吲哚美辛缓释片的制备

1、 本科生毕业论文（设计）吲哚美辛缓释片的处方研究与制备姓 名： 巴晓静 指导教师： 柯仲成 院 系： 化学化工学院 专 业： 制药工程 提交日期： 2012年3月29日 目 录中文摘要2外文摘要3引言41 实验部分6 1.1 仪器与试剂6 1.2 标准曲线的建立7 1.2.1 缓释片的制备7 1.2.2 溶液的配制71.2.3 最大吸收波长的选择71.2.4 标准曲线的绘制71.2.5溶液稳定性实验8 1.2.6 精密度实验9 1.2.7 回收率实验9 1.3 吲哚美辛缓释片的处方拟定与制备10实验处方设计10体外释放度考察102 实验结果分析与小结11 2.1 释放过程考察11 2.2实验数

2、据分析12 2.3实验小结133 总结13参考文献15致谢16吲哚美辛缓释片的处方研究与制备巴晓静 指导老师：柯仲成 （黄山学院化学化工学院，黄山，安徽 245041）摘 要：本文主要目的是为了改善吲哚美辛普通口服制剂的释药过程，减少毒副作用，提高患者顺应性，将制成吲哚美辛缓释片。以亲水性羟丙甲基纤维素作为骨架材料，采用湿法制粒压片制得，然后通过紫外分光光度计在320nm波长下考察其体外释放度，进行释药机制的研究。最后通过平行试验测定各处方在2h、6h、12h的累积释药量以及对其释药曲线的考察，经过处方筛选，最终优选得到最佳处方。结果表明采用处方5所制备的缓释片具有良好的缓释效果，而且制备过程

3、操作简单。关键词：吲哚美辛；缓释骨架片；释放度；处方筛选Preparation and invitro Release of Indomethacin Sustained Release TabletsBa XiaojingDirector：Ke Zhongcheng（College of Chemistry and Chemical Engineering, Huangshan University, Huangshan, Anhui, 245041）Abstract：The main purpose of this paper is to improve oral indomethacin

4、 common preparation process of drug release, reduce toxicity, the patients improve compliance, and will be made into Indomethacin Sustained-release tables. The wather-soluble hydrophilic matrix HPMC(K4) was used to prepare sustaind-release tablets by the wet granule compression technique. The conten

5、t of the major drug was determined by UV spectrophotometry at 320nm, the release mechanic was studied by determining the dissolution. Finally through the parallel tests determine the prescription in 2 h, 6 h, 12 h the accumulation of the drug release and the curve of drug release of investigation, a

6、fter screening eventually get the best prescription optimization prescription. The result showed that the Indomethacin Sustained-release tables which were perpared by the formula of 5 was good in release effect, and the preparative technoilogy was proper and simple.Key Words：Indomethacin；Sustained-r

7、elease matrix tables；Release；Prescription screening引 言吲哚美辛（Indomethacin，缩写为DM），又称消炎痛，美达新，具有清热解毒活血化瘀的药理作用，对消肿止痛，热毒瘀血所致的咽喉肿痛，牙痛，痹痛，肋痛具有较好疗效。吲哚美辛化学名为2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸，是5-羟色胺（Serotonin，5-Hydroxytryptamine，5-HT）的衍生物，属于羟基乙酸类衍生物。本品为白色或微黄色结晶性粉末，几乎无味，无臭，熔点158-162，溶于丙酮，略溶于乙醇，乙醚，氯仿和甲醇，几乎不溶于水，可溶

8、于氢氧化钠。其结构式如下：在20世纪50年代，研究者考虑到5-HT是炎症介质之一，而且一般风湿痛患者的色氨酸（Tryptophan）代谢水平也较高，因此人们希望能在5-HT，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后来通过利用炎症的动物模型，筛选合成得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。经过不断的研又发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。吲哚美辛具有解热、缓解炎性疼痛的作用，可用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎，也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎。李震等人1经研究发现吲哚美辛还能够通过抑制脑水肿和细胞凋亡，在创伤后对大鼠的脑组织起

9、到保护作用。目前市场上销售的吲哚美辛产品多为普通胶囊剂、普通片剂、肠溶片剂、乳膏剂、栓剂、搽剂等剂型。因质量标准的原因，均不同程度存在着较明显的释药“峰谷”和“突释”现象2，而且吲哚美辛在水中溶解度低(22.0g/mL)口服吸收差。由此引起的各种不良反应十分明显，如危害中枢神经系统、消化系统、循环系统、血液系统、泌尿系统和过敏反应等3，从而使其在临床应用上受到很大的限制。为此，国内外有许多学者通过各种研究尝试减少这些不良反应,例如：SRINATH等将其制成了脂质体、CHEN等4将其制成了纳米粒、李菲等5将其制成包合物等，这些努力均取得了很好的效果，但制备过程都较复杂，而且成本也较高，不适合大规

