儿童病毒感染与抗病毒药的规范化应用

1、儿童病毒感染与规范化治疗安徽省立医院儿科安徽省立医院儿科潘家华潘家华 思路思路 正确的判断； 合理选择及规范用药。前言前言 病毒感染可引起人类多种疾病病毒感染可引起人类多种疾病; 全世界发现的病毒已超过全世界发现的病毒已超过3000多种多种; 对人类致病的病毒有对人类致病的病毒有1200多种多种; 人类的的传染病人类的的传染病60%65%由病毒引起。由病毒引起。人类病毒分类：人类病毒分类：DNA病毒病毒腺病毒科：腺病毒科： 腺病毒腺病毒肝炎病毒科：乙型肝炎病毒，肝炎病毒科：乙型肝炎病毒，型肝炎病毒型肝炎病毒疱疹病毒科：单纯疱疹病毒疱疹病毒科：单纯疱疹病毒1型、型、2型，水痘型，水痘-带状疱带状

2、疱 疹病毒，巨细胞病毒，疹病毒，巨细胞病毒，EB病毒，人类病毒，人类 疱疹病毒疱疹病毒6型、型、7型型乳多空病毒科：乳头状瘤病毒，多瘤病毒（乳多空病毒科：乳头状瘤病毒，多瘤病毒（JC病毒病毒 和和BK病毒）病毒）细小病毒科：细小病毒科： 细小病毒细小病毒B19痘病毒科：痘病毒科： 触软性软疣病毒，牛痘病毒，天花病触软性软疣病毒，牛痘病毒，天花病 毒毒人类病毒分类：人类病毒分类：RNA病毒病毒沙粒病毒科：淋巴细胞脉络膜沙粒病毒科：淋巴细胞脉络膜 脑脑 膜炎病毒，拉萨热病毒膜炎病毒，拉萨热病毒星状病毒科：星状病毒星状病毒科：星状病毒布尼病毒科布尼病毒科: 布尼病毒，白蛉布尼病毒，白蛉 病毒，病毒，

3、 内罗病毒，汉滩病毒内罗病毒，汉滩病毒粉衣病毒科粉衣病毒科 粉衣病毒，戊型粉衣病毒，戊型 肝炎病毒肝炎病毒冠状病毒科：人类冠状病毒冠状病毒科：人类冠状病毒纤丝病毒科：纤丝病毒科： 马尔堡病毒马尔堡病毒 （Marburg），埃博拉病毒），埃博拉病毒 （Ebola)黄曲病毒科：黄病毒黄曲病毒科：黄病毒 （Flaviruses)，丙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒正粘病毒科：流感病毒正粘病毒科：流感病毒小核糖核酸病毒：脊髓灰质炎小核糖核酸病毒：脊髓灰质炎 病毒，病毒， 肠道病毒，甲型肝炎病毒，肠道病毒，甲型肝炎病毒， 鼻病毒鼻病毒副粘病毒科：副流感病毒，腮腺副粘病毒科：副流感病毒，腮腺 炎炎 病毒，呼吸道合

4、胞病毒，麻疹病毒，呼吸道合胞病毒，麻疹 和麻疹和麻疹 样病毒，样病毒，呼肠弧病毒科：环状病毒，轮状呼肠弧病毒科：环状病毒，轮状 病毒病毒逆转录病毒科：人类逆转录病毒科：人类T细胞白血病细胞白血病 相关病毒，慢病毒相关病毒，慢病毒弹状病毒科：狂犬病病毒弹状病毒科：狂犬病病毒披膜病毒科：披膜病毒科：病毒，风疹病毒病毒，风疹病毒病毒感染有三种细胞病变类型病毒感染有三种细胞病变类型 溶细胞型：病毒抑制细胞溶细胞型：病毒抑制细胞 DNA、RNA 合成；合成； 非溶细胞型：病毒与细胞长期共存；非溶细胞型：病毒与细胞长期共存； 病毒整合于宿主细胞染色体或改变基因转达病毒整合于宿主细胞染色体或改变基因转达 。

