药物合成反应-5缩合反应

1、 （Condenation Reaction）药物合成反应药物合成反应药物合成反应药物合成反应 定义：定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应子的反应称为缩合反应。 用途：用途：形成新的碳形成新的碳- -碳键或碳碳键或碳- -杂键杂键 反应类型：反应类型：一、一、 - -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应二、二、 - -羟烷基、羟烷基、 - -羰烷基化反应羰烷基化反应三、亚甲基化反应三、亚甲基化反应四、四、

2、, , - -环氧烷基化反应环氧烷基化反应五、环加成反应五、环加成反应第四章第四章 缩合反应缩合反应 药物合成反应药物合成反应第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 1. Aldol缩合缩合 （羟醛缩合）（羟醛缩合）定义：定义：含有含有-H-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）一、一、-羟烷基化羟烷基化药物合成反应药物合成反应无机碱无机碱: : NaOH, NaNaOH, Na2 2COCO3 3 有机碱有机碱: : EtONa, NaHEtON

3、a, NaHRH2CCCCRRORHORH2CCRO+RHCCRO快RH2CCCCRROHRHORH2CCCCRRROB：B：-H2O产物不稳定RH2CCRORHCCRORCHCROB：慢1 Aldol1 Aldol缩合缩合碱催化碱催化机理：机理：药物合成反应药物合成反应H H2 2SOSO4 4 HCl TsOH HCl TsOH酸催化酸催化机理：机理： RH2CCCHCRRROH2OCCCRRH- H2O-HORRH2CR CH2CRORCH2CROHRCH2C RHOH+RHCCROHRCH3CRHORH2CCCHCRRROHO+1 Aldol1 Aldol缩合缩合药物合成反应药物合成反

4、应AldolAldol缩合缩合 （1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂） CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25NaOH80OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+药物合成反应药物合成反应应用应用举例举例：2-2-乙基己醇（异辛醇）的生产乙基己醇（异辛醇）的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO2Aldol缩合（缩合（1）自身缩合）

5、自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂） 药物合成反应药物合成反应Aldol缩合缩合 （2 2）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合RH2CCRORH2CCRO+a. 与含-H醛酮的反应（羟甲基化）CH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CHCCH3OHCHO+NaOH草酸O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO3H CHO药物合成反应药物合成反应Aldol缩合缩合 2 2）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合卡尼查罗反应：位上无活泼氢的醛类和浓NaOH2RCHO+OH-RCH2OH+RCOO-或KOH（或醇）作用生成

6、醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+ 3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季戊四醇应用应用举例：举例：药物合成反应药物合成反应Aldol缩合缩合 （2 2）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合b 苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH- H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOH药物合成反应药物合成反应Aldol缩合缩合 （2 2）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的

7、缩合CHOH3CCCH2CH3OCCH2CH3OCHHCCCH3OCHCCH3+KOHH+13SOSOHCO2NCHONO2+H2SO4药物合成反应药物合成反应二羰基化合物发生分子内缩合形成环状化合物。例如：二羰基化合物发生分子内缩合形成环状化合物。例如：如果有多种成环选择，则一般都形成五、六元环。如果有多种成环选择，则一般都形成五、六元环。AldolAldol缩合缩合 （3) 3) 分子内缩合分子内缩合药物合成反应药物合成反应Aldol缩合缩合 （4)4)含不同含不同-H -H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应a a 与与LDALDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）作用定向生成动力学盐（低温强碱

8、）OCH3OCH3H3CHCLDA /-78反 应 受 动 力 学 控 制CH3CHOC3H7COCH3R C RORC CH2HORCCH2CH2CH3OCCH2OLiH3CH2CH2C-78LDA二异丙胺锂LDA药物合成反应药物合成反应Aldol缩合缩合 （4)4)含不同含不同-H -H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应b b 烯胺法：烯胺法：NH2CH3CHO+H3CHCNH2CCHN-H2OLDAH3CH2CHCH2CCHHONH3CH2CCHH2CHOCHO-H2OCH3CH2CHO药物合成反应药物合成反应2.2.不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinePrine普林斯）普林斯）(

