培养基模拟灌装验证方案参考

1、验证方案编码：STP-YZ-04702AAAA药业有限公司验 证 方 案项目名称 培养基模拟灌装 方案日期验证方案审批表验证方案名称：培养基模拟灌装验证验证方案编码：STP-YZ-04702项目部门/职务审批意见签 字日 期起草人验证专业组成员验证领导小组成员审核生产副总经理质保部经理生产部经理工程部经理物资部经理质保部QA主任质保部QC主任质量受权人小容量注射剂车间主任批准验证领导小组组长验证进度计划序号验证内容计划完成时间1厂房、公用系统及主要设备验证情况2相关文件的确认3人员培训及资质确认4关键区域员工更衣确认检查5操作间悬浮粒子的确认6洁净区浮游菌、沉降菌检测7人员手菌、设备表面微生物

2、检测8操作间压差的检测9操作间清场、清洁的检查10注射用水的检查11过滤器的测试12模拟灌装操作过程及评价13培养基性能测试14培养基灌装15模拟灌装结果分析及评价16紧急处理培养基模拟灌装验证方案目录验证方案审批表 1. 验证目的 2. 适用范围3. 职责4. 有关背景资料5. 验证项目、评价方法及结果6漏项与偏差7审阅本验证方案，并确认验证结果8验证总结9.SOP的修订10.再验证时间11 证明1.验证目的培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的条件与操作方法，包括生产环境，向安瓿内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认无菌工艺过程的可靠性。证明在本公司小容

3、量注射剂车间生产线中灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。充分验证无菌生产工艺的可靠性。同时评价生产操作人员的行为规范性。我公司小容量注射剂车间于2011年3月5-6日进行过三批培养基无菌灌装验证，验证结果符合要求。由于小容量注射剂车间的纯化水系统、注射用水系统、空调净化系统于2011年8-10进行了改造和验证，关键生产设备如超声波洗瓶机、隧道干燥杀菌机、安瓿拉丝灌封机也于2011年9月进行了改造和验证，为充分验证无菌生产工艺的可靠性，故拟再次进行三批培养基模拟灌装验证。2.验证范

4、围本验证方案适用于本公司小容量注射剂车间培养基模拟灌装生产验证，当上述条件改变时，应重新验证。3.职责3.1验证领导小组负责验证方案会审负责验证方案的批准负责对验证方案修改稿的批准负责验证报告审核、批准3.2 验证小组 负责验证方案的起草和审核。负责按验证方案对有关人员进行培训。负责组织、协调本验证方案的实施。负责收集、整理和审核验证数据，起草验证报告（如方案执行有偏差，要完成OOS调查报告）。3.3 小容量注射剂车间 负责验证方案的实施。 负责组织培训岗位操作人员。3.4 生产部协助验证方案的实施，提供必要的技术支持。负责验证用仪器、仪表的校验。3.5质保部 QA负责确保按批准的方案执行。

5、QC负责验证中的取样和化学、微生物的检验。负责取样及对样品的检验。3.6实施验证人员的确认所有被授权在生产时进入无菌灌装间的人员均应每年参加一次培养基模拟灌装验证。应参加人员有：部 门人 员小容量注射剂车间无菌灌装人员、维修人员、车间主任、工艺员生产部生产部经理质保部质保部经理、QA结论：检查人日 期复核人日 期4.有关背景材料4.1概况我公司小容量注射剂车间培养基无菌模拟灌装试验是在其他各个系统如：工艺用水系统、空调系统、灭菌系统、公用系统、设备验证等验证工作完成的基础上进行的。采用液体培养基无菌模拟灌装试验方法进行。本方案实施中所用灌装机设备为上海远东制药机械总厂生产的灌封联动线。4.2

6、验证项目和标准本次培养基模拟灌装试验连续进行三批次作为验证。均采用最差条件叠加，进行最差工艺条件培养基灌装实验，用于证明在最多允许人数时，最差的生产环境、工艺和操作下，仍然能够有效地防止微生物污染，所生产的无菌产品仍然可以达到可接受的合格标准。首次无菌灌装工艺验证通过以后应每5-7个月进行再验证，如常规监控的结果表明，无菌工艺处在良好的受控状态，每次可以只灌装一批作为再验证。否则，应作三次模拟灌装试验，直至成功。如出现失败，应查明原因，采取措施后，再进行验证试验，直到获得能证明无菌工艺可靠的充分数据，遇相关工艺的变更，应及时进行再验证。验证批次：批次拟定批号生产批号第一批111101第二批11