5、 现代抗病毒药物现代抗病毒药物 病毒在细胞内寄生，主要依赖宿主细胞的代谢系统进行增病毒在细胞内寄生，主要依赖宿主细胞的代谢系统进行增殖复制；殖复制； 病毒也编码自身必需的关键蛋白和酶；病毒也编码自身必需的关键蛋白和酶； 现代抗病毒药物的研究重点是：现代抗病毒药物的研究重点是： 找出由病毒编码的关键蛋白和酶，作为找出由病毒编码的关键蛋白和酶，作为 抗抗 病毒病毒 药物药物 的攻击靶位；的攻击靶位； 筛选筛选 具有高选择性的药物。具有高选择性的药物。上呼吸道感染病原学上呼吸道感染病原学 呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒流感病毒流感病毒副流感病毒副流感病毒腺病毒腺病毒鼻病毒鼻病毒柯萨奇病毒柯萨奇病毒埃可

6、病毒埃可病毒冠状病毒冠状病毒单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒EB病毒病毒溶血性链球菌溶血性链球菌肺炎球菌肺炎球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌肺炎支原体肺炎支原体继发继发90以上由病毒引起以上由病毒引起 V感染后继发细菌感染感染后继发细菌感染感冒初期感冒初期感冒后期感冒后期两种特殊类型上感两种特殊类型上感 疱疹性咽峡炎：疱疹性咽峡炎：系柯萨奇A组病毒所致，好发于夏秋季。表现为急起高热、咽痛、流涎、厌食、呕吐等；咽部充血，咽腭弓、悬雍垂、软腭等处有24mm大小的疱疹，周围有红晕，疱疹破溃后形成小溃疡，病程1周左右。 咽咽-结合膜热：结合膜热：由腺病毒3、7型所致，常发生于春夏季，以发热、咽炎、结合膜炎为特征。

7、 幼儿急疹幼儿急疹 疱疹病毒6、7型引起； 发热34天； 热退出疹； 出疹前可有呼吸道或消化道症状，如咽炎、腹泻，同时颈部周围淋巴结普遍增大，这对幼儿急疹的诊断很有意义。 疱疹性口腔炎 单纯疱疹病毒型感染所致； 发热12天后出现小疱疹（ 齿龈、唇内、舌、颊粘膜，有时累及软腭和咽部 ） ； 疱疹性咽峡炎 疱疹不累及齿龈和颊粘膜。幼儿急疹幼儿急疹猩红热猩红热水痘水痘流脑流脑麻疹麻疹病例讨论病例讨论 男，11月，因发热门诊先后7位医师就诊，先后给口服药物，输液等，体温不退，第4天住院，输液过程突然烦躁，意识不清，呼吸费力，转PICU机械通气，气管内涌出大量血液。 会诊：脑死亡状态。 病史：皮疹？腹泻

8、？ 胸片：肺水肿。诊疗思路有无问题呢？诊疗思路有无问题呢？ 判断肯定失误？ 治疗盲目：抗生素、中药等？区别流感普通感冒致病原流感病毒鼻病毒、冠状病毒流感病原学检测阳性阴性传染性强弱发病的季节性有明显季节性季节性不明显发热程度多高热（3940），可伴寒颤不发热或轻、中度热，无寒颤发热持续时间35天12天疼痛感重。头痛、全身肌肉疼痛、乏力轻或无病程510天57天发病速度来势凶猛发作缓慢并发症可合并肺炎、中耳炎、心肌炎、脑膜炎或脑炎等并发症少见 普通感冒和流行性感冒的鉴别 重症流感的判断重症流感的判断 SARI：普通重症； Critical SARI：轻度ARDS； Severe Critical

