第十一章固体制剂

1、药药 剂剂 学学任课教师任课教师 杨詹詹杨詹詹专专 业：制药工程业：制药工程 班班 级：级：20142014级本科班级本科班 周周 学学 时：时： 3 3 教学时间：教学时间：20162017 20162017 学年第学年第1 1学期学期第十一章第十一章 固体制剂固体制剂-1 -1知识目标：知识目标： 掌握散剂、颗粒剂、片剂的概念、组成、特掌握散剂、颗粒剂、片剂的概念、组成、特点和制备工艺流程；点和制备工艺流程； 熟悉固体剂型的制备工艺和体内吸收路径；熟悉固体剂型的制备工艺和体内吸收路径；各剂型的分类、单元操作（包括粉碎、筛分、各剂型的分类、单元操作（包括粉碎、筛分、混合、制粒等）的基本概念、

2、原理及质量检混合、制粒等）的基本概念、原理及质量检查；包衣的目的、种类及包衣的方法；查；包衣的目的、种类及包衣的方法； 了解各剂型制备生产中应用的机械设备。了解各剂型制备生产中应用的机械设备。 能制备散剂、颗粒剂、片剂，并能分析、能制备散剂、颗粒剂、片剂，并能分析、解决制备过程中可能出现的问题；解决制备过程中可能出现的问题； 能正确操作压片机、溶出仪、崩解仪等能正确操作压片机、溶出仪、崩解仪等设备；设备； 具有分析典型处方的能力。具有分析典型处方的能力。能力目标：能力目标：第一节第一节 概概 述述Solid preparationsSolid preparations：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊

3、剂、滴丸剂、膜剂散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂 稳定性好；稳定性好； 生产成本相对低，包装运输方便；生产成本相对低，包装运输方便； 服用与携带方便。服用与携带方便。是以固体状态存在是以固体状态存在的剂型的总称。的剂型的总称。一、固体制剂的体内吸收途径一、固体制剂的体内吸收途径口服给药崩解溶解血液循环+ +- - -溶液剂溶液剂+ + +- -混悬剂混悬剂+ + +- -散剂散剂+ + +- -颗粒剂颗粒剂+ + + +胶囊剂胶囊剂+ + + +片剂片剂吸收吸收溶解过程溶解过程崩解或分散崩解或分散剂型剂型快快胃肠道胃肠道粘膜粘膜改善药物溶出速度的措施：改善药物溶出速度的措施：粉碎技术、

4、药物的固体分散技术、药物的包合技术等粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。粉碎，崩解S加强搅拌K提高温度，改变晶型，制成固体分散物Cs一、固体制剂的体内吸收途径一、固体制剂的体内吸收途径dC/dt = KS (CS-C) 药物药物粉碎粉碎过筛过筛混合混合造粒造粒压片压片颗粒剂颗粒剂散剂散剂片剂片剂胶囊剂胶囊剂 固体剂型的制备工艺流程图固体剂型的制备工艺流程图二、固体剂型的制备工艺二、固体剂型的制备工艺固体制剂的共性：固体制剂的共性：（1 1）理化稳定性比液体制剂好理化稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服

5、用与携带生产制造成本较低，服用与携带方便；方便；（2 2）制备过程前处理的单元操作制备过程前处理的单元操作经历相同经历相同（3 3）药物在体内首先溶解药物在体内首先溶解后才能后才能透过生理膜，被吸收入血透过生理膜，被吸收入血. .第一节第一节 概概 述述第二节第二节 固体制剂的单元操作固体制剂的单元操作意义意义借助机械力将大块物料破碎成小颗粒借助机械力将大块物料破碎成小颗粒或细粉的操作。或细粉的操作。增加表面积增加表面积，有利于提高难溶性药物的溶出速度，有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；以及生物利用度；减小粒度减小粒度，有利于各成分的混合均匀；，有利于各成分的混合均匀；大量增加粒子

6、数目大量增加粒子数目，有利于提高固体药物在液体、，有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；半固体、气体中的分散度；有助于从天然药物中提取有效成分等。有助于从天然药物中提取有效成分等。(一一) 粉碎粉碎crushing一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分n = D1/D2D1粉碎前的粒度粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度粉碎后的粒度粉碎后颗粒的总数是粉碎度的粉碎后颗粒的总数是粉碎度的3次次方；总表面积是原来的方；总表面积是原来的n倍。倍。不良作用：晶型转变、热分解、黏附和团聚、流动性不良作用：晶型转变、热分解、黏附和团聚、流动性变差、粉尘飞扬、粉尘爆炸等。变差、粉尘飞扬、粉尘爆炸等。1.1.粉碎机制

7、粉碎机制l l粉碎过程主要是靠粉碎过程主要是靠外力外力的作用破坏物质的作用破坏物质分子间的内分子间的内聚力聚力来实现的来实现的被粉碎的物料受到外力的作用时，被粉碎的物料受到外力的作用时，开始表现为开始表现为弹性弹性变形，当施加应力超过物质的屈服变形，当施加应力超过物质的屈服力时物料发生力时物料发生塑性塑性变形，当应力超过物料本身的分变形，当应力超过物料本身的分子间内聚力时即可产生子间内聚力时即可产生裂隙裂隙并发展成为裂缝，最后并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂。则破碎或开裂。一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分n粉碎过程常用的外加力粉碎过程常用的外加力 冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等。冲击力、