7、1102第三批111103检查人： 复核人： 年 月 日本次三批灌装数量均为确定为5000瓶。培养基为胰酪胨大豆肉汤（TSB）。模拟灌装的样品先在2025培养7天，然后在3035继续培养7天，共计14天。4.3可接受标准.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；.有2支污染，需调查后，进行再验证。 评价无菌模拟灌封试验结果的主要指标之一是微生物污染水平，如果试验结果证明其污染水平超过规定的合格限度，则应立即停止试验，调查并记录污染产生的原因。在调查结束并采用相应的措施后应重复进行培养基无菌模拟灌封试验。如果试验结果证明污染在规定的合格限度内，证明按照操作方法及规程可以保证产品合格。4.4工艺流程图

8、饮用水RO+EDI安瓿纯化水胰酪胨大豆肉汤理瓶蒸馏配制冷却灭菌粗洗精洗注射用水除菌灌封培养 图例： D级控制区C级控制区 B级控制区4.5生产设备培养基模拟灌装所用厂房、公用系统及主要设备均经验证，符合生产工艺的要求。附表1：厂房、公用系统及主要设备验证情况设备系统名称验证报告号是否完成小容量注射剂车间厂房与设施验证报告SRP-YZ-02401是否化验室净化区厂房与设施验证报告SRP-YZ-01503是否纯化水系统验证报告SRP-YZ-00603是否注射用水系统验证报告SRP-YZ-02502是否ACQ18/120型安瓿超声波清洗机（设备编号：2I05）验证报告SRP-YZ-02601是否AC

9、Q18/120型安瓿超声波清洗机（设备编号：2I06）验证报告SRP-YZ-02701是否ASMR600/43隧道式灭菌干燥机（设备编号：2I08 ）验证报告SRP-YZ-02801是否ASMR600/43隧道式灭菌干燥机（设备编号：2I07）验证报告SRP-YZ-02901是否AGF8/120型安瓿灌装封口机（设备编号：2I09）验证报告SRP-YZ-03001是否AGF8/120型安瓿灌装封口机（设备编号：2I10）验证报告SRP-YZ-03101是否水针车间配料罐验证报告SRP-YZ-03801是否脉动真空灭菌柜（设备编号：2I11）验证报告SRP-YZ-03401是否脉动真空灭菌柜（设

10、备编号：2I12）验证报告SRP-YZ-03501是否百级净化双扉干热灭菌柜验证报告SRP-YZ-03601是否ZFC300ZX纯蒸汽发生器验证报告SRP-YZ-03701是否检查是否完成（完成打,不完成打×）检查人检查日期复核人复核日期4.6相关文件确认相关文件的确认表（检查结果“是”用“”表示）文件名称文件编码存放地点审批确认执行确认无菌检查法标准操作规程SOP010010是否是否培养基管理规程SMP010020是否是否检定菌标准管理规程SMP010021是否是否人员进入微生物室洁净区标准操作规程 SOP010072是否是否ACQ18/120型安瓿超声波清洗机标准操作规程SOP0

11、42001是否是否AGF8/120型安瓿灌装封口机标准操作规程SOP042007是否是否理瓶岗位标准操作规程SOP082001是否是否洗烘瓶岗位标准操作规程SOP082002是否是否配液岗位（小容量注射剂车间）标准操作规程SOP082003是否是否灌封岗位标准操作规程SOP082006是否是否洁净度测试标准操作规程SOP010007是否是否脉动真空灭菌柜标准操作规程SOP042013是否是否百级净化双扉干热灭菌柜标准操作规程SOP042016是否是否人员进出一般生产区更衣标准操作规程SOP080008是否是否人员进出洁净区更衣标准操作规程SOP080009是否是否物料进出洁净区标准操作规程SO

12、P080018是否是否标准：所有的文件已被批准，为现行版本，可适用。结论：检查人日 期复核人日 期5.验证项目、评价方法及结果5.1人员培训生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。.1评价方法：所有检验人员和操作人员必须经过GMP知识培训、本验证方案的培训、各岗位相关SOP培训以及各岗位相关设备的操作SOP培训。.2标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。健康检查.1评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。.2标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体

