阿司匹林“抵抗”及处理策略

1、精选优质文档-倾情为你奉上          阿司匹林“抵抗”及处理策略             北京大学人民医院     刘靖     一、 阿司匹林是心脑血管疾病预防及治疗的基石     心脑血管疾病在全球范围内已形成流行趋势,极大程度地威胁公众健康,并带来严重的社

2、会负担。50年代末至今,我国心脑血管疾病发病率上升了4倍,占全年死亡人口的1/3。据估计,每年由此造成的医疗费用,心肌梗死和脑卒中分别高达19亿和196亿元。因此,积极控制危险因素,选用安全、有效、经济的药物,是减少死亡、降低医疗费用的关键。WHO指南指出,心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略。简单有效的预防方法,包括联合应用阿司匹林,就可以控制50%的致死或致残率。     阿司匹林的抗血小板作用被发现至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的基石地位。新近的抗栓试验协作组(ATC)汇总分析显示,阿司匹林使心肌梗死、脑

3、卒中等高危患者的血栓性血管事件和非致死性卒中分别减少四分之一,非致死性心肌梗死减少三分之一,血管性死亡减少六分之一。阿司匹林的抗栓效果显而易见。然而仍有部分服用阿司匹林的患者会出现血管事件。针对这种现象,一些学者提出了阿司匹林“抵抗” (Aspirin Resistance)的概念。    二、 阿司匹林“抵抗”的定义     阿司匹林“抵抗”,又被称为“耐药”或“治疗反应变异”等,目前尚无确切而统一的定义。阿司匹林“抵抗”通常用来描述如下两种现象。一是服用阿司匹林不能预防缺血性血管事件的发生,被称作“临床阿司匹林

4、抵抗”。根据ATC的数据,其发生率估计在10.9%17.3%之间。阿司匹林“抵抗”也被描述为针对一种或多种血小板功能试验,阿司匹林无法产生预期效应,如抑制血栓素的生物合成等,被称作“生化阿司匹林抵抗”。根据不同的研究人群和所采用的血小板功能测定方法,其发生率估计在5%20%之间。     关于阿司匹林“抵抗”的实验室检测,目前尚无公认的方法。主要采用测定皮肤出血时间、光镜下检测或采用血小板功能分析仪PFA-100检测血小板聚集力及通过尿中的血栓素排泄产物反映体内血栓素生成情况等,但由于特异性、敏感性、与临床的相关性不确定,以及可重复性差等原因,未广泛应用

5、于临床。     大家比较关注“临床”与“生化”阿司匹林“抵抗”之间有无关联。实际上,针对这一问题已进行了大量的研究。但迄今为止,仅有2002年Eikelboom和2003年Gum等报道的两项研究显示阿司匹林“抵抗”与临床预后有一定的关系。这两项研究中,前者是回顾性研究,其临床意义有限,而后者虽是前瞻性研究,但样本量小,因而有待大规模、随机对照试验的验证,尤其是通过治疗使得实验室指标逆转后,确实应当带来患者再发血管事件的减少。     目前定义“生化抵抗”的定性与定量测定方法尚未建立。2004年Eikelboom等

6、在BMJ上撰文称,谈论“生化抵抗”与临床的相关性“为时尚早”。另外,许多学者及学术团体对“抵抗”的概念提出了质疑。2004年美国Hennekens在Circulation上撰文认为该名词并不能准确地解释服用阿司匹林人群所发生的心血管事件,采用“治疗反应变异”这个名词可能更为合适。在血栓防治领域具有相当影响力的美国胸科医师学会(ACCP)第7次抗栓与溶栓治疗会议循证指南指出,“事实上,有些患者虽然长期服用阿司匹林但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是抵抗。治疗失败是所有药物治疗中常见的现象(如:氯吡格雷或抗高血压药)。考虑到动脉血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因,因而一

7、种单一的预防措施仅能预防所有血管事件的一部分不足为怪”。2005年国际血栓与止血学会针对阿司匹林“抵抗”的工作组报告中,也持相同的观点。     三、 阿司匹林“抵抗”的可能机制     “抵抗”的确切机制目前尚未阐明,根据临床和实验室研究,提出如下几种可能机制。     1. 阿司匹林的剂量不足或患者依从性差: 阿司匹林通过对血小板环氧合酶-1(COX-1)不可逆地乙酰化,抑制血栓素A2的形成,从而发挥抗血小板聚集作用。其剂量在100 mg/日就足以产生对血栓素A2完全的抑

