药品不良反应基础知识和基本概念

1、1药品不良反应监测基本药品不良反应监测基本概念与基础知识概念与基础知识2药品不良反应药品不良反应Adverse (Drug) Reaction, ADR3药品不良反应药品不良反应Adverse (Drug) Reaction, ADR A response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of

2、 physiological functions. WHO Technical Report No. 498 (1972)4副作用副作用 (Side Effect) 是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。 Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at normal dosage which is related to the pharmacological properties of the drug.5 不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，

3、或不能从药品特性预知的不良反应。 药品不良反应监测管理办法术语“新的药品不良反应” 是指药品使用说明书中未载明的不良反应。6严重不良事件严重不良事件/反应反应Serious Adverse Event or Reaction7严重不良事件严重不良事件/反应反应Serious Adverse Event or Reaction8不良事件不良事件/ /不良经历不良经历Adverse Event/Adverse Experience, AEAdverse Event/Adverse Experience, AE 不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件，它不一定与该药有因果关系。 Any unt

4、oward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.9ADE概念的实际意义概念的实际意义10药品不良反应的辨析药品不良反应的辨析不良事件（不良事件（AE)药品不良事件药品不良事件(ADE)药品不良反应（药品不良反应（ADR）11药物警戒药物警戒 (Pharmacovigilance) The science and

5、activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.12药物警戒药物警戒 (Pharmacovigilance) 1974年，法国首先创造了“药物警戒”的概念。 药品不良反应监测是药物警戒的主要内容，但不仅是传统的ADR监测，还包括了所有其他提供用药安全保障的工作。如药物滥用、超量误用、伪劣药品、医疗差错等。13 形成假说供一步研究，并使ADR得到早期预警 产生信号是不良反应监测工作的

6、一项基本任务。 药品不良反应监测管理办法中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而未确定的不良反应，与信号的概念相近。信号信号( (Signal) )14卡托普利引起的咳嗽卡托普利引起的咳嗽 (WHO-17 years)15信号的发布信号的发布16ADR的种类和临床表现形式17ADR的种类和临床表现形式18副作用副作用 是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。 一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化； 伴随治疗作用同时出现； 例如：例如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。19

7、毒性反应毒性反应20后遗效应后遗效应21首剂效应首剂效应22 由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。 不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果 一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染（superinfection）。继发反应继发反应23变态反应变态反应24变态反应的分型变态反应的分型 I型：速发型(immediate, anaphylactic )，(IgE) 例如：青霉素的过敏性反应 型：细胞毒型(cytotoxic antibody)，(IgG, IgM) 例如：甲级多巴的溶血

8、性贫血 型-免疫复合物型(antigen-antibody complex )， (IgG, IgM) 例如：普鲁卡因胺引起的狼疮 而型-迟发型(delayed hypersensitivity)，超敏反应(T cell) 例如：接触性皮炎 25特异质反应特异质反应26药物依赖性27 一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳、回升现象和疾病加重等 例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状停药综合征停药综合征28致癌作用致癌作用29致突变致突变30致畸作用致畸作用31 FDA关于药物对

9、胎儿危险度的分类32ADR分类33ADR发生时间分类34ADR程度分类程度分类 35ADR的药理学分型的药理学分型36ADR的药理学分型的药理学分型37ADR药理学分型药理学分型C型 (Chronic) : 与长期用药相关 涉及剂量蓄积 例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性38ADR药理学分型药理学分型D型 (delayed):迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）39基于机制的基于机制的ADR分类分类40基于机制的基于机制的ADR分类分类A类 (augmented) ： 即扩大的反应。 是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用

10、模式来预知。 这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。 A类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。41基于机制的基于机制的ADR分类分类42基于机制的基于机制的ADR分类分类43基于机制的基于机制的ADR分类分类44基于机制的基于机制的ADR分类分类E类 (exit)： 即撤药反应，是生理依赖的表现。 只发生在停止给药或剂量突然减少后。 该药再次使用时，可使症状得到改善，反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。 一定程度上是药理学可预知的。 常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药，B-阻滞剂，可乐定和尼古丁等。45

11、基于机制的基于机制的ADR分类分类46基于机制的基于机制的ADR分类分类47基于机制的基于机制的ADR分类分类H类 (hypersensitivity)： 即过敏反应 类别很多，均涉及免疫应答的活化。 药理学上不可预测的，也不是剂量相关的。 减少剂量通常不会改善症状，必须停药。 如过敏反应，过敏性皮疹，光变应性，急性血管性水肿，过敏性胆汁阻塞等。48基于机制的基于机制的ADR分类分类49基于机制的基于机制的ADR分类分类50药源性疾病药源性疾病 药源性疾病（Drug-induced disease）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与

12、体征。 它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。51ADR与药源性疾病的关系52ADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal53 定义：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。 目的:有利于尽早发现一些不良反应；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。药品不良反应监测54ADR监测的必要性FIVE TOO: 设计 too simple 范围 too narrow 人数 too small 受试者- too middle 时间 to

13、o short553倍定律(The Rule of Three) 假如某药物的ADE的发生率为1/100，则需观察300例用药者才能有95%的把握使该样本中包括1例发生ADE的个体。 If no ADEs occur in N patients the upper limit of the 95% confidence interval for the frequency of events is approximately 3/N.1/100 - 3001/1000 - 30001/10000 - 3000056ADR监测的必要性大部分药理作用大部分药理作用A A型不良反应型不良反应, ,部

14、分部分B B型型ADRADR个体药代动力学指标个体药代动力学指标单纯适应症的药效单纯适应症的药效人群使用人群使用人群疗效人群疗效生命质量生命质量合并症合并症, ,并发症并发症药物经济学药物经济学新适应症新适应症新新ADR,ADR,尤其尤其C C型型合并用药合并用药长期使用的效果及长期使用的效果及ADRADRWHAT?WHAT?57药品不良反应监测方法药品不良反应监测方法58自发呈报系统自发呈报系统 自发呈报：是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药品监管部门、生产经营企业等。 自发呈报是上市后ADR监测的最简单、最常用的方式。在ADR监测中占

15、有极其重要的位置，在今后相当长的时期，仍将是ADR监测的主要方式。 59自发呈报系统自发呈报系统 优点优点: 监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要信息源和重要方法之一。自发呈报可以极早的发现潜在的ADR信号。对于罕见的ADR，自发呈报是唯一可行的方式 缺点缺点: 漏报以及报告偏倚。缺少分母，所以无法计算发生率。60处方事件监测处方事件监测 (PEM)61处方事件监测处方事件监测62处方事件监测处方事件监测63处方事件监测处方事件监测64医院集中监测医院集中监测 医院集中监测：是指在一定的时间内、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的ADR及药物利用情况进行详细记录，以探讨ADR的发生规律。 优点：资料详尽，数据准确可靠，可计