8、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等。n实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分脆性物料脆性物料纤维物料纤维物料物料粗粉碎物料粗粉碎物料细粉碎物料细粉碎2.2.粉碎的能量消耗粉碎的能量消耗 研究结果表明，有效能量的利用率只占总消耗能量研究结果表明，有效能量的利用率只占总消耗能量的的0.1%0.1%1%1%。 随着粉碎过程的进行物料粒径越小，粒子内部裂缝随着粉碎过程的进行物料粒径越小，粒子内部裂缝数目越少，粉碎所需能量越大，越不易粉碎。数目越少，粉碎所需能量越大，越不易粉碎。 粉碎操作的能量利用率非常低，因此粉碎操作

9、的能量利用率非常低，因此如何提高如何提高粉碎的有效能量粉碎的有效能量是粉碎操作研究的主攻方向之一。是粉碎操作研究的主攻方向之一。一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分功指数功指数（ work index)work index)：是将无穷大（：是将无穷大（D D1 1= = ）的粒子粉碎）的粒子粉碎成成D D2 2=100m=100m时所需的能量。时所需的能量。功功指指数数小小的物料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作的物料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一。效率的最有效方法之一。一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分衡量粉碎的难易程衡量粉碎的难易程度度水飞法操作方法水飞法操作方法药物药物水水

10、细粉漂浮于水面细粉漂浮于水面或混悬于水中或混悬于水中混悬液混悬液粗粉粗粉研磨研磨水水研磨研磨倾出倾出较细粗粉较细粗粉混悬液混悬液合并合并沉降沉降上清液上清液细湿粉细湿粉干燥干燥粉碎粉碎极细粉极细粉倾出倾出主要用于小剂量药物的粉碎。主要用于小剂量药物的粉碎。一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分3.3.粉碎机粉碎机球磨机球磨机（2 2）球磨机（）球磨机（ball millball mill） 在不锈钢（或陶瓷）制成的在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物受到强烈的些钢球

11、（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机. .一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分球磨机（转速示意图）球磨机（转速示意图）（a a）转速太慢）转速太慢（b b）转速适当）转速适当 （c c）转速太快）转速太快一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分可密闭操作，适用于贵重物料的粉碎、无菌粉可密闭操作，适用于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可通入可通入惰性气体惰性气体防止氧化。防止氧化。缺点缺点是粉碎效率低，粉碎时间长。是粉碎效率低，粉碎时间

12、长。（3 3）冲击式粉碎机冲击式粉碎机 对物料的作用力以对物料的作用力以冲击力冲击力为主，适用为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有因此具有“万能粉碎机万能粉碎机”之称。之称。 一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分轮胎形流能磨轮胎形流能磨 分级器 出口 加料斗 粉碎室 空气 喷嘴（4 4）气流粉碎机）气流粉碎机 利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用. . “微粉机微粉机”之称。之称。一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分

13、特点：流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或特点：流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或 超音速超音速. . 由于粉碎过程中高压气流（由于粉碎过程中高压气流（170 kPa-2070kPa170 kPa-2070kPa）膨胀吸热，）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量. .空气室空气室喷嘴喷嘴粉碎室粉碎室分级涡分级涡圆盘形流能磨圆盘形流能磨粉碎机类型粉碎机类型粉碎作用力粉碎作用力粉碎后粒度粉碎后粒度(m)适应物料适应物料球磨机球磨机磨碎、冲击磨碎、冲击20200可研磨性材料可研磨性材料滚压机滚压机压缩、剪切压缩、剪切20

14、200软性粉体软性粉体冲击式粉碎机冲击式粉碎机冲击冲击4325大部分医药品大部分医药品胶体磨胶体磨磨碎磨碎20200软性纤维状软性纤维状气流粉碎机气流粉碎机撞击、研磨撞击、研磨320中硬度物质中硬度物质各种粉碎机的性能比较各种粉碎机的性能比较一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分1.筛分法：借助网孔大小将不同粒度筛分法：借助网孔大小将不同粒度的物料按粒度大小进行分离的操作的物料按粒度大小进行分离的操作。（二）筛分（二）筛分sieving 其目的是获得较其目的是获得较均匀的粒子群均匀的粒子群 一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分2. 筛分设备筛分设备一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分药筛药筛冲眼筛冲眼筛编织筛编织筛工工

15、业业振动筛振动筛振荡筛振荡筛冲眼筛冲眼筛编制筛编制筛振动筛振动筛振荡筛振荡筛筛孔坚固，不易变形，多用筛孔坚固，不易变形，多用于高速旋转粉碎机中配置的于高速旋转粉碎机中配置的筛板及药丸等粗粉的筛分筛板及药丸等粗粉的筛分单位面积上筛孔多、筛分效单位面积上筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选。率高，可用于细粉的筛选。圆型振动筛粉机圆型振动筛粉机 筛网筛网上部重锤上部重锤弹簧弹簧电机电机下部重下部重锤锤筛分操作要点筛分操作要点: :药粉的运动方式与运动速度；药粉的运动方式与运动速度；药粉厚度；药粉厚度； 粉末干燥程度粉末干燥程度药筛的标准药筛的标准药筛的孔径大小以筛号表示，中国药典标准和工业标准药筛的