8、制。 ATC的汇总分析显示,阿司匹林的抗栓效应每日75150 mg 与更高剂量等效,而小于75 mg 则效果不确定。在我国,由于认识上的原因,医生在处方阿司匹林时,所用的剂量往往在50 mg/日甚至更低。剂量过低的阿司匹林显然不能产生充分的抗血小板效应,因而无法保护患者避免发生血栓性血管事件。此外,由于担心阿司匹林的副作用而自行减小剂量或不能坚持长期服用,也是影响阿司匹林临床效果的重要因素。     2. 其它非类固醇类抗炎药物的影响:如布洛芬等可能通过阻止阿司匹林与COX-1结合,影响其抗血小板效应。2003年发表在Lancet和Circulation

9、上的临床研究均发现布洛芬影响阿司匹林的抗栓效果。     3. 血小板对胶原或其它激动剂呈高反应性:胶原是血小板的强激动剂,某些个体的血小板会对胶原或其它激动剂产生高反应性,抵消或超过阿司匹林的抑制血小板效应。     4. 环氧合酶-2(COX-2)的作用:存在于单核、血管内皮细胞及血小板中的COX-2对阿司匹林不敏感,可能是阿司匹林不敏感者血栓素A2的来源之一;其次,巨噬细胞等有核细胞可再生COX-2,故某些个体需服用大剂量阿司匹林才能达到理想的抗血小板效果;此外,对于血小板COX-2高水平表达的患者,阿司匹林

10、的抗血小板聚集作用可能受影响。     5. 其它:包括血小板a糖蛋白的多态性、COX-1、COX-2、血栓素A2合酶或其他花生四烯酸代谢酶的多态性等,目前仍处于研究阶段。此外,吸烟、高胆固醇血症、精神紧张以及应激等能增加去甲肾上腺素的释放,导致血小板聚集力增加,出现阿司匹林效应欠佳。     四、阿司匹林“抵抗”的处理策略     阿司匹林“抵抗”尚无确切而统一的定义,还缺乏公认有效的实验室检测方法,有关 “抵抗”的机制多数仍停留在理论及实验室阶段,纠正“生化抵抗”能否带来

11、临床终点事件的改善尚未见文献报道。 所以,国际血栓与止血学会阿司匹林“抵抗”工作组报告指出,“在当前,除非是进行试验研究,对患者进行阿司匹林抵抗的检测或根据检测结果而改变治疗不合时宜”。因而,在可信的检测手段及有效的治疗措施出现之前,临床医生采取的有效处理策略应当包括:     1. 明确适应证:阿司匹林在缺血性血栓事件防治中的作用已经非常明确。然而对于部分非动脉粥样硬化性血栓因素引起心血管事件,如由于瓣膜赘生物等引起的栓塞,并非阿司匹林的适应证。     2. 规范阿司匹林的应用:ATC报告及ACCP指南均强调小

12、剂量阿司匹林(每日75150 mg)在冠心病、缺血性脑卒中等高危人群中的抗栓和防栓作用。而在诸如心肌梗死的急性期,还需负荷剂量(150300 mg)的阿司匹林以便产生快速而完全的抗血小板作用。过低剂量抗栓效果不确定,而且会增加耐药的发生机会。最近香港的研究证实,冠心病患者的阿司匹林“抵抗”与应用阿司匹林的剂量过低密切相关。由于前述原因,在我们目前的临床实践中,尤其需要规范阿司匹林的应用,在充足的剂量下充分发挥抗栓作用。     3. 提高长期治疗的依从性:担心不良反应而中断阿司匹林的治疗,是造成患者依从性差的主要原因。肠溶阿司匹林有助于减少消化道不良反应