9、SARI：中重度ARDS。重症流感的判断重症流感的判断高热：持续3天；呼吸症状：呼吸急促、呼吸困难，咳脓 痰、血痰；消化道；神志改变；影像学：肺炎征象； 生化改变：CK、CK-MB等心肌酶水平迅 速增高 ；基础疾病：明显加重（住院治疗）。重症流感的判断（重症流感的判断（危重症）危重症） 呼吸衰竭； 感染中毒性休克 ； 多脏器功能不全； 出现其他情况需监护治疗。重症流感的判断（重症流感的判断（ARDS）氧合状态氧合状态 ARDS 2011柏林会议柏林会议轻度：PaO2/FIO2=201300 mmHg，PEEP或CPAP5 cmH2O ；中度：PaO2/FIO2=101200 mmHg，且PEE

10、P5 cmH2O ； 重度：PaO2/FIO2100 mmHg，且PEEP10 cmH2O 。脉氧饱和指数： SpO2/FiO2 315 = PaO2/FIO2 300mmHg； SpO2/FiO2 235 = PaO2/FIO2 200mmHg。危重症患者救治危重症患者救治l 常规序贯氧疗依旧是核心救治；l 非常规通气模式：俯卧位、高频通气；l 肺透析：ECMO、ECCO2R等；l 抗感染：抗病毒+对症；l 激素治疗：弊大于利；l 中和抗体：恢复期血浆、免疫血浆、重组人源性单抗。 症状初起48小时内给予治疗，与临床结果的改善呈现密切相关； 患有基础性疾病，可增加罹患更为严重疾病风险的病人，出

11、现症状后 尽快接受治疗，不必等待实验室结果； 重症病人或病情出现恶化的病人，即便开始的晚也要给予治疗。治疗流感，尽早用药治疗流感，尽早用药WHO：抗病毒药物的使用时机：抗病毒药物的使用时机/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/zh/WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza viruses.抗病毒药物抗病毒药物 先天性先天性CMV感

12、染感染 多由于母亲的原发感染，发病率多由于母亲的原发感染，发病率15%； 其所生婴儿约其所生婴儿约10%为显性感染，死亡率约为显性感染，死亡率约 30%，致残率，致残率90% 。 婴儿婴儿CMVCMV肝炎肝炎 生后生后1 1岁时的发病率约岁时的发病率约32.4%32.4%（CMVCMV阳性伴肝损害）；阳性伴肝损害）； 约约20%20%有明显临床症状有明显临床症状, ,病程约一病程约一 年或更长；年或更长； 可致肝脾肿大，肝功能损害和可致肝脾肿大，肝功能损害和/ /或胆道闭锁；或胆道闭锁； 为婴儿肝炎综合征的常见病因。为婴儿肝炎综合征的常见病因。 呼吸道呼吸道CMVCMV感染感染 占新生儿急性肺

13、炎的占新生儿急性肺炎的26.7%26.7%和婴幼和婴幼 儿下呼吸道感染的儿下呼吸道感染的222243% 43% ； 常表现为严重的间质性肺炎；常表现为严重的间质性肺炎； 约约303040%40%可引起喘息或哮喘发作。可引起喘息或哮喘发作。 神经系统神经系统CMVCMV感染感染 可引起脑炎、神经根炎；可引起脑炎、神经根炎； 视听功能损害；视听功能损害； 癫痫、弱智、发育迟缓和抽动症癫痫、弱智、发育迟缓和抽动症 等等。 血液系统血液系统CMVCMV感染感染 可引起可引起CMVCMV单核细胞增多症（以单核细胞增多症（以4 4岁以下女孩岁以下女孩 居多）；居多）； 血小板减少性紫癜等；血小板减少性紫癜