16、孔径大小以筛号表示，中国药典标准和工业标准以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（mm）；）； 工业用筛常用工业用筛常用“目目”表示，目是以一英寸（表示，目是以一英寸（25.4mm25.4mm）长）长度上所含筛孔数目的多少度上所含筛孔数目的多少 . .一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分中国药典中国药典20102010版标准筛规格版标准筛规格筛号筛号 筛孔内径（平均值）筛孔内径（平均值）m目号目号 一号筛一号筛 200070 10 二号筛二号筛 850 29 24 三号筛三号筛 355 13 50 四号筛四号筛 250 9.9 65 五号筛五号筛 180 7

17、.6 80 六号筛六号筛 150 6.6 100 七号筛七号筛 125 5.8 120 八号筛八号筛90 4.6 150 九号筛九号筛 75 4.1 200中国药典中国药典20102010年版规定粉末等级标准年版规定粉末等级标准 等级等级 分等标准分等标准 最粗粉最粗粉 能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20的粉末的粉末 粗粉粗粉 能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40的粉末的粉末 中粉中粉 能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60的粉末的粉末 细

18、粉细粉 能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95的粉末的粉末 最细粉最细粉 能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95的粉末的粉末 极细粉极细粉 能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95的粉末的粉末 2.2.筛分装置：靠震动将细粉流过筛孔。筛分装置：靠震动将细粉流过筛孔。振荡筛分仪振荡筛分仪旋振筛旋振筛一、粉碎与筛分一、粉碎与筛分振荡数分钟，即可完振荡数分钟，即可完成对物料的分级，常成对物料的分级，常用于测定物料的粒度用于测定物料的粒度分布分布分离效率高，单位筛分离

19、效率高，单位筛面处理能力大，常用面处理能力大，常用于批量生产的筛分中。于批量生产的筛分中。（一）混合（一）混合mixing 把两种以上组分的物料相互掺和把两种以上组分的物料相互掺和而达到均匀状态的操作。而达到均匀状态的操作。 使处方中各成分含量均一，以保使处方中各成分含量均一，以保证用药剂量准确、安全有效，保证证用药剂量准确、安全有效，保证制剂产品中各成分的均匀分布。制剂产品中各成分的均匀分布。二、混合与捏合二、混合与捏合在固体混合中，粒子是分散单元，不可能得到分子在固体混合中，粒子是分散单元，不可能得到分子水平的完全混合。因此尽量减少各成分的粒度，以水平的完全混合。因此尽量减少各成分的粒度，

20、以满足固体混合样品的相对均匀性。满足固体混合样品的相对均匀性。因此医药品的混合操作以因此医药品的混合操作以微细粉体微细粉体为主要对象。为主要对象。二、混合与捏合二、混合与捏合1、混合度的表示方法、混合度的表示方法固体间的混合只能达到宏观的均匀性，因此常常以统固体间的混合只能达到宏观的均匀性，因此常常以统计分析的混合限度作为完全混合状态的基准，以比较计分析的混合限度作为完全混合状态的基准，以比较实际的混合程度。实际的混合程度。nXXin122)(11X Xi i-某一组分在某一组分在第第i i次次抽样中的抽样中的分率分率2 2越小，越接近平均值，这些值为越小，越接近平均值，这些值为0 0时，此混

21、合物达时，此混合物达到完全混合。到完全混合。2 2受取样次数、取样位置、加入分率等的影响，受取样次数、取样位置、加入分率等的影响，具有随机误差。具有随机误差。(1)标准偏差或方差标准偏差或方差（2 2）混合度）混合度 是表示物料混合均匀程度的指标。是表示物料混合均匀程度的指标。能有效地反映混合物能有效地反映混合物的均匀程度，常以统计学方法考虑的完全混合状态为基准求的均匀程度，常以统计学方法考虑的完全混合状态为基准求得。得。大小介于大小介于0101之间。之间。二、混合与捏合二、混合与捏合220220tMLacey EquationLacey Equation202.2.混合机制混合机制 粒子在混

22、合机内靠随机的相对运动进行混合粒子在混合机内靠随机的相对运动进行混合 对流混合对流混合 剪切混合剪切混合 扩散混合扩散混合三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。而是相互联系的。二、混合与捏合二、混合与捏合通过粒子群的较大位移而产生的总体混合通过粒子群的较大位移而产生的总体混合粒子群的团聚状态破裂而产生的局部混合粒子群的团聚状态破裂而产生的局部混合粒子在相邻界面上相互交换位置而发生的局粒子在相邻界面上相互交换位置而发生的局部混合部混合3.3.混合的影响因素混合的影响因素 物料粉体性质的影响物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密

23、度）（粒径、粒子形态、密度） 设备类型的影响设备类型的影响（混合机的不同类型、不同尺寸，内部（混合机的不同类型、不同尺寸，内部结构产生不同的混合机制，应根据物料性质和混合要求结构产生不同的混合机制，应根据物料性质和混合要求选择）选择） 操作条件的影响操作条件的影响（物料的装填容积比、装料方式、混合（物料的装填容积比、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。）比、混合机的转动速度及混合时间等。）离析离析（segregation)segregation)是指可使已混合好的物料重新是指可使已混合好的物料重新分层分层，降低混合程度。离析是与粒子降低混合程度。离析是与粒子混合相反混合相反的过程，