13、,提高治疗依从性。其中,拜阿司匹灵具有百余年历史,先进的制作工艺保证了精确肠溶,极大程度地减少了胃肠道不良反应的发生。有临床研究显示,因其他阿司匹林不能耐受转而接受拜阿司匹灵治疗的患者,2年后的顺应性达到84.3%。     4. 尽量避免阿司匹林和其它非类固醇类抗炎药物合用:在我国,相当一部分患者存在非类固醇类抗炎药物滥用情况,应当引起医生和患者的重视。     5. 联用其它抗血小板药物如氯吡格雷或糖蛋白b/a受体拮抗剂等,可能会增加抗栓效果。     总之,人们关注阿司

14、匹林“抵抗”现象,是为了采取措施进一步减少心血管事件的发生。而动脉粥样硬化导致血栓事件的发生还取决于许多因素,如斑块的稳定性以及高血压、精神应激等,要想真正防止血栓形成,除了正确规范使用阿司匹林外,还需积极控制引起动脉粥样硬化的多重危险因素,如血压、血脂、血糖的升高等。                 阿司匹林(ASA)是目前使用最为广泛预防心脑血管事件的抗血小板药物。然而部分患者存在ASA抵抗现象，这将降低其防治效果。本文综

15、述了阿司匹林抵抗的定义、发生机制、检测方法及防治对策，并对新的临床检测阿司匹林抵抗的敏感指标：尿11-脱氢血栓素B2的应用进行了阐述，为临床合理应用抗血小板药物提供理论基础。        阿司匹林（aspirin, Acetylsalicylic Acid, ASA）作为解热、镇痛和抗炎药物在临床上应用已经有100多年的历史了，而作为抗血小板聚集药物是从上世纪50年代开始。近年来，各项试验结果逐渐阐明了ASA抗栓的机制：血小板上的环氧化酶（COX-1）可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素（TXA2）以及前列腺素。TXA2刺激

16、血小板的聚集并诱发血栓的形成。阿司匹林作用于环氧化酶活化部分的丝氨酸530，使其不可逆的乙酰化而发生酶的失活。这样，阿司匹林通过COX-1的抑制而减少TXA2生成，从而抑制血小板的功能。这些研究结果，为临床研究ASA的抗血小板作用，预防血栓事件的发生以及缺血性卒中及急性心肌梗死（AMI）的治     抗血小板聚集实验者协会回顾分析了超过10万例接受阿司匹林治疗者和未接受阿司匹林治疗者的资料，证实了阿司匹林的作用，表明阿司匹林能使高危心血管性疾病患者的病死率、心肌梗死和脑卒中的发生率降低25，血管移植、动脉阻塞发生率减少23 ，肺栓塞发生率减少6

17、7 ，深静脉血栓发生率减少231。然而并非所有的服用ASA的患者均能受益，部分患者服用治疗剂量的ASA后仍然出现血栓性或栓塞性事件。因此,有研究者提出部分患者可能对ASA的抗血小板作用存在抵抗。“阿司匹林抵抗（aspirin resistance AR ）”这样一个概念就被提出来了。        一 阿司匹林抵抗的定义           何为阿司匹林抵抗？我们可以试着从历史的角度来分析这样一个问题。早在1966年Quick2就发现疼痛及发热患

18、者口服阿司匹林后，可使出血时间（bleeding time BT）延长,但也发现部分患者BT并不延长，当时把服用阿司匹林后BT不延长的这种现象命名为AR。在以后的研究表明口服阿司匹林后不仅BT ,而且还有胶原、花生四烯酸、二磷酸腺苷（Adenosine Diphosphate, ADP）等诱导的体外血小板聚集率，尿液中TXA2（血栓素A2）的代谢产物TXB2(血栓素B2) 及阿司匹林作为心血管的二级预防效果均有个体差异性。Patrono 3在他的文章中阐述：AR可以总结为四个不能够（Inability）：那就是服用治疗量的ASA不能预防患者血栓事件的发生；不能使出血时间延长；不能阻止血栓素的合

19、成；以及体内或体外不能使血小板达到预期的聚集。德国Heinrich-Heine 大学的Weber4等应用简单的生物化学方法和体外试验，将阿司匹林抵抗反应定义为：健康志愿者连续5天口服阿司匹林100mg/d,血小板依赖性血栓素（以TXB2为检测指标）95被抑制，且低浓度胶原诱导的血小板聚集完全被抑制；并且以未接受阿司匹林治疗的健康志愿者的富含血小板血浆作为体外试验对照，表明100umol阿司匹林能完全抑制胶原诱导的血小板聚集。据此，Weber等将阿司匹林抵抗分成以下三型。型为药动力型：口服阿司匹林100mg/d至少5天，抽取静脉血制备血浆，测定胶原诱导的血小板聚集或血栓素，结果阿司匹林对胶原诱导