9、1,3-(1,3-丙二醇丙二醇 缩醛）缩醛）HCHOHCHOHH2COH+H+RCHCH2RHCH2CH2C OHRCHH2CH2C OHOHOORH2OHCHORHCCH2CHCH2ROHCH2OHOCH2ORorH+HCHO+药物合成反应药物合成反应2. 2. 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinePrine）CH2OHClCH2OH+HCHOHCl中间体HCCH2CH CH2OH CH2OHOO+HCHOH2OHCOOHHCHO如果用如果用HClHCl作催化剂则生成作催化剂则生成：药物合成反应药物合成反应 芳香醛或少数不含芳香醛或少数不含-H-H的脂肪醛在的脂肪醛在CNCN 的催

10、化作的催化作用下，发生双分子缩合，生成用下，发生双分子缩合，生成- -羟基酮。羟基酮。2 PhCHO + CN_OOHPhCHCPhH2OROH2 HCHOOOHHCHCHKCNKCNPhCHO + MeOCHOMeOCCHPhOHO3 3 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）药物合成反应药物合成反应反应机理：反应机理： 能用于催化这个反应的催化剂不多，能用于催化这个反应的催化剂不多，CNCN 是最有效的。是最有效的。但氰化物剧毒。近年发现维生素但氰化物剧毒。近年发现维生素B B1 1催化效果良好。催化效果良好。PhCHO + CNOPhCHCNOHPhCCNPhCHOO

11、OHPhCCNCHPhOHOPhCCNCHPhOHOPhCCHPh药物合成反应药物合成反应 当当R R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的-羟基酮羟基酮, , 能与苯甲醛反应生成不对称的能与苯甲醛反应生成不对称的-羟基酮羟基酮. .如：如：COHCNR中 间 体NH3CH3CCCHOOHNaCN/EtOH/H2OpH=78 NH3CH3CArCHO+CHO反应机理：反应机理：药物合成反应药物合成反应 5- 5-硝基糠醛是医药工业的原料，醛基与氨基化合物硝基糠醛是医药工业的原料，醛基与氨基化合物缩合可制备呋喃西林、呋喃唑酮等杀菌和抗菌药物缩合可制备呋喃

12、西林、呋喃唑酮等杀菌和抗菌药物( (西西夫碱具有较好的抗菌性能夫碱具有较好的抗菌性能) )。 呋喃西林呋喃西林呋喃唑酮呋喃唑酮OO2NCH NNHCONH2CH NONOOO2N应用举例：应用举例：药物合成反应药物合成反应（1 1）ReformatskyReformatsky（雷福尔马特斯基）反应（雷福尔马特斯基）反应 醛或酮与醛或酮与-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应, ,经水经水解后得到解后得到-羟基酸酯。羟基酸酯。4. 4. 有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化反应羟烷基化反应药物合成反应药物合成反应反应反应机理机理： 这个反应不能用这个反应不能用MgMg或

13、或LiLi代替代替Zn, Zn, 因为形成的因为形成的格氏试剂会立即会与本身的酯基反应。格氏试剂会立即会与本身的酯基反应。 用溴代物较多，因为活性适当。用溴代物较多，因为活性适当。药物合成反应药物合成反应应用应用举例：举例：药物合成反应药物合成反应4. 4. 有机金属化合物的有机金属化合物的-羟烷基化反应羟烷基化反应Victor Grignard French chemist, Nobel Prizewinner in 1912 for Grignard reagents， the author of some 170 publications on his researches. Born:

14、 Cherbourg, 6 May 1871 Died: Lyon, 13 December, 1935（1）Grignard（格氏反应）（格氏反应）药物合成反应药物合成反应（1）Grignard（格氏反应）（格氏反应）药物合成反应药物合成反应（1）Grignard（格氏反应）（格氏反应）药物合成反应药物合成反应（1）Grignard（格氏反应）（格氏反应）药物合成反应药物合成反应反应机理反应机理:+乙醚(干)RXMgRMgXOMgX+RCH2+-+CHOH3OMg(OH)XCHRMgXRHHOH药物合成反应药物合成反应反应机理反应机理:药物合成反应药物合成反应v1) the reagents

15、 are predominantly prepared by reacting alkyl, aryl, or vinyl halides with magnesium metal in aprotic nucleophilic solvents (e.g., ethers, tertiary amines);v2) the reagents are usually thermodynamically stable but air and moisture sensitive and incompatible with acidic functional groups (e.g., alcoh

16、ols, thiols, phenols, carboxylic acids, 1, 2 amines, terminal alkynes);影响因素影响因素药物合成反应药物合成反应RMgBr+ROROMgBrRROMgBrRROMgBrRROMgBrR1,4-adduct1,2-adductlarge Rmajorlarge RmajorO+BrMgPhOHPhsingle isomerX+MgTHFXMgXMgXEt2OX(sometimes also)药物合成反应药物合成反应CH3HBnOCH3OMgBr0 oCHCH3OBnOH3CMgBrH3O+CH3HBnOHCH3OBnOHCH3

17、RSRCH3OHCram Rule药物合成反应药物合成反应二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应） 反应反应机理机理: :( (苯环上有供电子基有利于反应苯环上有供电子基有利于反应, ,因为此为亲电反应因为此为亲电反应) )ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2ClHCHOHCHOH+H+H2COHArHArCH2OHHClArCH2ClArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl药物合成反应药物合成反应BlancBlanc氯甲基化反应

18、可用于延长碳链氯甲基化反应可用于延长碳链CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解药物合成反应药物合成反应COCH3OHH3COCOHClH2CCOCH3OHClH2CCH2ClHCl/ZnCl2HCHO 30HCHO 70HCl/ZnCl2位 阻 小药物合成反应药物合成反应三三 -氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应） RHNRHClRH2CNRRRH+HCHO+or苯活性氢化合物:EtOH通式：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、

19、含活泼氢的炔、活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。 含有含有a-a-活泼氢的活泼氢的醛、酮醛、酮与甲醛及胺与甲醛及胺( (伯胺、仲胺或氨伯胺、仲胺或氨) )反应，反应，结果一个结果一个a-a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为所得产物称为MannichMannich（曼尼奇）碱曼尼奇）碱。药物合成反应药物合成反应反应反应机理机理：CH2O +R2NH2COHNR2H+CH2=NR2CCOCHCOHHCCOHHR2NCH2+CCOHR2NCH2H2CCO+H+H+H+药物合成反应药物合成反应影响因影响因素素: :最常用二乙胺

20、哌啶吗啉吡咯烷HNCH3CH2HClHNHNOHN、胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。含 有 两 种 -H的 不 对 称 酮 反 应 发 生 在 多 取 代 碳 上 。， -不 饱 和 酮 的 反 应 发 生 在 饱 和 的 碳 上酚 类 和 活 化 芳 杂 环 ， 氨 甲 基 进 入 电 荷 密 度 较 高 的 位 置药物合成反应药物合成反应应用举应用举例例: :H3CCCH3OH3CCCH2CH2NHCH2OHClH3C C CH3O+HCHO + CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2OH3CCCH2CH2ON CH3NH3CCH3H

21、3CCOONHOCH3H3CCCH3ONCH3CH3H3CCOAldol-H2O药物合成反应药物合成反应 OHOCH3H3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+强极性供电基中等极性供电基应用举应用举例例: :药物合成反应药物合成反应抗疟疾药常洛林抗疟疾药常洛林OCH3CH2N(CH3)2+OCH2N(CH3)2(H3C)2NH2COCH3+ (CH2O)3+(CH3)2NH.HClH2O回流70%30%NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2应用举应用举例例: :药物合成反应药物合成反应第二节第二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应 芳烃的芳烃的-羟烷基化

