药物扩散模型

1、药物在体内分布与排除的单室模型分析摘 要 本文讨论了在单室模型中，药物进入或排除中心室时，血药浓度随时间、给药量和给药方式的变化关系问题。为了考察药物在单室内的含量变化情况，根据药物进入和排除中心室的变化率，建立微分方程模型，得出快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射三种给药方式下的血药浓度变化情况，并利用Matlab画出表示血药浓度变化规律的曲线；在此基础上通过采用多次重复给药的方式，确定给药的固定时间间隔和固定剂量，使得血药浓度控制在合适的范围内，进而使药物在机体内发挥最佳疗效，达到治愈效果。对于问题一，根据药物的分解和排泄速率与当前的浓度成正比的关系，建立快速静脉注射方式下药物变化速

2、率满足的微分方程，求解血药浓度，分析变化规律并画出相应的血药浓度随时间变化的简图；根据药物被吸收速率残留药物数量成正比的关系，同理求解恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）方式的血药浓度，并画出简图；对于问题二，借助问题一所建立的微分方程模型，在快速静脉注射的多次重复给药方式下，由于血药浓度需要控制在一定范围内，为了简化模型，加大首次给药剂量使血药浓度达到一定范围内的最大值，当血药浓度随时间推移减至一定范围内的最小值时，进行下一次给药使血药浓度再次达到最大值，即可确定固定时间间隔和固定给药剂量；对于问题三，在恒速静脉滴注和口服或肌肉注射的多次重复给药方式下，类比问题二，发生变化的是药物进入中心室需要

3、一定时间，则药物进入速率发生改变，同理利用微分方程模型和控制的浓度范围确定时间间隔和给药固定剂量。考虑到还存在与其他房室之间的转化速率，将模型进一步推广，得到的将是更贴近实际生活的数据。关键词 血药浓度；药物进入速率；药物排除速率；微分方程一、 问题重述药物进入机体后，通过血液运输到各个器官和组织，并不断的被吸收，分布和代谢，最终排出体外。血药浓度时指单位体积血液（毫升）中的药物含量（毫克），而血药浓度的大小直接影响药物治疗的效果，浓度太高时会对机体产生副作用甚至出现中毒现象，太低则不能达到治愈效果。建立房室模型有利于药物动力学的研究，房室是机体的一部分，药物在一个房室内呈均匀分布，即血药浓度

4、处处相等。讨论在单房室模型中，通过固定时间间隔，每次给予固定剂量的多次重复给药方式，并控制血药浓度在一定范围内的如下问题：问题一：求解在三种不同给药方式，即快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射下的血药浓度，并画出表示血药浓度变化规律的曲线图；问题二：在快速静脉注射的多次重复给药方式下,求解血药浓度表达式并作出表示相应变化规律的图像。讨论得出使血药浓度控制在一定范围内的固定时间间隔及固定给药剂量(为简化起见,加大首次给药剂量）；问题三：在恒速静脉滴注和口服(或肌肉注射)的多次重复给药方式下,画出表示血药浓度变化规律的简图,择一讨论确定固定时间间隔和每次给予固定剂量药物的方案。二、 问题分析

5、药物在体内吸收、分布和排除是一个动态的过程，为简化模型的建立，本文将只讨论单房室模型；首先对中心室药物含量随给药方式、时间间隔和给药剂量变化的关系进行分析；其次为了维持药物的疗效和保证机体的安全，需控制血药浓度在一定范围内，本文将建立药物变化速率满足的微分方程模型，求解并分析确定重复给药的固定时间间隔和固定剂量；最后用图像表示血药浓度随时间变化的简图(1)。针对问题一血药浓度的求解，只考虑单室模型中血药浓度的变化。假设中心室药物在任一时刻均匀分布，药物的分解和排泄速率与当前的浓度存在正比关系(2)，本文将建立快速静脉注射方式下药物变化速率满足的微分方程，求解血药浓度，进而分析其变化规律并用Ma