24、妨碍良好的过程，妨碍良好的混合。的混合。二、混合与捏合二、混合与捏合容器旋转型混合机容器旋转型混合机 容器固定型混合机容器固定型混合机 V V型混合机型混合机三维运动混合机三维运动混合机圆筒型混合机圆筒型混合机槽型混合机槽型混合机4.4.混合混合设备设备螺旋锥型混合机螺旋锥型混合机二、混合与捏合二、混合与捏合 实验室的混合方式：实验室的混合方式： 搅拌、研磨、过筛搅拌、研磨、过筛 大批量生产时的混合方式：大批量生产时的混合方式：搅拌和容器旋转方式搅拌和容器旋转方式 V型混合机型混合机V型混合筒型混合筒旋转轴旋转轴二、混合与捏合二、混合与捏合操作中适宜转速为临界转速操作中适宜转速为临界转速的的3

25、0%40%；适宜充填容积；适宜充填容积为为30%，混合时间不宜过长，混合时间不宜过长，混合效果好，广泛用于制剂混合效果好，广泛用于制剂的混合操作中。的混合操作中。三维运动混合机三维运动混合机主动轴主动轴 从动轴从动轴 万向节万向节锥形圆筒锥形圆筒（外形图）（外形图）（结构图）（结构图）二、混合与捏合二、混合与捏合固定轴固定轴混合槽混合槽搅拌桨搅拌桨槽型混合机槽型混合机锥型螺旋混合机锥型螺旋混合机 减速器减速器 转臂转臂 锥形筒体锥形筒体 加料口加料口 螺旋杆部件螺旋杆部件 出料口出料口 二、混合与捏合二、混合与捏合(二二)捏合捏合kneading 在固体粉末中加入少量液体（或在固体粉末中加入少

26、量液体（或粘合剂）混匀，制备成具有一定塑粘合剂）混匀，制备成具有一定塑性的物料的操作，亦称性的物料的操作，亦称“制软材制软材”。 使粉末具有粘性，易于制粒；使粉末具有粘性，易于制粒； 防止各种成分的分离，保证均匀的混合状态；防止各种成分的分离，保证均匀的混合状态； 粘合剂均匀分布在颗粒表面，改善物料的压缩粘合剂均匀分布在颗粒表面，改善物料的压缩成形性。成形性。手握成团，手握成团，轻压即散。轻压即散。二、混合与捏合二、混合与捏合 将粉末、块状、熔融液、水溶液等状将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的颗粒状物的操作。与大小的颗粒

27、状物的操作。 改善粉末的流动性；改善粉末的流动性； 防止各混合成分的离析；防止各混合成分的离析； 防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附； 调整堆密度，改善溶解性能；调整堆密度，改善溶解性能； 改善片剂生产中压力的均匀传递等。改善片剂生产中压力的均匀传递等。三、制粒三、制粒指粉体质量与该粉体的指粉体质量与该粉体的堆体积之比堆体积之比颗粒是最终产品，流动性要好，外形美观、均匀；颗粒是最终产品，流动性要好，外形美观、均匀；颗粒是中间体，流动性要好，压缩成形性要好。颗粒是中间体，流动性要好，压缩成形性要好。（一）湿法制粒（一）湿法制粒 湿法制粒（湿法制粒（wet granulatio

28、n)是在粉状物料中加入适宜液是在粉状物料中加入适宜液体粘合剂制备颗粒的方法。粉末靠黏合剂的架桥或黏结体粘合剂制备颗粒的方法。粉末靠黏合剂的架桥或黏结作用聚结在一起，并在机械力的作用下分离为具有一定作用聚结在一起，并在机械力的作用下分离为具有一定大小和形状的颗粒。大小和形状的颗粒。 优点：外观美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性优点：外观美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等特点。好等特点。 应用最为应用最为广泛广泛的压片方法。的压片方法。三、制粒三、制粒湿法制粒压片法工艺流程图：湿法制粒压片法工艺流程图：主药主药辅料辅料粉碎粉碎过筛过筛混合混合粘合剂粘合剂造粒造粒干燥干燥整粒整粒润滑剂润

29、滑剂混合混合压片压片1.挤压制粒方法与设备挤压制粒方法与设备2.转动制粒方法与设备转动制粒方法与设备3.高速搅拌制粒方法与设备高速搅拌制粒方法与设备4.流化床制粒方法与设备流化床制粒方法与设备5.复合型制粒方法与设备复合型制粒方法与设备1.湿法制粒方法与设备：湿法制粒方法与设备：三、制粒三、制粒（1 1）挤压制粒方法与设备）挤压制粒方法与设备 挤压制粒方法：先将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入挤压制粒方法：先将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有粘合剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法。一定大小的筛孔而制粒的方法

30、。1.湿法制粒方法与设备：湿法制粒方法与设备：挤压式制粒机的要点挤压式制粒机的要点: :制软材是关键步骤，必须选好适宜粘合剂、适宜浓度和制软材是关键步骤，必须选好适宜粘合剂、适宜浓度和适宜用量。软材质量以适宜用量。软材质量以“轻握成团，轻压即散轻握成团，轻压即散”为准为准则则颗粒的大小由筛网的孔径大小调节，粒度分布较均匀，颗粒的大小由筛网的孔径大小调节，粒度分布较均匀，粒子形状多为柱状粒子形状多为柱状； 制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；，不适合大批量生产； 筛网的筛网的寿命短，需要经常更新寿命短，需要经常更新。