22、羟烷基化:Lewis:Lewis酸作用下，芳烃与环酸作用下，芳烃与环氧乙烷发生氧乙烷发生F-CF-C反应生成反应生成-羟基乙醇。羟基乙醇。CH3CH3H2CCH2O+AlCl3CH3CH3CH2CH2OH一、 -羟烷基化反应药物合成反应药物合成反应1 1、MichaelMichael（迈克尔）加成（迈克尔）加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为化下进行共轭加成，称为Micheal加成。加成。CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)5C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3电子

23、给体：电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等电子接受体：电子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱一、 -羟烷基化反应药物合成反应药物合成反应MichaelMichael加成加成碳负离子与碳负离子与,-,-不饱和羰基化合物进行共轭不饱和羰基化合物进行共轭加成，生成加成，生成1,5-1,5-二羰基化合物的反应二羰基化合物的反应。反应机理：反应机理： CH3-C-CH2-C-OC2H5OOCH3-C-CH-C-OC2H5OO-Na+NaOC2H5C CCO1,4-加成烯醇式

24、HOC2H5C CCO-OC2H5CH3C-CHOC=OOC2H5CH3C-CHOC=OOHC CC烯醇式重排酮式1,5-二羰基化合物(1,2-加成产物)OC2H5CH3C-CHO C=OCH3C-CH2-O5%NaOHH+C-CHCOC-CHCO1 1、MichaelMichael（迈克尔）加成（迈克尔）加成药物合成反应药物合成反应不对称酮的Micheal加成 OCOOHOROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 侧 取 代OCH3+NHNCH3+H2CCHCOCH3O在取代基少的一侧反应1 1、MichaelMichael（迈克尔）加成（迈克尔）加成

25、药物合成反应药物合成反应应用举例：应用举例：CHCNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OHOCH2N(CH3)2OCH2CH2NO2OCH2+CH3NO2EtONa先生成易于消除的曼尼希碱易于消除的曼尼希碱药物合成反应药物合成反应OOHOOOHONO2CHCH2COCH3+O2NCH=CH-COCH3130OOOH3CO+EtNEtCH3CH2CH2CCH3OOCH3CH2CH2CCH3OOCH3OH3COHOONaOEtEtOHAldoleH2O应用举例：应用举例：药物合成反应药物合成反应MichaelMichael加成与其它缩合反应联用合成环状化合物。加成与其它

26、缩合反应联用合成环状化合物。OOCH3+CH2CHCCH3OKOH甲醇,回流OCH3OOH+,H2O ,苯,回流NHOCH3O(63%65%)应用举例：应用举例：药物合成反应药物合成反应其它碱和其它其它碱和其它,-,-不饱和化合物也可进行不饱和化合物也可进行MichaelMichael加成。加成。CH3COCH2COCH3 +CH3COCHCOCH3CH2CH2CN(C2H5)3N，叔丁醇25 C，71%。CH2=CHCN+ CH3COCH2COOC2H5C2H5ONaCH3COCHCOOC2H5H-C=CH-COOC2H5HCCCOC2H5O应用举例：应用举例：药物合成反应药物合成反应Mic

27、haelMichael加成是制取加成是制取1,51,5二羰基化合物的最好方法二羰基化合物的最好方法! ! CH3CCH2COOC2H5OCH3CCH2CH2CH2CCH3OO例1 ： 由54321CH3CCH2COOC2H5OCH3CCH2CH2CH2CCH3OOCH2=CH-C-CH3ONaOC2H5+CH3CCH-CH2CH2CCH3OOCOOC2H55%NaOHH+HOC2H5CH3CCH-CH2-CH=CCH3OCOOC2H5ONa应用举例：应用举例：药物合成反应药物合成反应例2：由 CH2(COOC2H5)212345OCH2-COOHCH2(COOC2H5)2NaOC2H5CH3C