6、tlab画出相应的血药浓度随时间变化的简图；根据药物被吸收速率残留药物数量成正比的关系，同理即可求得恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）方式的血药浓度，画出图像；针对问题二快速静脉注射的多次重复给药方式，根据问题一模型的建立将可求得血药浓度表达式并得到其变化规律；其次，利用血药浓度最适范围值，本文将确定加大首次给药方式时的固定时间间隔和后期的固定给药剂量，使得维持药物疗效的同时保证机体安全；最后利用Matlab即可画出相应的血药浓度变化规律简图；针对问题三恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）的多次重复给药方式，类比上述方法即可得出此时血药浓度的变化规律并画出简图；选择恒速静脉滴注的多次重复给药方式，由

7、于模型中部分变量之间存在相互联系，本文将采用定性分析、定量验证的思想，确定固定时间间隔和固定给药剂量。由于血药浓度随时间连续变化，本文采用微分方程模型模拟药物变化速率，使血药浓度呈规律性变化，进一步改进了模型。三、 基本假设1. 中心室体积不发生改变；2. 药物在机体内呈均匀分布；3. 其他外界环境对药物进入和排除中心室不造成影响；4. 药物全部进入中心室，最后又从中心室排除，忽略药物的吸收；5. 药物排除速率与药物当前数量成正比，且药物被吸收的速率与残留药物的数量成正比。四、 符号说明符号符号含义时间给药量体内血药浓度系统中心室体积时刻体内药物含量合适范围浓度的最小值合适范围浓度的最大值药物

8、进入血液时的速率药物的分解或排泄速率与当前浓度的比值药物被吸收的速率与残留药物数量的比值时刻体内药物残留量（口服或肌肉注射时）五、 模型建立与求解在单房室模型下，药物在体内任一时刻呈均匀分布，系统处于动态平衡，当前血液中的药物含量等于进入中心室的药物含量减去从中心室排除的药物含量。设房室体积为，任意时刻中心室内的血药含量为，则有即 （1）体内药物浓度为 （2）药物进入和排除中心室是一个动态的过程，并且药物排除速率与药物当前数量成正比、药物被吸收的速率与残留药物的数量成正比，则模拟药物进出中心室的简图如图1 所示：图1 药物进出中心室变化图5.1问题一：快速静脉注射总量为的药物瞬间被注入体内，因

9、此可近似的将系统看成初始总量为，则浓度为。此时，房室的药物只有输出无输入，即药物进入血液的数量恒定，则有 （3）而药物的分解与排泄速率通常情况下与药物当前的浓度成正比，则有 （4）联立（1）（3）（4）式得 解得 则时刻血药浓度为 （5）利用Matlab画出（3）血药浓度随时间的变化图像如图2所示：图2 快速静脉注射恒速静脉滴注注入中心室的总药量并不是一次性全部进入中心室，而是以恒定的速率进入中心室，设药物进入中心室的速率为则有 （6）联立（1）（4）（6）式得 解得 则时刻血药浓度为 （7）据（7）式可知，若滴注时间，血药浓度利用Matlab画出血药浓度随时间的变化图像，如图3所示：图3 恒

10、速静脉滴注口服或肌肉注射在这种情况下，药物的吸收方式通常与恒速点滴时不同，药物虽然瞬间被吸收入体内，但一般还集中在身体的某一部位，一段时间后才逐渐被吸收进入中心室。即若设时刻残留药物量（只进入体内尚未进入血液的部分）为，根据药物被吸收速率与残留药物数量成正比的关系，可知残留在肌肉上的药物含量等于注射或口服的药物总量减去进入血药的药物量。药物从外部进入中心室的简图如图4所示图4 药物从外部进入中心室药物尚在肌肉上残留的过程：有 微分有 则有解得 药物逐步被吸收进入中心室的过程：首先有 （8）联立（1）（4）（8）式有 解得 则时刻血药浓度为 （9）利用Matlab画出血药浓度随时间的变化图像如图

