中国多发性骨髓瘤诊治指南修订

1、中国多发性骨髓瘤诊治指南修订背景多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，是第2常见的血液系统恶性肿瘤，特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），多发于老年人，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断、治疗及疗效标准不断改进和完善，因此每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。诊断更新解读 活动性（有症状）多发性骨髓瘤诊断标准（需满足第1条及第2条，加上第3条中任何一项）1.骨髓单克隆浆细胞比例10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤2.血清和/或尿出现单克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的

2、相关表现（1）靶器官损害表现（CRAB）b C 校正血清钙c R 肾功能损害（肌酐清除率40ml/min或肌酐177umol/L） A 贫血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L） B 溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT或PET-CT）显示 1处或多处溶骨性病变 Q1（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（sLiM） S 骨髓单克隆浆细胞比例60% Li 受累/非受累血清游离轻链比100 M MRI检查出现1处5mm以上局灶性骨质破坏 Q2-1 Q2-2 Q2-3Q2Q1 肌酐清除率40ml/min 2003年IMWG及2013年我国MM指南中，将MM引起的血清肌酐

3、浓 度177mol/L，相当于超出血清肌酐正常上限的40%定义为MM 引起的肾功能损害 然而，肾功能在不同年龄、性别和种族患者中具有较大差异，因 此单纯用血清肌酐浓度来界定MM 肾脏损害程度不合适 越来越多的研究已经使用肌酐清除率( 估算肾小球滤过率) 估算肾 功能，同时加入肌酐清除率40mL/min(相当于低于正常肾小球滤 过率下限40%)的参数来评估肾脏功能 新英格兰医学杂志2013年发表119例高危SMM患者来那度胺联合小剂量地米不接受治疗22%进展为有症状MM76%进展为有症状MM随访5年Q2提示：对于高危SMM 患者提前干预是非常重要的因此，2014 年IWMG及我国的骨髓瘤指南均更

4、新了MM 的最新诊断标准，纳入了3 个生物学指标(sLiM)，出现这些生物学标记的高危SMM 患者就等同于活动性MM，是需要开始治疗的指征。Q2-1 （S 骨髓单克隆浆细胞比例60%）2011年美国梅奥医学中心回溯性研究276例SMM患者发现，2%患者浆细 胞比例60%，并且平均个月后进展到有症状性MM，其中83%患者 进展后在14个月内死亡扩大到对651例SMM患者的观察中，发现浆细胞比例60%的患者占3%， 其中95%的患者2年内进展到症状性MM，平均进展时间只有7个月希腊骨髓瘤工作组观察96例SMM患者，浆细胞比例60%的患者平均进 展时间15个月，风险比(HR)高达(95% CI 4.

5、4442.50 ；P0.001)因此，骨髓单克隆浆细胞比例60%高度提示SMM短期快速进展到症状性MM，需早期干预治疗Q2-2 （Li 受累/非受累血清游离轻链比100） sFLC 检测是体内是否存在克隆性浆细胞的高度敏感指标 Dispenzieri 等发现，40% 的sFLC 比值异常( 8或5 mm 是独立的疾病进展 因素，与浆细胞的生长情况密切相关因此在最新的指南中MRI 发现1 处局灶性骨质破坏是提前干预的标记预后分层体系的进展 宿主因素 预后 MM肿瘤负荷 肿瘤生物学因素（疾病侵袭性） 宿主：年龄、体能状态、治疗相关因素（序贯移植、药物选择、 能否获得CR等）MM肿瘤负荷：2-MG、

6、血清钙、肌酐、白蛋白水平、溶骨性病 灶数量、浆细胞形态、循环浆细胞数量和骨髓浆细胞比例肿瘤生物学因素：细胞遗传学异常、M蛋白类别、LDH、CRP、浆 细胞指数等有研究者发现：PLT量、TPO浓度、MM骨髓微环境相关因子（如 IL-33）可能与疾病分期及预后相关 分期 1975年Durie-Salmon分期体系 分期 分期标准 I期 满足以下所有条件： 1.血红蛋白100g/L；2.血清钙 (11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼结构正常或 骨型孤立性浆细胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白产生率 低：(1)IgG50g/L;(2)IgA30g/L；(3)本周蛋白 4g/24h II期 不符合I期和II