20、的血小板聚集或血栓素的形成均无影响，但在体外加入100umol阿司匹林后，95的血栓素形成被抑制，同时抑制血小板的聚集，推测原因可能与低质量阿司匹林的药动学在个体间及体内存在相当程度的差异有关；型为药效型：体内试验结果与型相同，体外试验中部分（低于90）的血栓素形成被抑制，但不能抑制血小板聚集，可能机制为血小板环氧化酶2(COX-2)表达增加有关；型为假性抵抗：体内试验结果显示血栓素的形成被抑制程度相似，但血浆中增加阿司匹林剂量不能进一步抑制血栓素的形成，且无论体内、体外试验中，均不能抑制血小板的聚集（之所以称为假性抵抗，是因为阿司匹林发挥了其既定的药代学效应抑制血栓素的形成）。 &

21、#160;     二 AR的发生机制             各国科学家一直寻找AR的发生机制。目前认为阿司匹林抵抗与服用ASA的部分患者体内TXA2合成被抑制的程度不足有关，可能与下列的因素有关：AS的剂量不足：在国外既往的一些小样本的脑卒中病人的研究中提示，阿司匹林预防中风的疗效呈剂量依赖性5。然而大样本研究（如ACE试验6）表明较小剂量（80325mg）的阿司匹林与较大剂量（5001000mg）预防脑血管病同样有效。在我们国内的研究中则提示，两种不

22、同剂量的ASA(50mg/d，100mg/d)对降低血小板聚集率的影响无显著性别差异7。这与美国FDA的推荐剂量50mg/d325mg/d相一致。考虑到中国人体形较小，故临床上选用50mg/d100mg/d是足够剂量。目前在心血管病人中一直缺乏大剂量的阿司匹林的服用统计数据，故未有准确的证据来证明这一点。AR可能和COX-1有关，那就是COX-1的多态性现象，影响了COX-1的蛋白结构或构象，使AS对它的抑制作用的敏感性及其不均一。可能和COX-2有关，COX-2主要存在于血管内皮细胞和平滑肌细胞，在血小板中也以不同的数量存在，它可以间接的促进TXA2的合成，从而诱导血小板的聚集。由于COX-

23、2为诱生性酶,被ASA抑制后很快又可被诱导合成，ASA对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍,这样低剂量甚至常规剂量的ASA对COX-2没有抑制作用或作用很弱。.同时，COX-2也存在于动脉粥样硬化板块的炎性细胞如单核细胞和巨噬细胞中，故冠心病病人发生AR的可能性更高。可能和血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体复合物的多态性有关。血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体是血小板活化的最后共同通路，由于它的结构极其复杂,由于基因突变导致的AR仍然缺少足够的分子生物学的证据。除此以外，还有一些病理生理过程：如同时服用某些非甾体抗炎药（如布洛芬，吲哚美辛等）可能阻止阿司匹林与COX-1的结合；骨髓在应

24、急状态下血小板的产量增加（如在冠状动脉搭桥手术后，血液中新生成的血小板在近24小时的给药间隔不会遇到阿司匹林，因为阿司匹林每日给药一次,半衰期为20分钟）等。                 三确定AR的方法和指标            如何确立阿司匹林抵抗的标准呢？如上所述，以Quick8的指标出血时间的检测方法,存在着操作复杂，特异性和敏感性不

25、高，与临床事件相关性差的问题。1997年至1999年，Gum9等检测了一组（325例）稳定性心血管病患者的血小板聚集能力，入选者均服用阿司匹林（325mg/d7d）。他们利用血小板聚集实验判断“阿司匹林抵抗”的标准是：10um/L的 ADP诱导血小板聚集70及0.5花生四烯酸诱导血小板聚集率20属于AR，符合一项者属于半抵抗。这个标准的确定是因为既往有研究10将ADP可诱发用药者血小板聚集即判断为阿司匹林抵抗。同时Gum9用血小板功能分析仪（platelet function analyzer-100,PFA100）以胶原肾上腺开口闭合时间为标准检测阿司匹林抵抗: PFA100分析仪带有微小开