31、1.湿法制粒方法与设备：湿法制粒方法与设备：（2 2）转动制粒方法与设备）转动制粒方法与设备w 将混合后的物料至于容器中，在容器或底盘的转动下喷洒粘合剂，制备具有一定强度的球形粒子的方法。w多用于药丸的生产，可制多用于药丸的生产，可制备备23mm23mm大小的药丸。大小的药丸。1.湿法制粒方法与设备：湿法制粒方法与设备：转动制粒分为三个转动制粒分为三个阶段：阶段：母核形成阶段，母核形成阶段，母核长大阶段，母核长大阶段，压实阶段压实阶段w 先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入粘合剂，靠高速旋转的搅拌器的作用迅搅拌混合后加入

32、粘合剂，靠高速旋转的搅拌器的作用迅速完成混合并制成颗粒的方法速完成混合并制成颗粒的方法 .（3 3）高速搅拌制粒方法与设备）高速搅拌制粒方法与设备1.湿法制粒方法与设备：湿法制粒方法与设备：特点：特点：在一个容器中进行混合、捏合、制粒过在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程。程。工序少、操作简单、快速。工序少、操作简单、快速。可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制松软的适合压片的颗粒。粒，也可制松软的适合压片的颗粒。 当物料粉末在容器内当物料粉末在容器内自下而上自下而上的气流作用下保持悬浮的流的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚

33、结成颗粒的化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。方法。（4 4）流化床制粒方法与设备）流化床制粒方法与设备1.湿法制粒方法与设备：湿法制粒方法与设备：影响因素：影响因素：空气的进口速度空气的进口速度 空气的温度空气的温度粘合剂的喷雾量粘合剂的喷雾量喷雾速度喷雾速度 喷雾高度喷雾高度流化床制粒的特点：流化床制粒的特点：在一个台设备内进行在一个台设备内进行混合、制粒、干燥混合、制粒、干燥( (又称又称一步制粒一步制粒) )，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒制得的颗粒为

34、多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。 1.湿法制粒方法与设备：湿法制粒方法与设备：（5 5）复合型制粒方法与设备）复合型制粒方法与设备w 复合型制粒机是复合型制粒机是搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒等各等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多元单个操作在一个机器内进行的新型设备。包衣等多元单个操作在一个机器内进行的新型设备。 w 多以多以流化床流化床为母体进行的多种组合。为母体进行的多种组合。1.湿法制粒方法与设备：湿法制粒方法与

35、设备： 干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。 制备方法分为制备方法分为压片法压片法和和滚压法滚压法。 适用于适用于热敏性物料、遇水易分解热敏性物料、遇水易分解的药物。的药物。 优点：方法简单，省时省力。优点：方法简单，省时省力。 使用时应注意由于高压引起的使用时应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低晶型转变及活性降低等问等问题。题。2.干法制粒干法制粒利用重型压片机将物料粉末压制成利用重型压片机将物料粉末压制成直径约为直径约为2025mm的胚片，然后破的胚片，

36、然后破碎成一定大小颗粒的方法。碎成一定大小颗粒的方法。利用转速相同的两个滚动圆筒之利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成板间的缝隙，将药物粉末滚压成板状物，然后破碎成一定大小颗粒状物，然后破碎成一定大小颗粒的方法。的方法。3.制粒机制制粒机制粒子间的结合力粒子间的结合力Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式：提出粒子间的结合力有五种不同方式：(1) 可溶性物质经干燥后析出；可溶性物质经干燥后析出； (2) 高黏度黏合剂干燥；高黏度黏合剂干燥；（3）熔融液体经冷却后凝固。）熔融液体经冷却后凝固。(1)由范德华力、静电力、磁力产生的固体粒子间由范德华力、静电力、磁力产生的固体粒

37、子间引力引力(2)自由流动的液体自由流动的液体(freely moveable liquid)产生的产生的界面张力和毛细管力界面张力和毛细管力 (3)不可流动液体不可流动液体(immobile liquid)产生的附着力与产生的附着力与粘着力粘着力 (4)粒子间固体桥粒子间固体桥(solid bridges) (5)粒子间机械镶嵌粒子间机械镶嵌(mechanical interlocking bonds) 干燥干燥(Drying)(Drying)是利用热能使物料中的湿分是利用热能使物料中的湿分( (水分或其它水分或其它溶剂溶剂) )汽化，并利用气流或真空带走汽化的湿分，从而汽化，并利用气流或真

38、空带走汽化的湿分，从而获得干燥产品的操作获得干燥产品的操作. . 四、固体的干燥四、固体的干燥干燥的目的：干燥的目的：使药物便于加工、运输、贮藏和使药物便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性. .干燥温度：干燥温度：40406060干燥程度：干燥程度：3 3四、固体的干燥四、固体的干燥影响干燥速度与干燥程度的因素：影响干燥速度与干燥程度的因素： 空气的性质空气的性质 湿物料中所含水分的性质湿物料中所含水分的性质 干燥器的类型干燥器的类型 干燥时间干燥时间四、固体的干燥四、固体的干燥1、湿空气的性质我们周围的空气我们周围的空气= =绝干

39、空气绝干空气+ +水蒸气，亦称湿空气。水蒸气，亦称湿空气。(1)(1)干球温度与湿球温度干球温度与湿球温度 干球温度干球温度(dry bulb temperature)(dry bulb temperature)是用普通温度计在空气中是用普通温度计在空气中直接测得的温度，常用直接测得的温度，常用t t表示表示. .湿球温度湿球温度(wet bulb temperature,t(wet bulb temperature,tw w) )是在温度计的感温球包是在温度计的感温球包以湿纱布放置在空气中，传热和传质达到平衡时所测得的温以湿纱布放置在空气中，传热和传质达到平衡时所测得的温度度. . 四、固体