7、I期的所有患者 III期 满足以下一个或多个条件 1.血红蛋白85g/L；2.血清钙 (11.5mg/dL)；3.骨骼检查中溶骨病变大于3处；4.血清 骨髓瘤蛋白产生率高：(1)IgG70g/L;(2)IgA50g/L； (3)本周蛋白12g/24h 亚型 A亚型 肾功能正常肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（） B亚型 肾功能不全肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（） Durie和Salmon提出的基于肿瘤负荷的分期系统 不能判断不分泌型和寡分泌型MM的预后 由于大剂量化疗和新药的应用可明显降低MM肿瘤负荷，使得D-S 分期与MM患者生存期相关

8、性较差 国际分期体系（ISS） 分期 ISS的标准 I期 2-MG 和白蛋白35g/L II期 不符合I期和III期 所有患者 III期 2 2005 年IMWG)综合全球17 个中心MM 患者数据进行研究分析，提出2-MG 和白蛋白水平与MM 患者的预后关系最为密切，因此提出ISS ISS分期比D-S分期简单，可有效评估接受大剂量化疗和新药治疗 的MM患者预后 不能用于MM的诊断及MGUS和冒烟型MM的预后评估，仅适用于 已确诊的有症状患者的预后判断 临床上对于存在肾功能不全的患者，ISS无法区分2-MG增高是肿 瘤负荷相关还是由肾功能损害引起 对于接受自体造血干细胞移植的患者，ISS也不能

9、提示移植后的预 后 ISS 过于单一的只考虑肿瘤负荷而缺乏反应肿瘤生物学行为的相关 因素( 如细胞遗传学和分子生物学标记)，无法区分细胞遗传学等 相关的高低危MM 患者，因此单凭ISS 无法为MM 的个体化治疗提 供良好策略 细胞分子遗传学和基因组学特点能反映肿瘤细胞生物学的特征， 为患者疾病进展和预后提供重要信息，故目前研究者将细胞分子 遗传学指标纳入MM 预后分层体系 2011年 mSMART的危险分层危险分层 分层标准高危 FISH：del（17p），t（14；16），t（14；20） GEP：高危标志中危 FISH：t（4；14） 常规细胞遗传学del（13） 亚二倍体 浆细胞3%低危

10、 包括所有其他及FISH：t（11；14），t（6；14）注：mSMART：Mayo骨髓瘤分层及风险调适治疗；FISH：荧光原位杂交；GEP：基因表达谱Palumbo 等研究者通过总结11 项临床试验结果，分析了4445 例新诊断的MM 患者数据，最后纳入3060 例年轻和老年患者，提出ISS、CA 和LDH 水平对新诊断的MM具有较大预后价值。 修订的ISS分期（R-ISS） 分期 R-ISS的标准 5年总生存率 5年无进展生存率 I期 ISS I期和细胞遗传学标危 82% 55% 患者同时LDH正常水平 II期 不符合ISS I期和III期的所有患者 62% 36% III期 ISS II

11、I期同时细胞遗传学高危患者 40% 24% 或LDH高于正常水平细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del(17p),t(4;14),t(14;16)，标危即未出现此类异常 对年轻和老年患者的亚组分析数据显示，R-ISS 分期可有效用于年 轻患者和老年患者总生存期的评估 针对移植和非移植患者的亚组分析显示，无论对移植后患者以及 尚未接受移植治疗的骨髓瘤患者，R-ISS 系统同样可用于不同亚组 患者总生存期的预后评估 R-ISS未纳入宿主因素，如年龄、体能状况及并发症等 鉴于我国FISH检测平台尚未全面建立，在保留传统ISS分期体系基 础上，对于有条件的单位建议采用R-ISS分期系统 总结 预后

12、分层体系终究还是为了改善MM 临床疗效及预后，有助于构建MM 细胞分子遗传学为基础的预后分层和治疗策略的完整框架，对不同亚组患者采取个体化治疗策略 FISH、GEP、SNP（单核苷酸多态性标记）、多参数流式等技术的运用，能识别出更多和MM 诊断、预后相关的分子标记，使MM 预后分层系统越来越完善 新药的不断应用也使得评估各种新药对MM 高危遗传学因素的影响成为可能 但仍有许多问题亟待解决，如尚未明确识别预后良好患者的遗传学指标，尚不明确新药对高危遗传学因素的确切作用 综合疾病的宿主因素，肿瘤负荷，肿瘤生物学因素各预后指标，基于预后及治疗反应的预后分层个体化治疗是MM现代治疗的发展趋势NDMM治