14、等； 可继发恶性肿瘤、白血病等；可继发恶性肿瘤、白血病等； 活动性感染发生率可在活动性感染发生率可在17%17%以上。以上。 CMVCMV其它感染其它感染 消化道：出血性胃肠道炎、溃疡性结肠炎等；消化道：出血性胃肠道炎、溃疡性结肠炎等； 眼：视网膜炎（多见于眼：视网膜炎（多见于AIDSAIDS患者）；患者）； 器官移植或免疫损害个体的继发感染。器官移植或免疫损害个体的继发感染。EBEB病毒感染病毒感染-传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症发热、皮疹、肝脾肿大、淋巴结肿大、单发热、皮疹、肝脾肿大、淋巴结肿大、单核细胞和异常淋巴细胞增多；核细胞和异常淋巴细胞增多；部分呈慢性化或反复发作；部分呈

15、慢性化或反复发作；免疫缺陷或损害个体预后甚差。免疫缺陷或损害个体预后甚差。 CNSI病毒分离与取材部位病毒分离与取材部位单疱单疱病毒病毒脑炎脑炎（左（左侧颞侧颞叶长叶长T2信信号）号）儿科几种常见病毒感染治疗儿科几种常见病毒感染治疗- 流感病毒流感病毒 l金刚烷胺和金刚乙胺金刚烷胺和金刚乙胺： M2膜蛋白离子通道阻滞剂，仅对甲型流感病毒有效。膜蛋白离子通道阻滞剂，仅对甲型流感病毒有效。金刚烷胺剂量金刚烷胺剂量5mg/（kgd），最大剂量不超过），最大剂量不超过150mg/日，分日，分2次口服，疗程次口服，疗程57d；l奥斯他韦（奥斯他韦（oseltamivir）：）： 神经氨酸酶的抑制剂，对甲

16、型、乙型流感病毒均有神经氨酸酶的抑制剂，对甲型、乙型流感病毒均有效。儿童口服效。儿童口服2 mg/（kg次），每天次），每天2次，连服次，连服5d。强调在发病后强调在发病后3648小时内用药，否则疗效不佳。小时内用药，否则疗效不佳。儿科几种常见病毒感染的治疗儿科几种常见病毒感染的治疗-RSVl三氮唑核苷（三氮唑核苷（ribavirin，病毒唑）：，病毒唑）： l 20mg/ml浓度作氧或空气驱动喷射雾化吸入，浓度作氧或空气驱动喷射雾化吸入，每天持续给药至少每天持续给药至少12小时，疗程小时，疗程3d7d l 60mg/ml，每次持续吸入，每次持续吸入2小时，每天吸入小时，每天吸入3次，疗程次，

17、疗程37d；l 无足够循证资料表明该药鼻腔滴入或肌肉注无足够循证资料表明该药鼻腔滴入或肌肉注射或静脉滴注是有效的。射或静脉滴注是有效的。lRSV-IVIG 剂量剂量1.52.0g/kg，1次静脉滴注。次静脉滴注。儿科几种常见病毒感染的治疗儿科几种常见病毒感染的治疗-RSVlRSV单克隆抗体（单克隆抗体（palivizumab）：）： 是抗是抗RSV的人源单克隆的人源单克隆IgG抗体，可以特异性抗体，可以特异性 抑制抑制RSV病毒病毒F蛋白蛋白A抗原位点上的抗原决定抗原位点上的抗原决定 簇，阻止病毒融入细胞和合胞体的形成；簇，阻止病毒融入细胞和合胞体的形成； l美国儿科学会（美国儿科学会（AAP

18、）推荐）推荐对高危婴幼儿可给予对高危婴幼儿可给予palivizumab预防治疗，剂量预防治疗，剂量15mg/(kg 次次)，1次次/月月肌注，连用肌注，连用5个月，多始于每年个月，多始于每年11月份或月份或12月份。月份。 儿科几种常见病毒感染的治疗儿科几种常见病毒感染的治疗- CMVl 更昔洛韦更昔洛韦 ：先诱导治疗，：先诱导治疗，5mg/(kg 次次)，每，每12小时小时1次，静脉滴注，持续次，静脉滴注，持续2周；周； 后维持治疗：后维持治疗：10mg/(kg 次次)，一周，一周3次，持续次，持续3个月或个月或 5mg/(kg 次次)，每日，每日1次，根据病情持续次，根据病情持续治疗治疗1

