白细胞介素与急性冠脉综合征

1、白细胞介素与急性冠脉综合征                        作者：费瑜 李淑梅 张文琪 吕丽丽 王莉 吴丽侠【关键词】 急性冠脉综合征；白细胞介素急性冠脉综合征（ACS）包括不稳定心绞痛（UA）、急性非ST段抬高心梗(NSEAMI)和急性ST段抬高心梗（SEAMI）。它们共同的病理基础是血管内皮损伤，细胞因子和炎症细胞侵入，血小板聚集，斑块破裂

2、出血，血栓形成。白细胞介素（IL)是由多种细胞产生，作用于多种细胞的一类细胞因子。近年来，IL在ACS中的作用越来越引起人们的重视。本文对IL在ACS中的作用地位加以概述。 1 IL1 IL1是由巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞、中性粒细胞和平滑肌细胞产生的,分为IL1(159个氨基酸)和IL1（153个氨基酸），尽管编码它们的基因不同，但可以同样亲和力作用于相同细胞表面受体，发挥生物学作用。在动脉粥样硬化(AS)斑块内含有大量IL1，Hoge1对IL1基因敲除小鼠是否发生AS的情况进行了观察，结果发现敲除IL1基因的小鼠无AS形成；Wang2测定40例AMI和ACS患者IL1水平，发现它们明显升

3、高；Nettleship3观察到冠脉病变程度越重和支数越多IL1水平越高；这提示IL1在AS和ACS发生发展中起重要作用。其机制可能是：IL1可刺激平滑肌细胞增殖，诱导平滑肌细胞基质金属蛋白酶3表达;IL1也可诱导血小板源性生长因子和前列腺素的合成释放;IL1还可能刺激多种细胞因子释放(如IL2、TNF和IL2R)，增加淋巴细胞、中性粒细胞的黏附。动物实验发现心肌梗死区有IL1高表达。在心肌梗死区IL1水平增高，既能反映缺血梗死诱导的炎症反应，又能反映心肌细胞坏死的愈合或心衰的反应。由于IL1能使调节细胞增长、胶原基因表达、成纤维细胞增殖，所以，IL1可能是梗死后重塑的调节者。新近发现，干细胞

4、移植使IL1降低，可防止梗死后重塑的发生4，进一步证实了这一点。 2 IL2 IL2是由T和B淋巴细胞、NK细胞及单核巨噬细胞产生,含有113个氨基酸的糖蛋白，它可使NK细胞和T细胞活化，产生TNF和TGF；使B细胞产生抗体；使巨噬细胞提呈抗原，细胞毒性增强；还可使内皮细胞增殖，交感神经末梢释放去甲肾上腺素。有人发现在AS中存在T细胞、NK细胞及单核巨噬细胞。ApoE有抗AS形成的作用，Upadhya5敲除了小鼠ApoE基因，造成小鼠ApoE基因缺陷，两组在饲料中加用IL2而其中一组在饲料中加用IL2抗体，来观察是否有AS形成，6 w后发现应用IL2组有AS出现，而IL2抗体组无AS发生，这说

5、明了IL2对AS形成有促进作用，同时为IL2抗体防止AS发生的临床应用提供实验基础。IL2水平在ACS患者中也有升高，尤其在胸痛时最为明显6，但由于有IL2受体的影响，在AMI时IL2水平反而降低7。所以，临床上很少通过测定IL2水平来判断ACS的病情严重程度。 3 IL6 IL6 是由活化的T和B淋巴细胞、内皮细胞、单核巨噬细胞产生的。它由二条糖蛋白链组成，一条为链(80 kD)，另一条为链(130 kD)。链缺少细胞内区，只能以低亲合性与IL6结合，当结合形成复合物后，迅即与高亲合性的链结合，通过链向细胞内传递信息，发挥生物学作用。IL6作用于心血管系统可产生多种生物学功能，如引起内皮损伤

6、、T淋巴细胞增殖、促进平滑肌细胞迁移、血小板聚集、诱导细胞因子产生等。IL6产生细胞存在于高龄人的AS中，在AS动物模型中也有IL6高表达，说明IL6与AS形成有关。多数资料表明ACS患者IL6水平升高且与病情严重程度和心脏事件发生有密切关系8，9；还有学者发现PCI后的患者IL6水平也有明显升高，认为它可预示PCI再狭窄的发生10；Reilly11对代谢综合征人群IL6水平进行监测，发现IL6水平高与代谢综合征有关;付海霞12对中国人IL6基因572 C/G6基因572 C/G多态性与MI易感性有关联。所以，笔者认为观察中国人IL6基因型，了解代谢综合征IL6水平变化，可以预测MI和PCI术

7、后再狭窄的发生。                              4 IL8 IL8主要由单核巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞产生，分子量约8 kD。IL8的氨基酸顺序与许多炎症因子有较高同源性，属同一家族。目前发现IL18家族至少有12个成员，可分为两个亚群，前者基因位于4号染色体上，后者基因位于17号染色体

8、上。它主要是吸引和激活中性粒细胞，并释放一系列活性产物，导致机体局部的炎症反应，达到杀菌和细胞损伤的目的。在动物实验中发现心肌缺血34 h后，可在心肌组织中检测到IL8 mRNA，且IL8 mRNA的表达与心肌损伤程度呈正相关，IL8在血栓形成局部内皮细胞中也有明显表达。ACS患者IL8水平有不同程度升高13，而且IL8可引起心肌严重损伤。AMI再灌注损伤时，抑制IL8可防止再灌注损伤的发生；IL8可导致AMI的心肌细胞凋亡14。Elmas15测定了发生室颤患者IL8水平，发现室颤时IL8水平均升高，而以MI合伴室颤升高最明显；Dominguez16对AMI行PCI后的患者分为Killip1和