10、模生产。缓释制剂是近年来新兴的一种药物剂型,多用于难溶性药物或一次服用量较大的药物，与普通制剂相比，其治疗作用更持久、毒副作用低、可明显减少用药次数，能大大提高病人的顺应性6。由于按制剂设计要求，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，所以将药物制成缓释制剂可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作，又能使药物保持在有效浓度范围(治疗窗)之内以维持疗效。缓释制剂还包括使药物延迟到肠内释放、避免在胃内灭活、对胃有刺激性的或在结肠定位释放的制剂；也包括经皮或皮下、肌内注射，使药物缓慢释放吸收，避免门肝系统的“首过效应”和胃肠道破坏作用的制剂。由于缓释制剂具有如此多优点，正好可以解决吲哚美辛普通制

11、剂毒副作用大、服药频繁的缺点。另据文献记载7 ，羟丙甲纤维素（以下简称HPMC）是一种常用的亲水凝胶骨架材料，遇水后能迅速膨胀形成凝胶层，释放性能良好，理化性质稳定，在生理范围内其物理性质不受PH值影响。所以，通过学习研究相关文献89，本文拟将吲哚美辛也制成缓释片剂：以水溶性骨架材料HPMC为药物骨架，微晶纤维素（以下简称MCC）、淀粉为填充剂，5% PVP乙醇溶液为粘合剂制备吲哚美辛缓释片。最后，再通过相关试验和体外溶出度的考察优选得到最佳处方，并进行释药机制考察。结果表明，经过优选得到的处方所制得的吲哚美辛缓释片释药过程符合一级分布和Ritger-Peppas 模型，药物是以扩散和溶蚀相结

12、合的方式扩散的。缓释过程符合药典相关规定，而且可以明显削减释药“峰谷”减少药物突释现象，使药物能在12h内平稳地释放。这不但延长了作用时间，减少了服药次数，同时使各种不良反应明显降低，从而大大扩大了其临床应用范围，给广大患者带来了福音。另外，本实验操作简单，成本低，重复性好10，适合工厂大规模生产，因此研制吲哚美辛缓释片具有重要的实际意义。1实验部分1.1仪器与试剂 表1-1 实验所需主要仪器仪器出品/制造公司岛津分析天平AUY220岛津国际贸易（上海）有限公司玻璃仪器气流烘干器河南省予华仪器有限公司T6 新时代紫外分光光度计北京普析通仪器有限责任公司KQ-400KDE高功率数控超声波清洗器昆

13、山市超声仪器有限公司RC-8DS溶出度测量仪天津市国铭医药设备有限公司压片机开封市宏兴科教器械厂16目筛网天津市国铭医药设备有限公司容量瓶100mL、10mL若干烧杯100mL、100mL、50mL若干移液管 1mL、5mL两只研钵1个0.45m微孔滤膜过滤若干玻璃棒、胶头滴管、注射器等若干表1-2 实验所需主要试剂仪器纯度出品/制造公司吲哚美辛原料（批号：120202）A.R.天津市博迪化工有限公司吲哚美辛对照品 (批号：120202)A.R.天津市博迪化工有限公司羟丙甲基纤维素 (HPMCK4）A.R.国药集团化学试剂有限公司微晶纤维素 (MCC)A.R.国药集团化学试剂有限公司淀粉A.R

14、.国药集团化学试剂有限公司硬脂酸镁AR国药集团化学试剂有限公司聚维酮A.R.国药集团化学试剂有限公司磷酸二氢钾A.R.汕头市西陇化工化工有限公司氢氧化钠A.R.汕头市西陇化工股份有限公司无水乙醇A.R.江苏强盛化工有限公司制造注释：以上辅料均符合2010年版中国药典规定。1.2 标准曲线的建立 缓释片的制备按处方量，称取微晶纤维素研细后加入HPMCK4、吲哚美辛、淀粉充分混匀后加入5%的PVP乙醇液制软材，16目筛制粒，60烘箱中干燥30分钟，整粒后加1%的硬脂酸镁压片既得。压力79kg/cm-2，片重232.75342.75mg。1.2.2 溶液的配制pH 7.2磷酸盐缓冲溶液的配制：根据中