26、口的（直径147um）的特殊检测盒，开口上覆以浸有胶原和肾上腺素（或ADP）的膜，当血液在真空吸引的作用下通过开口，血小板血栓逐渐形成并堵塞开口，因此开口闭合时间就可以反映血小板的聚集功能，其测定方法快捷、简便性，但是用统计方法与血小板聚集实验比较，结果不令人满意。从理论上讲，测定体内TXA2含量能准确反映体内血小板活化状态，从而反映阿司匹林对血小板的抑制情况。但TXA2在体内极不稳定，迅速转变为较稳定的TXB2，由于采血样以及实验操作过程中血小板体外活化亦产生TXB2，使得TXB2不能准确、真实反映体内TXA2的生成水平。11脱氢血栓素B2 (11DHTXB2) 是体内TXB2主要代谢产物，

27、不在体外形成，血浆和尿液不受体外血小板活化影响，是反映体内TXA2生成水平的理想指标，故它可以成为检测AR的一个新的指标11-13。Toghi等14 已经在他的研究中发现使用阿司匹林后血清TXB2显著减少，同时还检测到用药后11DHTXB2生成减少，两者减少程度随阿司匹林用量的增加而增加。而2002年Eikelboom在HOPE试验中进行的研究也说明了这一点。在“HOPE”(the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study 即比较降压药雷米普利及维生素E在心血管疾病患者中预防心梗或脑卒中的效果)研究15中，我们看到了这样的一个结果：该研究收集了加拿大

28、129个中心的5529例病人的数据，所有的患者提供用药前尿样本，用来分析11脱氢血栓素B2（11DHTXB2）。入选者在进入研究前已经服用了至少6个月阿司匹林，并在整个研究中一直服用阿司匹林，剂量从80mg到325mg不等。在5年的随访期间，有488例患者发生心梗、卒中或致命性事件。另外以年龄、性别相配的没有发生心血管事件的488例阿司匹林治疗患者作为对照。研究者将这些病人按11脱氢血栓素B2水平分为四分位组。结果表明，最高四分位组（P75）的患者发生心梗的危险是最低四分位组(P25)患者的2倍，而发生任何心血管事件的危险是最低水平者的 3.5倍(P值分别为0.006及<0.001)。增

29、加的危险独立于其他危险因子，如高血压、高血脂、肥胖、糖尿病及吸烟等。      我们从不同的角度来分析一下AR的概念：一是从临床的角度看,如果阿司匹林不能预防缺血性心血管事件的发生，称谓临床阿司匹林耐药（clinical aspirin resistance） 。但是这个定义不清楚，因为上述的任何一种情况都可能导致阿司匹林耐药，而且，也不可能单凭着一种措施来预防所有的心血管并发症。二是从化验的结果来分析,可能表现为对一个或几个血小板功能试验（如延长出血事件，阻止血小板的聚集，抑制血栓素的合成等）有不良结果，称谓生化阿司匹林耐药(biochemi

30、cal aspirin resistance)。但是到目前为止，我们都不能建立一个准确的评估体系，来通过检测血小板的生化参数来评定它是否能提示为临床耐药，其和临床的相关性也需要进一步的分析。       Eikelboom 16在他的文章中这样提出，一套评估阿司匹林耐药的方法要适用于临床，就必须符合以下一些条件：1）和服用阿司匹林的患者发生反复的心血管事件相关；2)可以标准化；3）临床治疗中的处理方案应该根据试验结果调整，比如在随机对照试验中，逆转实验室检查的相关异常，服用阿司匹林的患者发生反复性心血管事件的发生几率就会降低；4）最后