11、5所示：图5 口服（或肌肉注射）三种给药方式血药浓度随时间的变化图像，如图6所示：图6 三种给药方式下血药浓度变化5.2问题二：在快速静脉注射多次给药下，为了简化起见，加大首次给药使得血药浓度达到控制范围内的最高浓度，经过时间后血液浓度达到控制范围内的最低浓度。设首次用药量为，经过固定间隔时间进行给药固定剂量，血药浓度控制在。易知首次用药量为 （10）经过时间后，血药浓度减小至由（5）式知 （11）联立（10）（11）式得 第二次药后，血药浓度由升为故 解得 综上，在快速静脉注射的多次重复给药下，首次用量，以后每次固定时间间隔，给予固定剂量，使得血药浓度控制范围在。此时，血药浓度随时间的变化图

12、像如图7所示：图7 多次重复给药下的快速静脉注射5.3问题三：在恒速静脉滴注方式和口服（或肌肉注射）的多次重复给药方式下，首先进行给药，药物要经过一段时间才能进入中心室，然后经过一段时间间隔，进行下一次给药。为了简化模型的建立，假设首次给药后，血药浓度达到控制范围内的最高浓度，经过一段时间间隔，血药浓度达到最小值，此时进行下一次给药。恒速静脉滴注血药浓度随时间的变化简图如图8所示：图8 多次重复给药下恒速静脉滴注口服（或肌肉注射）血药浓度随时间的变化简图如图9所示：图9 多次重复给药下口服（或肌肉注射）下面选择恒速静脉滴注的多次重复给药方式进行讨论：设多次给药后体内最大血药浓度为,最小血药浓度

13、为，首次注射后药物全部进入中心室的时间为，时间间隔为，下一次给药时长为。第一次给药时：首次注射浓度 （12）间隔注射浓度为 （13）末，由（12）式得血药浓度为解得 末，血药浓度为控制要求的最小浓度， 由（13）式得解得 即 进行第二次给药：第二次给药时间时长为在末，由（12）式得血药浓度为又有末血药浓度为,由 解得 所以给药量为 综上，在恒速静脉滴注的多次重复给药下，首次用量为,以后每次固定时间间隔给予固定剂量，使得血药浓度控制在。六、 模型评价与推广模型评价：优点：（1）利用血液中药物含量变化率建立微分方程模型，整个模型简单易懂；（2）通过分析血药浓度可以间接确定给药时间间隔和固定剂量，简

14、化了结果的计算。（3）利用Matlab画出三种给药方式下浓度变化简图，便于分析和确定在多次重复给药方式下的时间间隔和固定剂量；缺点：（1）在假设中忽略了其他外界环境对药物进入和排除中心室的影响，在实际情况中药物不会完全进入中心室，因此所计算的血药浓度会出现误差；（2）血药浓度的最适范围是一个统计学结果，并不适用于每种药物，且个体之间也存在相应差异，因此在实际应用中仅具有参考价值；模型推广：该模型只分析了中心室中血药浓度的变化情况，建立的是单室模型，但在实际情况中药物也在中心室与周边室之间转化；因此可借助该模型建立多室模型，分析血药浓度随时间和空间的变化，研究药物在体内吸收、分布和排除的动态过程

15、和这些过程与药理反应间的定量关系，得出更接近实际生活的结论；该模型还可广泛应用于新药研究、剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学。参考文献1杨启帆等，数学建模，杭州：浙江大学出版社，2006.2姜启源等, 数学模型（第三版）, 北京：高等教育出版社，2003.3石辛民等，计算方法及Matlab实现，北京：清华大学出版社，2013.附件1：>> t=0:0.01:10;>> c1=exp(-t);>> polt(t,c1) %快速静脉注射血药浓度随时间变化关系图>> c2=1-exp(-t);>> c3=2*(exp(-t)-exp(

16、-2*t);>> plot(t,c2) %恒速静脉滴注血药浓度随时间变化关系图>> plot(t,c3) %口服（或肌肉注射）血药浓度随时间变化关系图>>t=0:0.01:5;>>c1=exp(-t);>>c2=1-exp(-t);>>c3=2*(exp(-t)-exp(-2*t);>>plot(t,c1,'-',t,c2,'-',t,c3,'.') %三种给药方式的比较>>legend('¿ìËÙ