28、OOHO-CH(COOC2H5)2+OOCH(COOC2H5)2OCH2COOHOCH(COOH)2H2O/H+-CO2思考题：由乙酸乙酯、丙烯腈制备思考题：由乙酸乙酯、丙烯腈制备5-己酮酸己酮酸 应用举例：应用举例：药物合成反应药物合成反应第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应Witting试剂试剂：R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+R3CR4PPh3 硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为相邻，这种结构的化合物称为Ylide(Ylide(叶立德叶立德) )。由磷形成的。由磷形成的Ylide

29、Ylide称为磷称为磷YlideYlide，又称为，又称为WittigWittig试剂，其结构可表示如下：试剂，其结构可表示如下： Wittig Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃。试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃。一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） 药物合成反应药物合成反应Ph3P=CHR的制备Ph3P=CHRPh3P + RCH2XPh3PCH2R X碱HXPhPh3 3P=CHRP=CHR叫叫ylideylide，它也可写成：，它也可写成：Ph3PCHR一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） 药物合成反应药物合成反应 Witting

30、 反应机理：反应机理： Ph3PCHRR2R1C OR2R1C CHR+R2R1COCHRPPh3R2R1COCHRPPh3+Ph3P=O Wittig Wittig反应条件温和，产率高，生成的双键位置确反应条件温和，产率高，生成的双键位置确定，没有重排。定，没有重排。一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） 药物合成反应药物合成反应Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）：CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮CHOCOOEtPh3PCOOEt+Ph3PCHCH2CH2CH2COPhPhDMSO88%一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） 药物合

31、成反应药物合成反应OCHOCH3CHO+Ph3P=CHOCH3H2OH+金 刚利 用 此 结 构 可 制 醛醚水解一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）：药物合成反应药物合成反应二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B：+H2O碱性催化剂是：碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等 含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂( (氨、氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)

32、 )存在下缩合得到存在下缩合得到a,b-a,b-不饱和化合不饱和化合物。物。第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel） 药物合成反应药物合成反应位阻影响：位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好H2CCNCNOCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCN+CH3CCH3(CH3)3CCH3H2NCH2CH2COOHPhH/H3COHCCCNCN92%48%98%OO1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel） 二二

33、. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化药物合成反应药物合成反应H2CCNCOOEtH2CCNCN，O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱 碱H2CCNCNH3CCH3CH2CCCNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯 带 水 酸性很强酸性很强-活泼活泼二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel） 药物合成反应药物合成反应H2CCOOEtCOOEtCH3CCH2COEtOO，OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯化反应NH2CHOOMe

34、MeOH2CCOOEtCOOEtNH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3OOMeMeONCH3COOEt+NH制 备 喹 啉 的 一 种 方 法 活性稍弱于活性稍弱于二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel） 药物合成反应药物合成反应CH2CN,CHOHCCCNPh+PhCH2CNEtONa 用醇钠强碱作催化剂用醇钠强碱作催化剂二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel） 药物合成反应药物合成反应丙二酸与醛的自行缩合物受

35、热即自行脱羧，丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成是合成，- -不饱和酸的较好方法之一不饱和酸的较好方法之一CHO+CH2(COOH)2CH=CHCOOH二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel） 药物合成反应药物合成反应第四节第四节 ,-环氧烷基化（环氧烷基化（Darzens反应）反应）-卤代酸酯在强碱存在下与醛酮缩合生成卤代酸酯在强碱存在下与醛酮缩合生成、-环环氧羧酸酯（缩水甘油酯）称氧羧酸酯（缩水甘油酯）称、-环氧烷基化环氧烷基化（Darzens达秦斯反应达秦斯反应）反应机理：反应机理：R1C