31、，进行实验室检测的获“利”必需大于不良后果和昂贵花费的“弊”。但是，就目前看来，我们尚没有找到一个能够真正符合于上述几个标准的一个试验方法，来检测AR的临床现象。我们尝试一些新的工作，来建立一个相对比较合适的指标。目前认为有前途的检测指标是将临床检测尿液中11DHTXB2的水平与血小板聚集率及AR建立相应的评价关系。因为Eikelboom15的试验显示出服用阿司匹林的尿中11DHTXB2的基础浓度的增加与病人以后发生心梗或者死于心血管事件的风险性的增加之间存在显著的独立相关性。而我们也提过血小板聚集实验判断“阿司匹林抵抗”的严格标准。尚需取通过大样本来研究确立尿中11DHTXB2浓度判别标准,

32、并进行随访跟踪，能为我们将来在临床上判别AR提供可靠的指标。       四、阿司匹林抵抗的防治原则：     根据AR发生的可能机制，我们提出下列相应的防治对策：  因为血小板更新率增加而发生的复发性的心肌缺血。 Zimmermann17       研究了24例冠状动脉搭桥患者对阿司匹林的反应,检测其手术前后血小板数值、血小板聚集实验及血栓素B2,并与服用了相同剂量的阿司匹林的健康对照者比较,患者的血小板功能不能有效抑制(血栓素B2

33、生成分别被抑制94和30-50)。作者推测，一个可能的原因是术后一段时间内血小板迅速增多伴随活性增强。因此，针对这些血小板更新频率快的患者可以通过一次给予大剂量ASA，或者间断给予大剂量ASA，可以避免新生的血小板在24小时的给药间隔不遇到ASA的现象。. 根据病人的体质正确选择服用阿司匹林的时间。前列环素(PGI2)可以使血小板内cAMP增多，因而有很强的抑制血小板聚集的作用，也有很强的抑制血管收缩的作用。有学者18研究发现早晨服药组前列环素水平夜间高于白天，晚间服药组则夜间低于白天，夜间为心脑血管事件的高发时段，为保证前列环素处于较高水平，我们常推荐阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心

34、脑血管事件。但是对于夜间血小板活性较高的患者适宜晚上服药。 尽量避免阿司匹林和非甾体抗炎药物合用。非甾体类抗炎药物(NSAIDS) 和ASA是非常普遍的药物, 可能有患者长期合用。甚至许多医生也认为既然都是非甾体类抗炎药物, 可以配合运用。实际上这两种药物都抑制COX 酶, 之间可能存在竞争。NSAIDS 对COX-1的抑制是可逆性的。现已证明NSAIDS中ibuprofen(布洛芬)就有阻止ASA的抗血小板聚集等作用, 使ASA保护心血管作用减弱, 甚至可导致患者原对ASA 敏感的而变成继发AR19。这是因为NSAIDS 竞争性抑制COX-1的活性部位, 阻止了ASA与靶点的结合20。Mac

35、Donald 19等报道在用ASA 作为冠心病二级预防的研究中,伴随服ibuprofen 的病人死于心血管意外事件显著增加。因此在服用阿司匹林的时候应该尽量避免和非甾体类药物服用。       COX-2表达增加的患者宜使用选择性的COX-2抑制剂。近年来的研究中，大量的证据提示了COX-2在动脉粥样硬化的发病机制中的作用：在动脉粥样斑块，以及动脉粥样斑块形成的不同阶段均发现COX-2表达上调。外国学者发现21 COX-2介导的PG 产物可以通过多种机制包括激活趋化因子 ，增加血管通透性，增加炎性细胞因子，刺激平滑肌细胞迁移和增生，以

36、及合成细胞外基质来促进动脉粥样硬化的进程。越来越多的证据显示使用选择性COX-2抑制剂可以对动脉粥样硬化的心血管事件产生有益的作用。这是因为选择性COX-2抑制剂可以抑制血管炎症，因而可以减少单核细胞浸润，增加一氧化氮含量，延缓动脉粥样硬化进程，增加斑块稳定性从而减少粥样硬化血栓事件22。同时，正如上文所述的，血小板中只有环氧化酶-1（COX-1），因为血小板是无核细胞,没有重新合成环氧化酶的能力,一旦酶的活性被抑制,其作用可持续至血小板的整个生命周期。COX-2存在于内皮等有核细胞中, 同样可以介导PGH2的合成,生成TXA2。阿司匹林对此也有抑制作用,但是内皮细胞具有重新合成该酶的能力,因