13、疗选择解读 新版指南相比于2013年版，其初始治疗的整体策略仍由诱导治疗、 大剂量化疗联合ASCT及巩固、维持治疗组成，其中关于巩固、维 持治疗的策略与方案推荐，基本类似于2013版指南 主要修改或补充： (1)基于SMM的生物学异质性，明确推荐了针对高危SMM的临床处 理策略； (2)对于活动性MM，强调对患者年龄和临床状况(基于体能与共存 疾病评估)的综合考虑，最终决定其诱导治疗方案的选择及ASCT条 件的合适性； (3)新版指南肯定了基于来那度胺相关方案在MM(尤其是老年MM) 初始治疗中的价值与地位。一、高危SMM的早期临床干预 SMM是一组临床定义的生物特征高度异质的克隆性浆细胞疾病

14、， 其生物异质性呈现出两种临床病理表型，具有恶变前期或恶变期 特征 恶变前期患者进展至MM的风险极低(每年约1)，可视为生物学 层面的MGUS 恶变期患者在诊断后最初2年内进展为MM的风险较高，则应理解 为尚未出现CRAB特征(即高钙血症、肾功能损害、贫血及溶骨病 变)的早期MM 基于此，2014年国际骨髓瘤工作组推荐2年内疾病进展风险为70 - 80以上的SMM应按MM予以治疗（此类患者具有SLiM特征） 对于2年内疾病进展风险为50以上的高危SMM患者，应依据疾病 相关危险因素和患者主观意愿予以综合考虑：随访观察、参与临 床试验、选用Rd方案(来那度胺低剂量地塞米松)或双膦酸盐予以 早期治

15、疗 下述预后因素有助于高危SMM识别：(1)血清M蛋白30g/L；(2)IgA SMM；(3)免疫麻痹(2种未受累Ig水平低于正常值)；(4)受累/受累sFLC比值8但1200 mg/24h； (3)血清游离轻链(sFLC)检测：sFLC比值异常，受累FLC100 mg/L。 CR：新版疗效标准对CR的定义增加了对仅有sFLC为“可测量病 变”患者的CR疗效判断。新的标准规定，对于这些患者，除了 满足以往的CR标准外，还需加上2次连续检测sFLC比值正常(0.26- 1.65)才能定义为CR。 sCR：sCR的定义是在CR基础上还要求sFLC比例恢复正常以及经免 疫组化证实骨髓中无克隆性浆细胞

16、。有研究显示，22传统定义 为CR的患者可以发现sFLC比例异常，因此认为它是一个比CR更敏 感的指标。但目前研究认为sFLC比例异常和比例正常患者的TTP 和0S的差异并无统计学意义，因此对于sFLC的临床意义尚有待于 证实。 ICR：除了符合sCR标准外，还需要应用至少4色流式细胞仪进行检测， 而且对细胞数也有一定要求，至少检测100万个骨髓有核细胞证实无克 隆性浆细胞，才能证实为ICR。 该指标也常用作检测MRD。流式细胞术操作方便，耗时短(2-3h)，便于 推广，不同临床中心可重复性高，检测费用相对便宜。其缺点在于需 要新鲜标本 (放置36 h内)，结果需要专业人士分析，而且在斑片状骨

17、髓 浸润及髓外病变患者中不适用。 MCR：在CR基础上还需要应用等位基因特异性寡核苷酸杂交 PCR(ASO-PCR)检测阴性。 分子生物学方法是基于对VDJH克隆性重排的肿瘤细胞进行突变基 因的定量检测，从而分析肿瘤MRD的检测手段。ASO-PCR的检测 灵敏度高，不需要新鲜标本，不同临床中心间可重复性好，其方 法学在欧洲已经标准化。但其应用前提是初诊时患者必须存在IgH 重排，因此适用于约60%-70%的MM患者，不适用于无IgH重排和/ 或斑片状骨髓浸润及髓外病变患者，且该检测方法耗时，费用昂 贵。 PR：IMWG标准对于PR的定义自2006年即增加了对仅有sFLC为“可测量病变”患者的P

18、R的疗效判断标准，要求受累与未非受累 sFLC之间的差值缩小50%，以替代M蛋白标准。新版指南中增加 了如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的 证据。 VGPR：新版标准中把原来的接近CR(nCR)、VGPR统一为VGPR这一 术语。新版指南中增加了对仅有sFLC为“可测量病变”患者VGPR 的疗效判断标准，除了满足VGPR的定义外，还需要连续2次检测 证实受累和未受累sFLC之间的差值下降90%才能定义为VGPR。 MR：血清M蛋白减少25%-49%，24h尿轻链减少50%-89%；若基 线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小25%-49%；溶骨性 病变数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。 SD：不符合CR、VGPR、PR及PD标准者。如做影像学检查，则应 无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。 PD：与EBMT（1998年欧洲骨髓移植协作组标准）对PD的定义相比，新版指南 中PD疗效标准有两个改变。 首先，对于血清