15、国药典规定，取0.2mol/L KH2PO4溶液50mL与0.2mol/L NaOH溶液35mL混匀，然后加入新沸过的冷水稀释至200mL定容，摇匀，既得pH 7.2的磷酸盐缓冲液。对照品溶液配制：精密称取干燥至恒重的吲哚美辛对照品10.04mg，置100mL容量瓶中，用无水乙醇溶解至刻度，得浓度为100.4g/mL的储备液。精密量取2.5mL于10mL容量瓶中，再用磷酸盐缓冲液液稀释至刻度作为对照品。样品溶液配制：取吲哚美辛缓释片5片精密称定，研细，再取约相当于5mg吲哚美辛的粉末同对照品溶液配制方法将其配 100mL溶液，然后取精密量取5mL于10mL容量瓶中，定容，摇匀，既得样品溶液。空

16、白溶液配制：按处方比例精密称取辅料，同样制备溶液。 最大波长的测定将1.2.1中配制的三种溶液用紫外分光光度计于200400nm波长范围内进行吸收度测定并绘制吸收曲线（见图1），结果发现吲哚美辛在320nm波长处有最大吸收，而且空白辅料对吸收无影响，即不会干扰主药含量测定。而且据文献记载，吲哚美辛在320nm处有最大吸收且稳定，故波长选择320nm。1.2.4 标准曲线的绘制精密称取0.2,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0 mL储备液于10mL容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，定容，摇匀，配成浓度分别为2.0,10.0,20.0,30.0,50.0 g/mL的系列溶液。然后用紫外分光光度计

17、在320nm波长处测定其吸光度，完成后以吸收度（A）对质量浓度(C)绘制标准曲线（见图2）并得线性回归方程。试验结果表明本实验所用吲哚美辛在2.050.0g/mL范围内与吸收度有良好的线性关系。 线性回归方程：A=0.01782C+0.03108 (r=0.99986)。 图1 吲哚美辛200nm-400nm波长范围内吸收曲线 图2 吲哚美辛标准曲线 1.2.5 稳定性试验 取100.4g/mL的储备液10mL于室温下静置，分别在1、2、4、8、12、24h于320nm波长处测定吸光度。结果表明试验预使用的吲哚美辛样品在24小时内性质稳定，不影响实验进行，见表1-3。 表1-3 吲哚美辛稳定性

18、试验时间t 1h 2h 4h 8h 12h 24h吸光度 Abs 2.492 2.492 2.491 2.490 2.491 2.4901.2.6 精密度试验 吸取6份浓度为100.4g/mL的吲哚美辛对照品溶液各10mL，用紫外分光光度计于320nm波长处测定其吸光度，并计算含量平均值及相对标准偏差RSD。结果表明该吲哚美辛对照品的平均百分含量为99.94%，RSD=0.19%，精密度结果良好，偏差小，说明实验仪器符合检测与实验要求，见表1-4。 表1-4 吲哚美辛精密度实验数据序号吸光度Abs百分含量（%）平均百分含量（%）RSD（%）11.81999.9399.940.1921.8189

19、9.8831.81999.9341.82099.9951.81999.9361.82099.99 回收率实验取所制吲哚美辛缓释片5片称定，用研钵研细后取约相当于3mg吲哚美辛的粉末置于100mL容量瓶中，加入吲哚美辛标准品约2mg用无水乙醇溶解，稀释定容至刻度。然后用移液管精密量取5mL于10mL容量瓶中，再用pH 7.2磷酸盐缓冲液液稀释至刻度，以磷酸盐缓冲液作对照在320nm波长下测定其吸光度，重复做6次，根据线性回归方程计算含量和回收率等相关量。实验结果见表1-5所示。表1-5 回收率实验结果加入量mg样品含量mg吸光度测得量 mg回收率 %平均回收率%RSD%2.03.20.5095.

20、3699.262.03.00.4785.02100.402.02.70.4444.6398.5199.380.912.02.80.4534.7398.542.03.00.4724.9599.002.03.20.4975.23100.58由回收率实验结果可知平均回收率为99.38%，相对标准偏RSD=0.91%。表明该实验回收率较高，精确度良好，符合测定要求，可以进行试验。1.3. 吲哚美辛缓释片的处方设计与制备1.3.1实验处方设计根据预实验以及相关文献资料的研究我们发现HPMC、MCC、淀粉的用量对所制吲哚美辛释片的溶出及制备会产生较大影响，因此本实验拟以水溶性骨架材料HPMC作为药物骨架，