13、健康，健康检查结果在有效期内。参加生产操作的人员验证期间应无伤风、感冒、咳嗽、体表无创伤、无皮肤病； 5.1.3人员行为评估.1评价方法：由QA人员在验证期间观察每个参加生产操作人员的个人行为及着装、无菌操作的规范性。.2标准：所有参加生产的操作人员的个人行为及着装、无菌操作均符合要求。人员行为评估表见人员培训档案附表2：人员培训及资质确认表人员资格审查与方案培训审核表（检查结果“是”用“”表示）编号姓 名部 门培训档案验证培训记录健康情况通过无菌更衣确认40001时贞平生产部是 否是 否是 否是 否41001汪红兵生产部是 否是 否是 否是 否41003王霞生产部是 否是 否是 否是 否41

14、006王庆刚生产部是 否是 否是 否是 否41018周宜波生产部是 否是 否是 否是 否41004龚显鹤生产部是 否是 否是 否是 否41008刘菲生产部是 否是 否是 否是 否41022张翠珍生产部是 否是 否是 否是 否41027潘建平生产部是 否是 否是 否是 否41013朱兰青生产部是 否是 否是 否是 否41029朱成霞生产部是 否是 否是 否是 否41012李方琴生产部是 否是 否是 否是 否41015何春玲生产部是 否是 否是 否是 否41014张艳生产部是 否是 否是 否是 否41011朱红梅生产部是 否是 否是 否是 否41016王克群生产部是 否是 否是 否是 否41010

15、陈德梅生产部是 否是 否是 否是 否41020昌宝珍生产部是 否是 否是 否是 否41002杜兆春生产部是 否是 否是 否是 否41007赵新成生产部是 否是 否是 否是 否41032刘梅水处理是 否是 否是 否是 否61001王建丽质保部是 否是 否是 否是 否61002丁小双质保部是 否是 否是 否是 否61004沈雪娇质保部是 否是 否是 否是 否62004唐晓东质保部是 否是 否是 否是 否62002王成质保部是 否是 否是 否是 否62005汤锡芸质保部是 否是 否是 否是 否检查人/日期审核人/日期关键区域员工更衣确认检查.1评价方法：查阅人员无菌更衣验证，确认每位进入关键区域的员

16、工、QA、管理人员、维修人员都能严格按SOP穿无菌服，已通过，并在有效期内。.2标准：每位参加培养基无菌灌装验证的员工都已通过无菌更衣确认，证明其穿衣过程带来的污染在可接受范围内。.3结果评价：评价人： 日期：人员更衣确认参见人员更衣确认验证报告SRP-YZ-073015.2生产环境操作间温度和相对湿度评价方法：在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每两小时记录一次温度和相对湿度。标准：B级区、C级区温度：1826；相对湿度45%65%D级区温度：1828；相对湿度45%70%附表3：小容量注射剂车间温湿度记录（一）生产批号：111101洁净房间时间温度（

17、）相对湿度（%）检查结果B级区灌封间C级区精配间C级区初配间C级区称量间C级区物料暂存间D级区洗烘瓶间结论： 记录人日期附表4：小容量注射剂车间温湿度记录（二）生产批号：111102洁净房间时间温度（）相对湿度（%）检查结果B级区灌封间C级区精配间C级区初配间C级区称量间C级区物料暂存间D级区洗烘瓶间结论： 记录人日期附表5：小容量注射剂车间温湿度记录（三）生产批号：111103洁净房间时间温度（）相对湿度（%）检查结果B级区灌封间C级区精配间C级区初配间C级区称量间C级区物料暂存间D级区洗烘瓶间结论： 记录人日期操作间悬浮粒子数评价方法：按洁净度测试标准操作规程SOP010007检测操作间的

18、悬浮粒子数。标准：洁净级别A级B级C级D级动态0.5m3520/m3352000/m33520000/m3不作规定5m20/m32900/m329000/m3不作规定静态0.5m3520/m33520/m3352000/m33520000/m35m20/m329/m32900/m329000/m3监测频次：状态A级区B级区C级区D级区静态1次/月1次/月1次/月1次/季动态生产全过程关键操作间1次/天其他1次/周（抽测）1次/月（抽测）不作规定结果评价：对各级别悬浮粒子的监测数据进行统计分析，找出动态生产时由于产品本身产生粒子，导致灌装点5m粒子不能符合标准的超标范围和频率。并找出操作动作与悬