19、0日以上；日以上； EBEB病毒、腺病毒、人类疱疹病毒病毒、腺病毒、人类疱疹病毒6 6型感染：型感染： 参参 CMV CMV感染用药：常规量感染用药：常规量:10:1015mg/kg/d15mg/kg/d，疗程，疗程7 71414天，天， 维持与否视临床而定。维持与否视临床而定。 单纯疱疹病毒、水痘单纯疱疹病毒、水痘带疱病毒感染：带疱病毒感染：5 510mg/kg/d10mg/kg/d，单次或分两次静滴，连用，单次或分两次静滴，连用5 57 7天。天。 脱氧核苷脱氧核苷更昔洛韦更昔洛韦病毒胸苷激酶或鸟苷激酶病毒胸苷激酶或鸟苷激酶更昔洛韦单磷酸酯更昔洛韦单磷酸酯细胞激酶细胞激酶更昔洛韦二磷酸酯更

20、昔洛韦二磷酸酯更昔洛韦三磷酸酯更昔洛韦三磷酸酯竞争竞争病毒病毒DNA多聚酶多聚酶DNA/更昔洛韦单磷酸酯更昔洛韦单磷酸酯脱氧三磷酸核苷更昔洛韦抑制病毒更昔洛韦抑制病毒DNADNA复制示意图复制示意图更昔洛韦更昔洛韦-广谱抗病毒广谱抗病毒 可为病毒编码或诱导的胸苷激酶或鸟苷激酶选择性可为病毒编码或诱导的胸苷激酶或鸟苷激酶选择性活化；活化； 对几乎所有的对几乎所有的DNADNA病毒均有作用；病毒均有作用； 在病毒感染细胞内浓度高于非感染细胞在病毒感染细胞内浓度高于非感染细胞100100倍；倍； 尤其对巨细胞病毒、尤其对巨细胞病毒、EBEB病毒、疱疹病毒、疱疹型病毒、水痘型病毒、水痘 -带状疱疹病毒

21、（带状疱疹病毒（VZVVZV）和腺病毒等有独到的强效）和腺病毒等有独到的强效抗抗 病毒作用病毒作用。 更昔洛韦更昔洛韦-安全性高安全性高 对病毒对病毒DNADNA聚合酶具有聚合酶具有高高特异性；特异性； 对感染细胞具有对感染细胞具有高高选择性；选择性； 对病毒编码的磷酸化激酶具有对病毒编码的磷酸化激酶具有高高亲和力；亲和力； 不不在体内代谢，无代谢副产物或毒性产物。在体内代谢，无代谢副产物或毒性产物。 脱脱 氧氧 核核 苷苷阿阿 昔昔 洛洛 韦韦病毒编码胸苷病毒编码胸苷嘧嘧 啶核苷激酶啶核苷激酶阿昔洛韦单磷酸酯阿昔洛韦单磷酸酯细胞激酶细胞激酶阿昔洛韦二磷酸酯阿昔洛韦二磷酸酯细胞激酶细胞激酶阿昔

22、洛韦三磷酸酯阿昔洛韦三磷酸酯 竞争竞争 病毒病毒DNA多聚酶多聚酶 DNA/阿昔洛韦三磷酸酯阿昔洛韦三磷酸酯 脱氧三磷酸核苷脱氧三磷酸核苷 脱氧二磷酸核苷脱氧二磷酸核苷 脱氧单磷酸核苷脱氧单磷酸核苷DNA/DNA伐昔洛韦抑制病毒伐昔洛韦抑制病毒DNA复制示意图：复制示意图：伐伐 昔昔 洛洛 韦韦 水解酶水解酶儿科几种常见病毒感染的治疗儿科几种常见病毒感染的治疗-腺病毒肺炎腺病毒肺炎l 干扰素干扰素 ：100万万u/次，每日次，每日1次，肌肉注射，连次，肌肉注射，连用用3d5d；l 重症则可考虑应用人血丙种球蛋白重症则可考虑应用人血丙种球蛋白400mg/ (kg d)，连用，连用3d5d。肠道病