37、此常规剂量下阿司匹林对COX-2抑制作用影响较小。Eikelboom等23同时发现，单核/巨噬细胞中也存在TXA2的受体，具有合成TXA2的能力，并且是除了血小板外TXA2的重要来源。巨噬细胞合成的PGH2可以分流至到血小板，并使之活化。因此即使患者服用了足够量的阿司匹林，花生四烯酸的产物PGH2仍可以引起急性心血管事件。因此，阿司匹林的仅能提供有限的心血管保护作用，于是通过选择性COX-2抑制预防心血管事件的观念日渐凸显。所以在针对日趋出现的阿司匹林抵抗事件，COX-2选择性抑制剂得到了越来越多的心血管工作者的重视。但是，选择性COX-2抑制剂对心血管事件的净效应，以及和阿司匹林和用的效果尚

38、没有足够的临床试验结果来证明。 与血小板ADP 受体拮抗剂氯吡格雷合用,充分发挥抗血小板效应，减少缺血事件的发生。氯吡格雷属于血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂,主要是通过拮抗ADP受体,干扰纤维蛋白原结合膜糖蛋白b/a,从而抑制ADP介导的血小板激活。它们并不影响COX活性,但能够减弱其他激活剂通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。由于阿司匹林作用于另外一条由TXA2介导的路径抑制血小板活性,因此联合应用阿司匹林和ADP受体拮抗剂可望获得协同抗栓效应。而血小板的粘附，活化，聚集是粥样斑块破裂后血栓形成的中心环节，直接导致了急性冠脉综合征 的发生。目前的证据强烈支持在急性冠脉综合征两者联

39、合应用。但是在稳定型心绞痛的冠心病患者的长期预防使用，仍需要考虑。虽然氯吡格雷耐受性好，没有阿司匹林的胃肠道副作用，但是仍有血栓性血小板减少性紫癜的个案报道，价格相对较高，可能导致出血的并发症增加。而且，目前也已有Clopidogrel 抵抗病例的报告24。所以，阿司匹林在冠心病二级预防应长期应用，而氯吡格雷则需根据患者具体情况而定。而对于血小板b/a抑制剂，是目前最强的血小板聚集抑制剂，它的主要不良反应是大出血，所以仅适用于急性心血管事件。 TXA2受体(TP受体)拮抗剂。除了血小板, 单核细胞和巨噬细胞也可产生TP受体，TXA2 在动脉粥样硬化过程中起重要作用。Cayatte 等2526发

40、现:血小板TXA2 受体( TP 受体) 拮抗剂可以显著减轻动脉壁损伤,减少细胞间黏附分子的表达,故它可以延缓动脉粥样硬化病变的进程并减少血栓事件，而阿司匹林却无此作用。       因此未来较为理想的治疗方案可能是COX-2抑制剂与血小板TP受体拮抗剂联合应用,这不仅可以避免ASA抵抗现象的发生,而且能够更加有效,彻底的防治动脉粥样硬化的急、慢性事件。       Gum27等估计在美国使用阿司匹林以预防血栓性疾病的患者就有2000万,即使阿司匹林抵抗的发病率只有5,也会影

41、响一百万患者。阿司匹林抵抗具有重要的临床意义,因为在临床实践中,服用阿司匹林的冠心病患者并没有常规检测血小板聚集功能,所以可能在部分患者中并没有真正起到防止血栓形成的作用, 如不能尽早识别这些患者,并采取其他的抗血小板替代治疗,将严重威胁患者的生命。同样,若为了避免AR的风险，盲目加用波立维等其他抗凝药物，将大大增加患者的经济负担，并且可能导致出血并发症增加。      目前,在世界范围内的专门制订AR 的防治指南近期内出台还比较困难, 很多作者也提出所有服用ASA 的病人进行普查AR存在是否必要的问题。对有可能发生AR 高危因素的病人,如高龄

42、、 吸烟、 精神紧张、 性别差异（女性AR 易发生）、服用非甾体消炎药物、心脏等手术, 介入疗法等, 应该及时复查血小板的功能，根据病人的体质，实现个体化用药，更好的改善患者的预后。阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用建议                               