40、的干燥四、固体的干燥空气达饱和，空气达饱和，t=tt=tw w 空气未饱和，空气未饱和，ttttw w 空气湿度越小，空气湿度越小，(t-t(t-tw w) )值越大值越大以以(t-t(t-tw w) )值计算空气湿度值计算空气湿度(1)(1)干球温度与湿球温度干球温度与湿球温度 四、固体的干燥四、固体的干燥空气湿度空气湿度(humidity(humidity，H)H)单位质量干空气带有的单位质量干空气带有的水蒸气的质量水蒸气的质量(kg(kg水蒸气水蒸气/kg/kg干空气干空气). ). H=0.622 H=0.622p p/(P-/(P-p p) ) w P P为湿空气的总压，为湿空气的总

41、压，PaPa；wp p为水蒸气分压；为水蒸气分压；w 0.6220.622为水分子量为水分子量1818与空气分子量与空气分子量2929之比之比. .(2)(2)湿度和相对湿度湿度和相对湿度 四、固体的干燥四、固体的干燥相对湿度相对湿度 (relative humidity，RH) 是指在一定总是指在一定总压及温度下，湿空气中水蒸气分压压及温度下，湿空气中水蒸气分压p与饱和空气中与饱和空气中水蒸气分压水蒸气分压ps之比的百分数，常用之比的百分数，常用RH%表示表示. RH%= p/ps100% w 饱和空气：饱和空气：RH=100%； w 未饱和空气：未饱和空气：RH p p，进行干燥；，进行干

42、燥； p pw w=p=p，干燥即停止；，干燥即停止； p pw wpp，吸湿，吸湿. .p pw w为湿物料表面的水蒸气分压；为湿物料表面的水蒸气分压；p p为水蒸气分压；为水蒸气分压；t tw w为物料表面温度；为物料表面温度；为物料表面气膜的厚度为物料表面气膜的厚度. .干燥过程：热量传递质量传干燥过程：热量传递质量传递递四、固体的干燥四、固体的干燥4 4、干燥方法与设备、干燥方法与设备按操作方式分类：间歇式、连续式按操作方式分类：间歇式、连续式 按操作压力分类：常压式、真空式按操作压力分类：常压式、真空式 按加热方式分类：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介按加热方式分类：热传导干燥、对

43、流干燥、辐射干燥、介电加热干燥电加热干燥(1)(1)干燥方法干燥方法四、固体的干燥四、固体的干燥(2)(2)干燥设备干燥设备1) 1) 厢式干燥器（厢式干燥器（tray dryertray dryer） 多采用废气循环法和中间加热法多采用废气循环法和中间加热法. . 设备简单，适应性强，应用于生产设备简单，适应性强，应用于生产量少的物料间歇式干燥中量少的物料间歇式干燥中. . 劳动强度大，热量消耗大劳动强度大，热量消耗大. .厢式干燥器厢式干燥器 四、固体的干燥四、固体的干燥2) 2) 流化床干燥器（流化床干燥器（fluid bed dryer fluid bed dryer ）亦称沸腾干燥器

44、）亦称沸腾干燥器 构造简单，操作方便，传热、传质、干燥速率高构造简单，操作方便，传热、传质、干燥速率高 适宜于热敏性物料适宜于热敏性物料. . 不适不适: :含水量高，易粘结物料，要求粒度适宜含水量高，易粘结物料，要求粒度适宜. .四、固体的干燥四、固体的干燥 蒸发表面积大，干燥速度快，物料受蒸发表面积大，干燥速度快，物料受热时间短，对热敏性物料、无菌操作热时间短，对热敏性物料、无菌操作制品非常适用；干燥品为松脆空心颗制品非常适用；干燥品为松脆空心颗粒，溶解性好粒，溶解性好. .3) 3) 喷雾干燥器（喷雾干燥器（spray drierspray drier）喷雾干燥器喷雾干燥器 四、固体的干

45、燥四、固体的干燥 是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射加热的一种干燥方式加热的一种干燥方式. . 红外波长范围：红外波长范围：0.720.721000 1000 m m 近红外近红外: 0.72: 0.725.6 5.6 m m 远红外远红外: 5.6: 5.61000 1000 m m 优点：受热均匀、干燥快、质量好优点：受热均匀、干燥快、质量好. . 缺点：电能消耗大缺点：电能消耗大. .4) 4) 红外干燥器（红外干燥器（infrared dryerinfrared dryer）四、固体的干燥四、固体的干燥使用频率：使用频率：915

46、MHz915MHz、2450MHz. 2450MHz. 优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效率高；对含水物料干燥优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效率高；对含水物料干燥特别有利特别有利缺点：成本高，对有些物料稳定性有影响缺点：成本高，对有些物料稳定性有影响. .5) 5) 微波干燥器微波干燥器 微波干燥器微波干燥器四、固体的干燥四、固体的干燥powders药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，可外用也可内服。合制成的干燥粉末状制剂，可外用也可内服。 第三节第三节 散散 剂剂特点：特点：1 1、粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；、粉碎程度大，比表

