胰岛素与口服降血糖药

1、 第三十六章第三十六章 胰岛素与口服降血糖药胰岛素与口服降血糖药 Insolin and oral hypoglycaemic drugs糖尿病分型糖尿病分型I型型：胰岛素依赖性糖尿病（由自身免：胰岛素依赖性糖尿病（由自身免 疫疫 机制引起机制引起细胞破坏，胰岛素缺乏）细胞破坏，胰岛素缺乏） II型型: 非胰岛素依赖性糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病（细胞功能细胞功能 低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵 抗，临床上以抗，临床上以II型型多见。多见。其他其他特殊类型的糖尿病：继发性糖尿病等特殊类型的糖尿病：继发性糖尿病等 型糖尿病型糖尿病 型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛细胞发生细

2、胞细胞发生细胞介导的自身免疫性损介导的自身免疫性损伤而引起伤而引起与遗传因素有关，胰岛与遗传因素有关，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺素抵抗和胰岛素分泌缺陷陷胰岛素依赖型胰岛素依赖型非胰岛素依赖型非胰岛素依赖型糖尿病的治疗糖尿病的治疗 综合治疗措施：综合治疗措施： 注意饮食注意饮食 体育锻炼体育锻炼 药物治疗药物治疗药物分类：药物分类： 胰岛素胰岛素(insolin) 口服降血糖药口服降血糖药 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素胰岛素 (Insulin,Ins) 胰岛胰岛B 细胞分泌细胞分泌 酸性蛋白质酸性蛋白质 结构：结构：由由A, B二条链经二硫键相连二条链经二硫键相连 药用胰岛素来源药用胰岛素来源

3、动物胰腺提取动物胰腺提取 人工合成：人工合成：用用DNA重组技术，以细菌重组技术，以细菌 母体而合成母体而合成药理作用：药理作用： 一一.代谢作用代谢作用 1 糖；加速葡萄糖的氧化与酵解糖；加速葡萄糖的氧化与酵解 2 脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解脂肪：促进脂肪合成并抑制其分解 3 蛋白质蛋白质 ： 增加氨基酸的转运，核酸，蛋增加氨基酸的转运，核酸，蛋 白质合成，抑制蛋白质分解白质合成，抑制蛋白质分解 4 离子转运：离子转运：K+ 二二.促生长作用促生长作用脂肪酸脂肪酸氨基酸氨基酸甘油三酯甘油三酯脂肪组织脂肪组织糖原糖原肝脏肝脏 蛋白质蛋白质肌肉肌肉胰岛素对代谢的影响胰岛素对代谢的影响作用机制

4、作用机制胰岛素通过与其受体（胰岛素通过与其受体（Ins-R)结合而发挥作用结合而发挥作用Ins-R由二个由二个a亚单位及二个亚单位及二个亚单位组成的蛋亚单位组成的蛋白复合物，白复合物，a亚单位在胞外，亚单位在胞外，亚单位为跨膜蛋亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。a亚单位亚单位为胰岛素结合部位，胰岛素与其结合后迅速引为胰岛素结合部位，胰岛素与其结合后迅速引起起亚单位的磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋亚单位的磷酸化，进一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最终产生生物效白激酶，使其他蛋白磷酸化，最终产生生物效应。应。-S-S-S-S-胰岛素受体胰岛素受

5、体 ATP蛋白质蛋白质 ADP磷酸化磷酸化蛋白质蛋白质转转运运葡萄糖葡萄糖 载体载体葡萄糖葡萄糖胰岛素作用模式胰岛素作用模式生物效应生物效应体内过程体内过程注射用普通胰岛素制剂易被消化酶破坏，注射用普通胰岛素制剂易被消化酶破坏，口服无效口服无效皮下注射吸收快，皮下注射吸收快，t 1/2 910min，作，作用可维持数小时。用可维持数小时。主要在肝，肾灭活，经谷光甘肽转氨酶主要在肝，肾灭活，经谷光甘肽转氨酶还原二硫键，再由水解蛋白水解成短肽还原二硫键，再由水解蛋白水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。胰岛素制剂分类胰岛素制剂分类：短效短效：正规胰岛素（

6、正规胰岛素（regular insolin) 半慢胰岛素锌混悬液半慢胰岛素锌混悬液 semilante insolin中效中效：低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素Lante insolin, 慢胰岛素锌混悬液慢胰岛素锌混悬液 rotamine zinc insolin,长效长效：精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素Protamine zinc insolin, 特慢胰岛素锌混悬液特慢胰岛素锌混悬液 ultralante insolin用法：用法：最常用：皮下注射最常用：皮下注射新的胰岛素连续给药系统：新的胰岛素连续给药系统：关闭环系统（关闭环系统（closed loop system)开放环系统（开放环

7、系统（Open loop system)临床应用临床应用1 是是I型糖尿病治疗的主要药物型糖尿病治疗的主要药物2 II型糖尿病经饮食控制或服用型糖尿病经饮食控制或服用 口服降血糖药没能控制者口服降血糖药没能控制者3 糖尿病并发症糖尿病并发症4合并重度感染合并重度感染5 细胞内缺钾细胞内缺钾不良反应不良反应：1 过敏反应过敏反应2 低血糖低血糖3 胰岛素抵抗：胰岛素抵抗： 急性型急性型：每日用量大于每日用量大于200单位时即为急性单位时即为急性 耐受耐受，可由创伤，感染，手术，情绪激动所可由创伤，感染，手术，情绪激动所 引起，可能与血中具有抗胰岛素作用的肾上引起，可能与血中具有抗胰岛素作用的肾上