9、Killip=1组，观察IL8水平的变化，结果发现Killp1组患者IL8水平高于Killp=1组，说明 AMI患者行PCI后IL8水平升高，预示心功能差。上述结果说明IL8是心肌严重损伤的预测因子，IL8水平升高预示着AMI后心脏致死事件的发生。 5 IL10 IL10主要由T淋巴细胞产生，单核细胞和活化B淋巴细胞也可产生，分子量为3550 kD，通常为二聚体。IL10能够抑制活化T淋巴细胞产生细胞因子，特别是抑制TH1细胞产生IL2和INF等；它还能降低单核巨噬细胞表面MHC类分子的表达，影响APC的抗原提呈能力，抑制NK细胞活性，从而抑制细胞免疫应答；但可促进B淋巴细胞分化增殖，产生抗体

10、。实验表明IL10可抑制细胞因子及多肽类诱导的平滑肌细胞增殖，调节细胞外基质降解，对心肌缺血再灌注损伤有保护作用。IL10在人AS中也有表达。ACS患者IL10水平下降,IL6与IL10的比值往往能更好地预示心脏事件发生6，9。一项实验发现在AMI时IL10水平反而升高17。Dominguez18测定了50例AMI患者行PCI后IL10的水平，发现术后IL10水平明显升高，遗憾的是他没有连续监测IL10水平，故他认为IL10的升高与再灌注损伤有关。再灌注损伤时，有许多炎症因子和自由基的增多，而作为抗炎因子的IL10升高可对抗致炎因子，从而对再灌注损伤有保护作用。Yang19观察了IL10基因缺

11、失小鼠炎症因子的变化，其中TNF、ICAM1及NO均增加，这种变化与IL10基因无缺失小鼠比较有显著差异，两组小鼠给予再灌注损伤后，IL10基因缺失小鼠有75%死亡。而IL10基因无缺失的小鼠可对再灌注损伤有保护作用。笔者推测IL10可用于ACS治疗，并且有可能防止缺血再灌注损伤。 6 IL12 IL12是由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生的，由分子量35 kD和40 kD两个不同亚基，通过二硫键结合的异二聚体，它可刺激NK细胞的生长，促进NK细胞和T淋巴细胞产生IFN，还可使CD4T辅助淋巴细胞向Th1分化，进而激活细胞毒性细胞。近来发现IL12与AS的形成和发展有密切关系。IL12在AS

12、中使T淋巴细胞大量聚集，通过释放细胞因子和细胞毒性T细胞激活引起的斑块破裂，抗IL12的抗体可防止AS及斑块破裂的发生20。Yamashita8分析了40例UA和39例SA患者IL12水平变化，结果发现UA患者IL12水平明显高于SA组和对照组。Baidya21将50例UA患者通过介入分为31例复杂病变组和19例简单病变组，比较其IL12水平变化，发现复杂病变组IL12水平高于简单病变组。上述结果提示IL12参与了病理过程，IL12水平可能会预测病变的严重程度。 7 IL18 IL18 是一种未糖基化的多肽物质，其分子结构与IL1极为相似，它主要由巨噬细胞和单核细胞产生。新合成的IL18无生物

13、活性，经caspase1酶切后产生成熟具有生物活性的IL18。人和鼠IL18分子的氨基酸序列存在64%同源性。动物实验发现IL18可促进AS中斑块增大及炎症细胞含量增加，加快AS的狭窄程度，而IL18的自然拮抗剂可明显抑制炎症细胞侵入，并增加斑块稳定。IL18可通过JNK和P38MAPK信号通路诱导AP1、NFB及其他转录基因表达，进一步促进IFN、IL6、IL8及化学活性物质MCP1表达增加；还可诱导血管内皮产生TNF、IL1、Fas配体及黏附分子等生物活性物质；还可直接控制斑块内单核细胞沉积及细胞死亡，而这两者是斑块破裂和血栓形成的始动因素。ACS患者IL18水平明显升高，这种变化先于心肌

14、酶中的CKMB8，22，因而在诊断中具有一定参考价值。有人观察到IL18水平与血脂、胰岛素、年龄、肥胖等因素有相关性，且当体重下降35时，IL18水平能下降37%23。从这一结果来看，似乎IL18是一种伴随的因素，但后来多数学者发现IL18是导致斑块不稳定、预测心脏死亡的独立因素。                           &#

15、160;  ACS是一个复杂的炎症和免疫过程，IL与AS形成和斑块的不稳定有密切联系，但IL是一个大家族，将有新的成员陆续被发现，还有许多问题要解决，如在IL之间，IL与其他组织因子间是通过什么网络联系，以及IL究竟是通过什么信号途径引起的病理变化目前尚不十分清楚。随着对IL更深入、更广泛的研究，我们相信它将会为ACS的诊断和治疗提供广阔的前景。【参考文献】 1 Hoge M，Amar S.Role of interleukin1 in bacterial atherogenesisJ.Drugs Today,2006;42:6838.2 Wang YN,Che SN,Ma AQ.C

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