去分化软骨肉瘤的诊断及治疗进展

1、中 国 肿 瘤 临 床2010年第 37卷第 1期去分化软骨肉瘤的诊断及治疗进展 * 摘要 去分化软骨肉瘤 (DDCS 约占所有软骨肉瘤的 10%, 预后极差, 5年生存率不到 10%。好发于股骨、 肱骨和骨盆。 DDCS 是软骨肉瘤中的一个独特类型。典型的特点是分化良好的软骨样成分和高度恶性的间充质细胞来 源的肉瘤成分并存、 毗邻。 DDCS 的诊断非常复杂, 需要详细的影像学和病理学检查及准确的活检。 DDCS 去分化 成分可以是骨肉瘤、 恶性纤维组织细胞瘤, 甚至是任何级别的未分化肉瘤成分。约 1/3的 X 光片, 1/3的 MR , 一多半 的 CT 扫描, DDCS 表现为典型的 “

2、双态” 征。最近利用微阵列 -比较基因组杂交技术, 发现反复发生的 5q14.2q21.3, 6q16q25.3, 9p24.2q12和 9p21.3。染色体缺失更多见于高度恶性的软骨肉瘤 (3级和 DDCS , 该差异具有统计学意 义。 9号染色体的缺失是 DDCS 最常见的染色体缺失。早期研究发现 DDCS 的去分化成分有 p53和 p53杂合性的丢 失现象, 进一步研究发现同时伴随 Rb 基因杂合性的丢失。 DDCS 的两种成分可出现 p16INK4, FHIT 和 E-cadherin (上皮型钙黏附蛋白 甲基化的异常。手术切除包括合适足够的外科切缘或根治性的切除, 是目前 DDCS

3、最主要的 治疗手段。化疗效果目前仍然不确定。最近针对软骨肉瘤 (包括 DDCS 发现了一些新的药物靶标, 有些并已经进 入临床期试验阶段, 其中包括 Apomab , Perifosine (哌立福新 , Dasatinib (达沙替尼 和多烯紫杉醇联合吉西他滨的 联合化疗。同时几个期药物临床试验报告针对 DDCS 新的有效药物, 如组蛋白去乙酰酶抑制剂和血管内皮生长 因子反义寡合甘酸。 DDCS 患者预后极差, 预后主要由 DDCS 中的去分化成分决定。因此, 早期诊断、 早手术对改善 患者的预后非常关键。关键词软骨肉瘤 去分化软骨肉瘤 手术 化疗 预后·综 述·Prog

4、ress in the Diagnosis and Treatment of Dedifferentiated ChondrosarcomaWANG Guowen 1, TANG Xiaodong 2, GUO Wei 21Department of Bone and Soft Tissue Tumor, Cancer Institute and Hospital of Tianjin Medical University, Tian-jin 300060, China2Department of Orthopaedic Oncology, Peking University People&#

5、39;s Hospital, Beijing 100044, ChinaGrant support:National Natural Science Foundation of China (30700838;The Research Fund for the Doctor-al Program of Higher Education (20070001775AbstractDedifferentiated chondrosarcoma (DDCScomprises approximately 10%of all chondrosarco-mas and has the worst outco

6、me with a 5-year survival of 10%.The preferred localizations are the femur, hu-merus and pelvis. DDCS represents a special form of chondrosarcoma characterized by the presence of well-differentiated cartilaginous component in juxtaposition with malignant mesenchymal tumor of high-malig-nancy grade.