47、面积大、易于分散、起效快；2 2、外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；、外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；3 3、贮存、运输、携带比较方便；、贮存、运输、携带比较方便；4 4、制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。、制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。飞散性、附着性、团聚性、吸湿性飞散性、附着性、团聚性、吸湿性不利！不利！分类分类药典一部分为：药典一部分为：内服和外用散剂内服和外用散剂药典二部分为：药典二部分为：口服散剂和局部用散剂。口服散剂和局部用散剂。按组成药味多少来分类按组成药味多少来分类: :单散剂、复散剂；单散剂、复散剂；按剂量情况来分类按剂量情况

48、来分类: :分剂量散与不分剂量散；分剂量散与不分剂量散；根据用途来分类，可分为根据用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散外用散等。等。第三节第三节 散散 剂剂散剂粒度要求散剂粒度要求口服散为细粉口服散为细粉: :全过五号筛全过五号筛(80(80目目.180.180m)m) 95% 95%过六号筛过六号筛(100(100目目.150.150m)m)儿科、局部用散为最细粉：儿科、局部用散为最细粉： 全过六号筛全过六号筛(100(100目目.150.150m)m) 95% 95%过七号筛过七号筛(120(120目目.125.125m)m)眼用散为极细粉：眼用

49、散为极细粉： 全过八号筛全过八号筛(150(150目目.90.90m)m) 95% 95%过九号筛过九号筛(200(200目目.75.75m)m)第三节第三节 散散 剂剂一、散剂制备一、散剂制备药物粉碎过筛混合质量检查包装分剂量辅料散剂散剂制备的工艺流程散剂制备的工艺流程物料物料前处理前处理-将物料加工成符合粉碎将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度所要求的粒度和干燥程度. .1.混合混合 （1 1）各组分的混合比例较大：此时应采用）各组分的混合比例较大：此时应采用等量递加混合等量递加混合法法。 倍散：小剂量的剧毒药与数倍量的稀释剂混合制成的散倍散：小剂量的剧毒药与数倍量的稀释剂混合制成的

50、散剂。稀释倍数由药物的剂量而定。制备倍散时必须采用剂。稀释倍数由药物的剂量而定。制备倍散时必须采用等量递加混合法等量递加混合法。 稀释剂：乳糖、蔗糖、淀粉等惰性物质。稀释剂：乳糖、蔗糖、淀粉等惰性物质。 色素：少量，便于观察。色素：少量，便于观察。一、散剂制备一、散剂制备（2 2）各组分的粒径差或密度差较大：不易混匀，或混匀后）各组分的粒径差或密度差较大：不易混匀，或混匀后可能离析。可能离析。（3 3）药物具有粘附性或带电性：量大或不易吸附的药粉辅）药物具有粘附性或带电性：量大或不易吸附的药粉辅料垫底。对于混合时摩擦起电的粉末，通常加入少量表面活料垫底。对于混合时摩擦起电的粉末，通常加入少量表

51、面活性剂或润滑剂加以克服。性剂或润滑剂加以克服。（4 4）含液体或易吸湿成分：先用其他固体或吸收剂来吸附）含液体或易吸湿成分：先用其他固体或吸收剂来吸附液体成分液体成分（5 5）形成低共熔混合物：低共熔物一般在某一比例时形成，）形成低共熔混合物：低共熔物一般在某一比例时形成，有时在室温条件下出现润湿或液化现象。有时在室温条件下出现润湿或液化现象。一、散剂制备一、散剂制备2.2.分剂量分剂量 将混合均匀的物料，按剂量要求分装的操作。常用将混合均匀的物料，按剂量要求分装的操作。常用的方法：目测法、重量法、的方法：目测法、重量法、容量法容量法。3.3.包装与贮存环境包装与贮存环境 重点在于重点在于防

52、吸潮防吸潮。1 1）包装材料：不透性包装材料，并采取密封包装与密封贮藏。）包装材料：不透性包装材料，并采取密封包装与密封贮藏。2 2）贮存环境）贮存环境 当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和水当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和水蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿吸湿。控制生产、贮藏的环境条件，应将生产以及贮藏环境的相对控制生产、贮藏的环境条件，应将生产以及贮藏环境的相对湿度控制在药物湿度控制在药物CRHCRH值以下值以下以防止吸湿；以防止吸湿；一、散剂制备一、散剂制备二、散剂的质量检查二、散剂的质量

53、检查中国药典中国药典 1 1外观均匀度外观均匀度2 2粒度粒度 3 3干燥失重干燥失重 4 4装量差异装量差异5 5无菌无菌6 6微生物限度微生物限度粒度粒度 7 7号筛（号筛（120120目，目，125125微米）微米）均匀度均匀度 取供试品适量置光滑纸上平铺取供试品适量置光滑纸上平铺约约5cm5cm2 2，将其表面压平，在亮处观，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑斑. . 干燥失重干燥失重 1052%1052%水分水分 取供试品照水分测定法测定，除取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，另有规定外，9.09.0. .装量差异装量差异 单剂量

54、、一日剂量包装的散单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规定剂，装量差异限度应符合规定. .二、散剂的质量检查二、散剂的质量检查凡规定检查含量均匀度的散剂，凡规定检查含量均匀度的散剂，一般不再进行装量差异检查一般不再进行装量差异检查 含液体成分散剂含液体成分散剂 蛇胆川贝散 蛇胆汁蛇胆汁100g，川贝，川贝600g。 三、散剂举例三、散剂举例制法制法: :将川贝粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，干将川贝粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，干 燥、粉碎、过筛，即得。燥、粉碎、过筛，即得。 例：硫酸阿托品百倍散硫酸阿托品百倍散硫酸阿托品 1.0g1胭脂红乳糖1.0g乳糖 98.0g例：硫酸阿托品千倍散硫酸阿