21、MCC、淀粉为填充剂，5% PVP乙醇溶液为粘合剂来制备吲哚美辛缓释片。市售吲哚美辛普通片规格为25mg/片，3次/天，所以为达到较好的治疗效果设计每片吲哚美辛缓释片含主药75mg 1次/天。通过对三种辅料用量的设计及预压片考察，最终决定下表中八个处方可以制得外观光洁，硬度、脆碎度、片重差异较好的缓释片。故下面继续对这八个处方进行溶出度考察，以筛选出具有最佳溶出效果的处方，也即为所制吲哚美辛缓释片的最佳处方。表1-5 吲哚美辛缓释片处方设计表 单位：mg处方吲哚美辛HPMC淀粉MCC17560.00 80.00 70.0027571.89 68.11 61.08 37548.11 91.896

22、1.0847548.11 68.1161.0857560.00 100.00 70.00 67560.00 60.00 70.00 77560.00 80.00 85.00 8 7540.00 80.00 70.00 1.3.2 体外释放度考察取本品6片，依照中国药典2010版（二部附录 A）测定方法11，采用浆法进行溶出度实验。即以pH 7.2磷酸盐缓冲溶液900mL为溶出介质，转速为100r/min，温度为（37±1），依法进行操作。分别在2h、6h、12h取溶液5mL用0.45m微孔滤膜过滤，同时在相应容器中补充5mL pH 7.2的磷酸盐缓冲液。将滤液于10mL的容量瓶中用磷

23、酸盐缓冲液稀释，定容，摇匀。按紫外分光光度法于320nm波长处测定吸光度，并计算每片在不同时间的释放度Q及其平均值。2实验结果分析与小结通过对8个处方所制备的缓释片吸光度的测定，并计算每个处方分别在时间点2h、6h、12h的平均累计释放度，可得到吲哚美辛缓释片累计释放度数据表，见表2-1。表2-1 各处方所制吲哚美辛缓释片累计释放度数据表处方Q2hQ6hQ12h151.50%68.47%76.40%212.46%38.98%65.39%337.87%63.98%81.10%446.22%68.73%83.30%524.44%56.58%78.03%627.29%68.85%85.48%731.

24、17%65.74%84.23%853.64%72.92%88.16%2.1 释放过程考察将表2-1中数据分别用应用零级释放、一级释放12、希古切（Higuchi）平面扩散模式方程和Ritger-Peppas 模型对释放度（Q）和（t）进行拟合，得到线性方程： 零级：Q0=0.05218t+0.18229, (r=0.97375)； 一级：Ln（1-Q1）= -0.12274t-0.05839, (r=0.99845)； Higuchi ：Q3=0.26159t1/2-0.10880， （r=0.99408）；Ritger-Peppas 模型：Q5=t1/2, (r=0.99802)。据有关文献

25、记载1314,零级释药过程的释药速率与时间呈线性关系，即：Q=Kt。可知随着时间的增加释放速率呈线性增长，因此释放量随时间也呈线性增长。一级释药过程的释药速率与时间呈类似反指数关系，即：Q=1-eKt。可知随着时间的增加，药物的释放速率先增大然后减小，所以药物累计释放量刚开始一段时间会增加迅速，后来会逐渐趋于平衡。希古切（Higuchi）平面扩散模式释药方程为：Q=Kt1/2，药物累计释放度与时间的二分之一次方成正比。Ritger-Peppas 模型的释药方程为Q=tn, 其中n描述了释放机制：对于圆柱体的片剂而言，当 n0.45 时，药物主要以扩散机制释放，当 0.45n0.89 时，药物以

26、扩散和溶蚀相结合的方式释放，当 n0.89 时，药物主要以溶蚀方式释放15。因此，从释放数据拟合结果来看，用一级动力学方程和Higuchi平面扩散模式方程拟合良好，相关系数r值较大。说明本实验所制吲哚美辛的释药过程符合一级分布、Higuchi和Ritger-Peppas 模型，而且由溶出曲线也可以看出所制缓释片的溶出速率先快后慢，最后平稳释药，符合缓释制剂释药要求。在Ritger-Peppas 模型中n=0.5在0.45n0.89范围内，说明本实验所制吲哚美辛缓释片中药物是以扩散和溶蚀相结合的方式扩散的。2.2 实验数据分析根据表2-1中8个处方的数据绘制所制得的吲哚美辛缓释片累积释放度曲线，