43、          2005 中国专家共识(节选)       2005年11月22日,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用中国专家共识会在北京举行,会上由来自全国各地的著名心血管专家组成的共识专家组集中讨论了阿司匹林在心血管一级预防、二级预防和急性期应用的循证医学证据,并制定出2005阿司匹林中国专家共识,以规范阿司匹林的临床应用。本报刊登专家共识的部分内容,供临床医生参考。     (一)阿司匹林用于缺血性

44、心血管病高危人群一级预防的建议     建议下列高危人群应用阿司匹林(75100 mg/d)进行一级预防:     1.患有高血压但血压控制满意(<150/90 mmHg),同时有下列情况之一者:     年龄在50岁以上。具有靶器官损害,包括血浆肌酐中度增高。糖尿病。     2. 患有2型糖尿病,40岁以上,同时有心血管危险因素者:    

45、0;有早发冠心病家族史。吸烟。高血压。超重与肥胖,尤其腹型肥胖。白蛋白尿。血脂异常。     3. 10年缺血性心血管病风险10%的人群或合并下述三项及以上危险因素者:     血脂紊乱。吸烟。肥胖。50岁。早发CVD家族史(男<55岁、女<65岁发病史)。    (二)在缺血性心脏病患者应用阿司匹林治疗的建议    1.适合于阿司匹林单药应用的情况    (1)慢性稳定型心绞痛:建议

46、口服阿司匹林100 mg/d(75150 mg/d),长期应用。对阿司匹林不能耐受或过敏者,建议选用氯吡格雷75 mg/d作为替代治疗。   (2)既往心肌梗死史(ST段抬高和不抬高的AMI后):建议口服阿司匹林100 mg/d(75150  mg/d)长期服用。对阿司匹林不能耐受或过敏者,建议选用氯吡格雷75 mg/d作为替代治疗。   (3)冠状动脉搭桥术:建议术前不必停用阿司匹林,术后24小时开始口服阿司匹林100 mg/d(75150 mg/d),长期应用。   (4)外周血管

47、疾病:慢性肢体缺血患者无论是否接受介入治疗,颈动脉狭窄患者无论是否接受颈动脉内膜切除术,建议长期服用阿司匹林100 mg/d(75150 mg/d)。对阿司匹林不能耐受或过敏者,可选用氯吡格雷75 mg/d替代治疗。   (5)冠心病合并糖尿病患者:建议常规应用阿司匹林100 mg/d(75100 mg/d)。   (6)心房颤动:建议阿司匹林300 mg/d,用于非瓣膜性心脏病心房颤动的中低危患者或不宜应用华法林的高危患者。   (7)瓣膜置换术后:所有置入机械瓣膜者,均应华法林治疗,推荐INR目标值为

48、2.5(2.03.0),对同时合并有其他危险因素,如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、射血分数降低等,建议同时联合应用小剂量阿司匹林75100 mg/d。瓣膜置换术患者必须停用华法林时,建议使用低分子量肝素和阿司匹林75100 mg/d治疗。   2.阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况   (1)ST段抬高的AMI   不论是否接受PCI治疗,均建议联合使用阿司匹林加氯吡格雷。   阿司匹林初始剂量150300 mg/d,17天后100 mg/d(75150 mg/d)长期应用。氯

49、吡格雷300 mg负荷量,然后75 mg/d。对非介入患者氯吡格雷至少服用一个月,对阿司匹林不能耐受或过敏者,可用氯吡格雷作为替代治疗。对行介入治疗患者,建议氯吡格雷75 mg/d继续应用 912个月。围术期必要时加用血小板GPb/a受体拮抗剂静滴。   (2)非ST段抬高的AMI   不论是否行介入治疗,均应联合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始剂量150300 mg/d,17天后100 mg/d(75150 mg/d)长期应用。氯吡格雷300 mg/d负荷量,继之75 mg/d,

50、建议服用912月;对行介入治疗者,必要时应用血小板GPb/a受体拮抗剂静滴。   (3)择期PCI   建议阿司匹林口服100300 mg/d预处理23 d,;若拟行支架置入术时,术前624小时加用氯吡格雷300 mg;术后阿司匹林100300 mg/d继续长期服用;同时加用氯吡格雷75 mg/d,置入裸金属支架者至少1个月,置入药物洗脱支架者至少6个月。          小 结    建议阿司匹林用于抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况。 &#