55、托品千倍散硫酸阿托品 1.0g1胭脂红乳糖 0.5g乳糖 998.5g分析：分析：处方中各成分的作用？处方中各成分的作用？写出操作步骤。写出操作步骤。硫酸阿托品硫酸阿托品 主药主药胭脂红乳糖胭脂红乳糖 着色剂着色剂乳糖乳糖 稀释剂，制成倍散稀释剂，制成倍散先研磨乳糖使乳钵内壁饱和后倾出，将硫酸先研磨乳糖使乳钵内壁饱和后倾出，将硫酸阿托品与胭脂红乳糖至乳钵中研合均匀，再阿托品与胭脂红乳糖至乳钵中研合均匀，再按等量递加法逐渐加入所需量的乳糖，充分按等量递加法逐渐加入所需量的乳糖，充分研合，待全部色泽均匀即得。研合，待全部色泽均匀即得。三、散剂举例三、散剂举例第四节第四节 颗粒剂颗粒剂granule

56、s药物与适宜的辅料混合而制成的具有一定粒药物与适宜的辅料混合而制成的具有一定粒 度的干燥颗粒状制剂，供口服用。其中粒径、度的干燥颗粒状制剂，供口服用。其中粒径、 范围在范围在105500m的颗粒剂又称细粒剂。的颗粒剂又称细粒剂。 西药颗粒剂示意图西药颗粒剂示意图中药颗粒剂示意图中药颗粒剂示意图可溶性颗粒可溶性颗粒 肠溶颗粒肠溶颗粒混悬性颗粒混悬性颗粒 缓释颗粒缓释颗粒泡腾性颗粒泡腾性颗粒 控释颗粒控释颗粒分类分类 1 1、飞散性、附着性、聚集性、吸湿性等均较少；、飞散性、附着性、聚集性、吸湿性等均较少； 2 2、多种成分混合后用粘合剂制成颗粒，可防止各种、多种成分混合后用粘合剂制成颗粒，可防止

57、各种成分的离析；成分的离析； 3 3、必要时可进行包衣，具有防潮性、缓释性或肠溶、必要时可进行包衣，具有防潮性、缓释性或肠溶性；性； 4 4、储存运输方便。、储存运输方便。特点特点第四节第四节 颗粒剂颗粒剂一、颗粒剂的制备一、颗粒剂的制备(包衣包衣) 干燥干燥 过筛过筛制软材制软材 物料物料制粒制粒 辅料辅料整粒整粒 质量检查质量检查分剂量分剂量 颗粒剂颗粒剂混合混合粉碎粉碎颗粒剂制备工艺流程图颗粒剂制备工艺流程图手握成团，手握成团，轻压即散。轻压即散。二、质量检查二、质量检查 外观外观粒度粒度干燥失重干燥失重水分（中药颗粒剂）水分（中药颗粒剂）溶化性溶化性 装量差异装量差异微生物限度微生物限

58、度不能通过一号筛不能通过一号筛+ +能通过五号筛的总和能通过五号筛的总和供试品量的供试品量的15%15%减失重量减失重量供试品量的供试品量的2.0%2.0%色泽一致、颗粒均匀，无结块、无软化色泽一致、颗粒均匀，无结块、无软化6.0%6.0%颗粒剂颗粒剂10g10g于于200ml200ml热水中，搅拌热水中，搅拌5 5分钟，分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡混浊，混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即呈泡腾状腾性颗粒剂应立即呈泡腾状. .处方处方 维生素维生素C 1.0g 糊精糊精 10.0g 糖粉糖粉 9.0g 酒

59、石酸酒石酸 0.1g 50%乙醇（体积分数）乙醇（体积分数） 适量适量 制成制成 10包包维生素维生素C颗粒剂的制备颗粒剂的制备三、实例分析三、实例分析【课堂活动课堂活动】 维生素维生素C C 颗粒剂的制备颗粒剂的制备 混合粉末混合粉末 干燥干燥软材软材混匀混匀维维C C糖粉糖粉100目目糊精糊精酒石酸酒石酸50%50%乙醇乙醇等量递加等量递加混匀混匀10目（目（1号）号）80目（目（5号）号）整粒整粒挤压过筛挤压过筛制制粒粒第五节第五节 片片 剂剂一、概述一、概述 用法：主要供用法：主要供口服口服 外观：圆形的，异形的（如椭圆型、三角形、菱形等）外观：圆形的，异形的（如椭圆型、三角形、菱形等

60、）。1.1.片剂的含义片剂的含义 片剂片剂 （TabletsTablets）：）：药物药物+ +辅料辅料 均匀混合，压制成片均匀混合，压制成片是应用最广泛的一种剂型，是应用最广泛的一种剂型，在药物制剂中占重要地位。在药物制剂中占重要地位。 剂量准确，药物含量差异较小；剂量准确，药物含量差异较小； 质量稳定，保存时间长；质量稳定，保存时间长； 服用、携带、运输、贮藏方便；服用、携带、运输、贮藏方便； 生产成本低：生产的机械化、自动化程度高，产量大；生产成本低：生产的机械化、自动化程度高，产量大； 可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要2.