8、 腺皮质激素增加有关。腺皮质激素增加有关。 慢性型慢性型：可能与体内产生抗胰岛素受体抗体可能与体内产生抗胰岛素受体抗体 或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。或靶细胞膜上胰岛素受体数目减少有关。4 脂肪萎缩脂肪萎缩口服降血糖药口服降血糖药磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁，磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁，D860) 格列格列 本脲本脲(优降糖）格列吡优降糖）格列吡嗪嗪双胍类：甲福明（二甲双胍）双胍类：甲福明（二甲双胍） 苯乙双胍（苯乙福明苯乙双胍（苯乙福明磺酰脲类作用：磺酰脲类作用：1 降血糖降血糖 可降正常人血糖，对胰岛功可降正常人血糖，对胰岛功 能尚存的病人有效，而对能尚存的病人有效，而对I型及严重

9、糖型及严重糖 尿病人则无作用。尿病人则无作用。2 抗利尿作用抗利尿作用 氯磺丙脲氯磺丙脲 促血管加压素分泌促血管加压素分泌3 对凝血功能的影响对凝血功能的影响 减弱血小板黏附力，减弱血小板黏附力， 刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶原活性刺激纤溶酶原的合成，恢复纤溶酶原活性氨基酸氨基酸葡萄糖葡萄糖磺酰脲类磺酰脲类-ATP-ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化磷酸化K+K+膜电位膜电位胰岛素胰岛素临床应用临床应用糖尿病：胰岛功能尚未完全丧失且经饮糖尿病：胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控制无效的食控制无效的II型糖尿病人型糖尿病人尿崩症；只能选用氯磺丙脲尿崩症；只能选用氯磺丙脲作用机制：作用机制： 胰

10、岛胰岛细胞含有磺酰脲受体及与之相偶联的细胞含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道和电压依赖性钙通道，本类敏感的钾通道和电压依赖性钙通道，本类药物与其受体结合后，可阻滞药物与其受体结合后，可阻滞ATP敏感的钾通敏感的钾通道，钾外流减少，细胞膜去极化，增加电压依道，钾外流减少，细胞膜去极化，增加电压依赖性钙通道开放，外钙内流增加，胞内游离钙赖性钙通道开放，外钙内流增加，胞内游离钙增加，触发胞吐作用，胰岛素释放增加。增加，触发胞吐作用，胰岛素释放增加。 抑制胰高血糖素的分泌抑制胰高血糖素的分泌 增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力不良反应：不良反应：胃肠不

11、适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛黄疸和肝损害黄疸和肝损害少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性贫血。贫血。持久性低血糖（用药过量所致）持久性低血糖（用药过量所致）老年病人、肝、肾功能不良者易发生。老年病人、肝、肾功能不良者易发生。胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂：能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对II型糖尿病及心血管并发症均有明显疗效型糖尿病及心血管并发症均有明显疗效。罗格列酮罗格列酮(rosiglitazone)吡格列酮吡格列酮(pioglitazone)曲格列酮曲格列酮(tr

12、oglitazone)作用作用：1 降低血糖降低血糖 并改善胰岛素抵抗，主要通过增并改善胰岛素抵抗，主要通过增 加加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用，同时可降低血浆高胰岛素及三酰甘油糖作用，同时可降低血浆高胰岛素及三酰甘油水平。水平。2 纠正脂质代谢紊乱，能显著降低血浆中非酯化纠正脂质代谢紊乱，能显著降低血浆中非酯化脂肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白，脂肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白，增强低密度脂蛋白对氧化修饰的抵抗力。增强低密度脂蛋白对氧化修饰的抵抗力。3 改善高血压改善高血压4 防治防治II型糖尿病血管并发症型糖尿病血管并发症

13、作用机制作用机制：竟争性激活过氧化物酶竟争性激活过氧化物酶-增埴体受体增埴体受体（PPAR),调节胰岛素反应性基因的转录调节胰岛素反应性基因的转录。通过以下途径改善胰岛素抵抗通过以下途径改善胰岛素抵抗1活化活化PPAR与几种核蛋白体形成杂化二与几种核蛋白体形成杂化二聚体复合物，使脂肪细胞分化产生大量聚体复合物，使脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加脂肪细胞总数，提高小脂肪细胞，增加脂肪细胞总数，提高和改善胰岛素敏感性。和改善胰岛素敏感性。2 增加胰岛素信号传递增加胰岛素信号传递 增加胰岛素受体数量增加胰岛素受体数量 阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶 的毒性作用，

14、促进胰岛素受体底物的毒性作用，促进胰岛素受体底物-1 的磷酸化。的磷酸化。3 降低脂肪细胞瘦素降低脂肪细胞瘦素(leptin)和肿瘤坏死因子的和肿瘤坏死因子的表达。表达。4 改善胰岛素改善胰岛素B细胞功能细胞功能5 增加外周组织葡萄糖转运体转录和蛋白质增加外周组织葡萄糖转运体转录和蛋白质 合成，而增加基础葡萄糖的摄取和转运。合成，而增加基础葡萄糖的摄取和转运。不良反应不良反应嗜睡，水肿，血液稀释，肌肉和骨骼痛，嗜睡，水肿，血液稀释，肌肉和骨骼痛， 头痛，恶心、呕吐、腹泻，上呼吸道感染头痛，恶心、呕吐、腹泻，上呼吸道感染。现发现曲格列酮有明显的肝毒性，其中间代谢现发现曲格列酮有明显的肝毒性，其中间代谢产物可影响肝微粒体产物可影响肝微粒体P450等的氧化作用。等的氧化作用。 双双 胍胍 类类葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制药酶抑制药胰岛素胰岛素增敏药增