23、毒（肠道病毒（enterovirusenterovirus）在分类上属于小核糖核酸（）在分类上属于小核糖核酸（RNARNA）病毒）病毒科，人肠道病毒至少由科，人肠道病毒至少由7272个血清型组成，其种类有：个血清型组成，其种类有：人脊髓灰质炎病毒13型。人柯萨奇病毒A组122型和24型（A-23型为埃可病毒9型），B组16型。埃可病毒19，1127，2934共32个血清型。新型肠道病毒6872型。其中1971年分出的70型，能引起急性出血性结膜炎倍受重视。72型为甲型肝炎病毒。轮状病毒、肠道腺病毒、Norwalk病毒归为腹泻病毒。儿科几种常见病毒感染的治疗儿科几种常见病毒感染的治疗-EV 信韦

24、林信韦林准确出击，直达靶部位准确出击，直达靶部位起效迅速，及时缓起效迅速，及时缓解鼻塞、咽喉肿痛解鼻塞、咽喉肿痛用药剂量小，相用药剂量小，相当于全身给药的当于全身给药的1/30不良反应小不良反应小安全可靠安全可靠疗效确切疗效确切用药剂量小用药剂量小局部浓度高局部浓度高起效迅速起效迅速不良反应小不良反应小洪建国洪建国, ,鲍一笑鲍一笑. . 利巴韦林气雾剂治疗小儿上呼吸道病毒性感染的多中心临床观察利巴韦林气雾剂治疗小儿上呼吸道病毒性感染的多中心临床观察. . 临床儿科杂临床儿科杂志志,2006 ,2006 年第年第24 24 卷第卷第6 6 期期:525-5:525-528.n 干扰素激活细胞产

25、生的抗病毒蛋白能够降解肠道病毒基因组单链RNA，因此，EV对干扰素非常敏感；n 干扰素可以真正杀灭肠道病毒、具有广谱抗病毒活性（对所有肠道病毒感染有效）、无耐药性。干扰素干扰素-EV-EV敏感药物敏感药物IFN Jak2/STAT2IFN应答基因受体结合力最强信号传导7.Grace M, Cutler D, Antivir Chem Chemother 2004 Nov;15(6):287-97.Grace M. et al, Expert Opin. Drug Deliv. (2005) (2) PKR25 OAS抑制病毒复制 IFNIFN 与与IFNIFN 受体结合的信号传导受体结合的信号

26、传导77干扰素干扰素广谱广谱抗病毒机制抗病毒机制OAS 降解病毒RNA和mRNAPKR 阻断外壳蛋白合成IFITs 阻断RNA病毒复制和 mRNA合成MxA 水解病毒核衣壳，释放病毒核酸颗粒（RNA、dsDNA）RNA病毒 干扰素抗病毒作用干扰素抗病毒作用机制能直接清除靶机制能直接清除靶细胞内细胞内RNARNA病毒，病毒，无需免疫系统参与无需免疫系统参与DNA病毒 干扰素抗病毒作用机制干扰素抗病毒作用机制抑制细胞内抑制细胞内DNADNA病毒复病毒复制和释放，完全清除需制和释放，完全清除需人体免疫系统参与人体免疫系统参与干扰素干扰素 抗病毒作用临床作用抗病毒作用临床作用9 Grace M, Cutler D, Antivir Chem Chemother 2004,15(6): 287-297.10Grace M. et al, Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2(2): 219-226.11Pei RJ, Chen XW, Lu MJ. World J Gastroente