符合生理性胰岛 素分泌模

16、式，临床实际应用中仍面临诸多挑战，如低血糖、体重增加、 皮下给药方式、对注射的恐惧等24,25 o因此，为给患者带来更有效的治疗和更舒适的体验，胰岛素制剂的研发仍在不断前行。目前可预 见即将应用于临床的新型胰岛素制剂包括胰岛素周制剂、超速效胰岛 素、口服胰岛素、吸入性胰岛素等。3.1 胰岛素周制剂胰岛素周制剂的设计理念是延长基础胰岛素的作用时间，使作用曲线更平稳，同时减少患者注射次数，保证患者可 全天暴露于平稳的基础胰岛素水平下，增加患者的依从性26。如icodec胰岛素即为每周注射1次的新型基础胰岛素类似物。2020年11 月，The New England Journal of Medic

17、ine发表的一项为期 26周的随机、双盲、双模拟、U期临床试验，纳入247例服用二甲双胍血糖控制不佳且未接受过长期胰岛素治疗的2型糖尿病患者。结果显示，每周注射 1次icodec 胰岛素具有与每日注射1次甘精胰岛素U100相似的降糖效果和安全性，且icodec胰岛素日均剂量低于甘精 胰岛素U100263.2 超速效胰岛素超速效胰岛素的设计理念是缩短起效、达峰和作用持续的时间，使其允许在餐前或餐时注射，并更有效地控制餐后 血糖。如在门冬胰岛素基础上改进的新型超速效门冬胰岛素，添加了 2种赋形剂（维生素B3和L-精氨酸），维生素 B3增加胰岛素初始的吸收速度，L-精氨酸则有助于稳定制剂。通过以上改

18、进，超速效门冬 胰岛素的起效速度较门冬胰岛素加快了1倍。一项针对 51例成年1型糖尿病患者的药代动力学研究结果显示，受试者在给药后约2.5min，超速效门冬胰岛素就出现在循环中；给药后约63 min，达到最高胰岛素浓度。与门冬胰岛素相比，超速效门冬胰岛素可以更真实地 模拟内源性胰岛素对进餐的反应27 o3.3 口服胰岛素与吸入性胰岛素在胰岛素制剂临床应用过程中,患者们经历了早期的玻璃注射器给药，至咱前智能化的胰岛素注射笔 注射，虽然注射体验不断改善，但仍不能避免消毒与注射操作，以及 注射部位反应等缺陷，是否可以绕过注射直接给药成为一种可能的解 决方式。一种思路是尝试口服方式给药，其限制是需要突破胃肠道对胰岛素的 降解和屏障作用。而近年来药物递送技术的发展使口服给药构象成为 可能。美国麻省理工学院科研团队研发了一种口服胶囊式的胰岛素口服制剂，它的外部是仿生“