27、如下图所示。 图3 各处方所制吲哚美辛缓释片累计释放曲线根据卫生部药品质量标准规定，吲哚美辛缓释片的释放标准为：2小时释放10%35%，6小时释放30%60%，12小时释放70%以上。观察各处方所制得的吲哚美辛缓释片的累积溶出曲线可发现，处方18的溶出特点如下：处方1: 2h累积释药51.50%，6h累积释药63.47%，溶出速度过快超出了药品质量标准规定，会造成因血药浓度过高而产生毒副作用，而且溶出曲线也不平稳，故此处方不符合要求。处方2：2h,6h的累积释药分别为12.46%，38.98%，虽然在吲哚美辛释放标准范围之内，但释药偏于缓慢。12h的累积释药仅为65.39%不能很好的达到有效血

28、药浓度起到正常治疗作用，故此处方不符合要求。处方3和处方4释药不平稳，06小时释药速度快8小时之后才趋于平稳，容易产生突释现象，而且二者总体释药水平略高于吲哚美辛质量标准所规定的释药水平，故这两个处方不是最佳处方。处方5：此处方在2h、6h、12h的溶出度均符合药品质量标准规定，而且处于范围中间值。再观察其累计释放曲线可看到其释药平稳，能实现较好的治疗血药浓度而且不会产生突释现象，符合缓释。故根据处方5所制吲哚美辛缓释片能实现优化的目的，为最佳处方。处方6:02h时能起到缓释效果，但2小时之后释药速度突然增大，血药浓度超出了安全范围，故此处方不符合要求。处方7和处方8虽然最终释药水平达到了标准

29、要求，但总体释药过程体现不出缓释制剂的特点，不能起到缓释效果，故这两个处方也不是最佳要求。2.3实验小结通过综合比较分析各处方的释药过程和累积释放曲线，经过认真筛选最终确定处方5为吲哚美辛缓释片的最佳处方，即:主药吲哚美辛为75mg，辅料羟丙甲纤维素 60mg，淀粉 100mg,微晶纤维素 70mg，粘合剂为5%的PVP乙醇溶液。其释药过程符合一级分布、Higuchi和Ritger-Peppas 模型，药物是以扩散和溶蚀相结合的方式扩散的。另外，通过比较各处方中HPMC的用量和累计溶出度的关系可发现：HPMC的用量越大药物释放越缓慢，缓释效果越好，崔红娜、赵会英等人16也在其文章中验证了此结论

30、。其原因是：吲哚美辛属于难溶性药物，而对于难溶性药物而言，药物的释放主要依靠骨架材料的溶蚀。HPMC 对药物释放机制的影响主要表现在其用量上，当用量较低时HPMC遇水膨胀形成的凝胶层越不完整，药物释放伴随着骨架的溶蚀和本身的溶解扩散而进行；当用量增加，凝胶层完整，骨架所表现出来的控释能力也增加。3、总结吲哚美辛为弱有机酸 , 在水中不溶 , 但在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中有一定溶解度，因此根据相关文献记载17和参照 2010年版药典方法 , 本文选择了pH 7.2的磷酸盐缓冲溶液作为释放介质。亲水性高分子骨架材料HPMC 作为主要的控释材料 ,其粘度、用量的多少直接关系到药物释放的速率、时间

31、和释药总量。当HPMC接触水后 ,水分通过骨架的微孔进入骨架内部 ,使其吸水膨胀形成凝胶, HPMC的粘度越大形成的凝胶强度越大 ,溶蚀越慢18 ,从而起到缓释的作用。但高粘度 HPMC溶蚀时间较长 ,粘度大，会导致药物在 12h释药总量达不到缓释要求 , 而低粘度 HPMC虽然形成水化层的速度快 , 但不能长时间维持药物缓慢释放， 故选择中间性质的HPMCK4作为控释材料。本实验中填充剂为可溶性淀粉和微晶纤维素，淀粉溶于水可作为致空剂，有利于药物的释放 。微晶纤维素作为释放速度调节剂时，混合粉末的流动性、压制出来的缓释片，释放出来的药物重现性都比较好，因此选用MCC作为释放速度调节剂。一般来

32、说填充剂对药物释放的影响很小，但在本实验中由于填充剂的用量较大其影响不能忽略，因此，本实验以HPMC、MCC、淀粉的用量作为主要的影响因素进行考察。参考文献1 李震，赵丽，等.吲哚美辛在大鼠脑创伤后的作用J；中国误诊学杂志，2011，11(10):2350-2351.2 王加斌.吲哚美辛缓释胶囊制备的处方研究J；浙江海洋学院学报（自然科学版），2010，29(2)：158-161.3 Obrien WK：Indomethacine a survey of clinical trial J .Clin Pharmacaol Ther,2009,9(1):94.4 CHENY, LINX.Stud

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