19、浮粒子超标的相关性。.1第一批悬浮粒子检测情况：附表6：洁净区悬浮粒子检测记录（一） 生产批号：111101洁净度级别A级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234灌封间1#层流罩06570.5m123平均5m123平均灌封间2#层流罩06570.5m123平均5m123平均1#灌封机层流罩06570.5m123平均5m123平均2#灌封机层流罩06570.5m123平均5m123平均工器具接收间层流罩06560.5m123平均5m123平均附表7：洁净区悬浮粒子检测记录（

20、二） 生产批号：111101洁净度级别B级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234B级区灌封间06570.5m123平均5m123平均B级区灌封缓冲间06590.5m123平均5m123平均B级区检验间06580.5m123平均5m123平均B-03自净传递窗06590.5m123平均5m123平均B-04自净传递窗06590.5m123平均5m123平均洁净度级别B级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N

21、）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234B级区走廊06520.5m123平均5m123平均B级区工器具接收间06560.5m123平均5m123平均附表8：洁净区悬浮粒子检测记录（三） 生产批号：111101洁净度级别C级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234C级区初配间06310.5m123平均5m123平均C级区精配间06320.5m123平均5m123平均洁净度级别C级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净

22、区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234C级区规格件存放间06330.5m123平均5m123平均C级区工器具灭菌间06340.5m123平均5m123平均C级区消毒液配制间06350.5m123平均5m123平均C级区废弃物暂存间06360.5m123平均5m123平均检测人： 日期：结果评价： 评价人： 日期：.2 第二批悬浮粒子检测情况：附表9：洁净区悬浮粒子检测记录（一） 生产批号：111102洁净度级别A级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3

23、）UCL（粒/m3）结论1234灌封间1#层流罩06570.5m123平均5m123平均灌封间2#层流罩06570.5m123平均5m123平均1#灌封机层流罩06570.5m123平均5m123平均2#灌封机层流罩06570.5m123平均5m123平均工器具接收间层流罩06560.5m123平均5m123平均附表10：洁净区悬浮粒子检测记录（二） 生产批号：111102洁净度级别B级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234B级区灌封间06570.5m123平均5m12

24、3平均B级区灌封缓冲间06590.5m123平均5m123平均B级区检验间06580.5m123平均5m123平均B级区消毒液接收间06550.5m123平均5m123平均B级区废弃物出口缓冲间06540.5m123平均5m123平均洁净度级别B级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234B级区无菌衣接收间06530.5m123平均5m123平均B级区手消毒间06510.5m123平均5m123平均附表11：洁净区悬浮粒子检测记录（三） 生产批号：111102洁净度级别C级

25、区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234C级区无菌衣洗涤灭菌间06370.5m123平均5m123平均C级区器具存放间06380.5m123平均5m123平均洁净度级别C级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234C级区器具清洗间06390.5m123平均5m123平均C级区物料暂存间06300.5m123平均5m123平均C级区称量间06290.5m

26、123平均5m123平均C级区配碳间06260.5m123平均5m123平均检测人： 日期：结果评价：评价人： 日期：.3 第三批悬浮粒子检测情况：附表12：洁净区悬浮粒子检测记录（一） 生产批号：111103洁净度级别A级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234灌封间1#层流罩06570.5m123平均5m123平均灌封间2#层流罩06570.5m123平均5m123平均1#灌封机层流罩06570.5m123平均5m123平均2#灌封机层流罩06570.5m123平均5

27、m123平均工器具接收间层流罩06560.5m123平均5m123平均附表13：洁净区悬浮粒子检测记录（二） 生产批号：111103洁净度级别B级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234B级区灌封间06570.5m123平均5m123平均B级区灌封缓冲间06590.5m123平均5m123平均B级区检验间06580.5m123平均5m123平均B级区女四更06500.5m123平均5m123平均B级区男四更06470.5m123平均5m123平均洁净度级别B级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234B级区女三更06490.5m123平均5m123平均B级区男三更06460.5m123平均5m123平均附表14：洁净区悬浮粒子检测记录（三） 生产批号：111103洁净度级别C级区测试状态动态 静态采样量，L/次28.3L8.5L检测时间 年 月 日洁净区域名称房间编号粒径次数（N）采样点数Amax（粒/m3）UCL（粒/m3）结论1234C级区洁具间06250.5m123平均5m123平均C级