36、R2OR1CR2HCOCOOEt+EtONaClCH2COOEtR R1 1、R R2 2最好有一个是芳基或是最好有一个是芳基或是OClCH2COOEtClCHCOOEtEtONaR1CR2OR1CR2HCOCOOEtClR1CR2HCOCOOEt+-Cl药物合成反应药物合成反应(H3C)2HCH2C+COCH3ClCH2COOEtCOCH3H3COCH3COCH3OCOOEtClCH2COOEtCHH3COCHOCH3NaOHH+HCH3COCOOHCH3奈普生SeO2CHCH3CHOH2CCHH3CH3COH-/H2OH+-CO2布洛芬中间体CH32CHCH2H3COCOOEtt-BuON

37、a第四节第四节 ,-环氧烷基化（环氧烷基化（Darzens反应）反应）药物合成反应药物合成反应第五节第五节 环加成反应环加成反应HCHCCH2CH2+CH2CH2CH2HCHCCH2CH2CH2是 六 个 电 子 参 与 的 4+2环 加 成 协 同 反 应双 烯 体二 烯共 轭 二 烯亲 二 烯亲 双 烯 体药物合成反应药物合成反应-CHO,-COR, -COOH, -COOR, -COCl, -CN,-NO2药物合成反应药物合成反应1. Perkin反应反应 芳醛和酸酐在相应的羧酸盐存在下的反应，产芳醛和酸酐在相应的羧酸盐存在下的反应，产物是物是,- -不饱和芳香酸：不饱和芳香酸：PhCH

38、O + OCH3COCH3COCH3COONaOHPhCHCH2COOH_H2OPhCH CHCOOH第六节第六节 其它缩合反应其它缩合反应药物合成反应药物合成反应2. 2. 大环大环联姻缩合联姻缩合（二酯在金属（二酯在金属NaNa条件下进行分子内缩合）条件下进行分子内缩合）COOCH3(CH2)8COOCH3NaHAc 二甲苯(CH2)6CHC OCOOCH3第六节第六节 其它缩合反应其它缩合反应药物合成反应药物合成反应3. Claisen酯缩合反应酯缩合反应CH2COOC2H5HNaOC2H5O-CH2=C-OC2H5-CH2-C-OC2H5O乙酸乙酯CH3-C-CH2C-OC2H5-C2

39、H5O-C2H5O-消除CH3C=CH-COC2H5OONa+ C2H5OHCH3COOH乙酰乙酸乙酯钠盐PKa=11有酸性，OOCH3-C-CH2COOC2H5O-CH2COOC2H5CH3-C-CH2COOC2H5O-OC2H5亲核加成CH3-C-O-C2H5O+讨论：讨论： Claison酯缩合反应的本质是利用羰基使H的酸性增强，在强碱(碱性大于OH)作用下，发生亲核加成-消除反应，最终得到-二羰基化合物。 酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇钠的作用下，酮更易生成碳负离子，而发生缩合反应，形成二羰基化合物。药物合成反应药物合成反应4. 交叉交叉Claisen酯缩合：酯缩合：HCOOC2H5C

40、H3COOC2H5OC2H5-HCOCH2COOC2H5+ CH3COCH2COOC2H5+ C2H5OHCOOC2H5COOC2H5CH3COOC2H5OC2H5-COOC2H5COCH2COOC2H5CH3COCH2COOC2H5+ C2H5OH药物合成反应药物合成反应5. 狄狄 克克 曼曼 酯酯 缩缩 合合 反反 应（应（ 分子内分子内Claisen 酯缩合）酯缩合） 二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子中的酯缩合反应，形成五元环或更大环的酯，这就发生分子中的酯缩合反应，形成五元环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。CO2C2H5C6H5CH3CH2CH2CO2C2H5Na, C2H5OH(少量)CH2CH2CO2C2H5O药物合成反应药物合成反应CH2CH2COOC2H5CH2CH2COOC2H5OHCOOC2H5 NaOC2H5,苯,80 H+，80%用于制备五元和六元环用于制备五元和六元环-酮酸酯。酮酸酯。5. 狄狄 克克 曼曼 酯酯 缩缩 合合 反反 应（应（ 分子内分子内Claisen 酯缩合）酯缩合）药物合成反应药物合成反应CH3OCH3CH2C