7、The diagnosis of DDCS is highly complicated, requiring detailed radiological and histopathologi-cal evaluation as well as precise bioptic technique. The dedifferentiated component is typically a high-grade sarcoma (usuallygrade 3or 4, which can be either an osteosarcoma, a malignant fibrous histiocy

8、toma or an anaplastic spindle cell sarcoma. In approximately one-third of the radiographs, one-third of the MR images, and one-half of the CT scans, the tumors demonstrates bimorphic features. Recently, array-based compara-tive genomic hybridization (array-CGHstudies have been performed on frozen ch

9、ondrosarcoma (includingDDCS specimens. There is a statistically significant association between high-grade tumor (grade and de-differentiated and the recurrent genetic deletions at 5q14.2q21.3,6q16q25.3,9p24.2q12,and 9p21.3. One of the most commonly deleted regions of DDCS involved chromosome 9. Ear

10、lier investigations of DDCS本文课题受国家自然科学基金 (编号:30700836 和高等学校博士学位点专向科研基金资助 (编号:20070001775 北京大学人民医院骨与软组织肿瘤治疗中心通讯作者:王国文showed p53mutation and p53-LOH in the anaplastic component. It is also accompanied by Rb-LOH. P16INK4and E-cadherin promotor methylation were observed in the low grade chondroid compar

11、tment of DDCS. While p16INK4, FHIT, and E-cadherin were methylated in highly malignant osteosarcomatous com-partment of the tumor. Surgical resection of the tumor within wide or radical margins is the most important treatment. The value of neoadjuvant or adjuvant therapy remain uncertain. Several ne

12、w drug targets have been identified and phase studies are currently ongoing. Current phase trials open for DDCS patients used the following medicine:apomab (proapoptoticselective agonist of Apo2L/TRAILdeath receptor, perifos-ine (serine/threoninekinase Akt inhibitor, dasatinib (multitargetedsmall-mo

13、lecule tyrosine kinase inhibitor, and the combination of gemcitabine and docetaxel. More recently, several phase studies have reported in-cidental responses of DDCS to newer targeted agents, such as histone deacetylase and vascular endothelial growth factor antisense oligodeoxynucleotide. The progno

14、sis for patients with DDCS remains poor. The poor prognosis of the DDCS is determined by nonchondroid high grade component caused by invasive growth and formation of metastases. Therefore, early diagnosis and prompt surgical treatment may improve the outcome. Keywords Chondrosarcoma; Dedifferentiate

15、d chondrosarcoma (DDCS;Surgery;Chemotherapy; Prognosis软骨肉瘤是以肿瘤细胞产生软骨基质为特征 的高度恶性肿瘤, 是继骨肉瘤之后第二位好发的恶 性骨肿瘤 1, 从病理学角度可分为普通型软骨肉瘤 (Conventional chondrosarcoma, CS 、 间叶性软骨肉瘤 (Mesenchymalchondrosarcoma 、 透 明 细 胞 软 骨 肉 瘤 (Clearcell chondrosarcoma 和 去 分 化 软 骨 肉 瘤 (Dedifferentiatedchondrosarcoma, DDCS 等类型。其 中去分

16、化软骨肉瘤是软骨肉瘤中一个独特的类型, DDCS 占原发性骨肿瘤的 1%2%, 恶性度极高, 预 后极差, 从确诊至死亡一般不超过 2年, 是亟待解决 的难题。1DDCS 的临床病理特征及诊断要点DDCS 是一种比较罕见变异的软骨肉瘤, 占所 有软骨肉瘤的 10%2-4。DDCS 患者发病年龄跨度较 大 (2080岁 , 高发年龄段为 5060岁, 平均年龄 54.6岁。性别差别不大。股骨、 肱骨、 骨盆是最常见 的发病部位。与其它软骨肉瘤一样, 主要临床症状 为疼痛、 肿胀, 局部可触及的肿块, 甚至出现病理性 骨折。但是由于肿瘤生长迅速, 病程一般较短。 1971年 Dahlin 等 5首

17、先描述了 DDCS。DDCS 的 最终确诊要依赖于组织学。组织学上肿瘤表现为 典型的 “双态” 征, 即低度恶性的软骨样成分的肿瘤 细胞和高度恶性间充值细胞来源的非软骨样成分 的肉瘤细胞毗邻、 并存 2, 6。软骨样成分可以是内生 软骨瘤或不同级别软骨肉瘤成分; 非软骨样成分 (去分化成分 可以是恶性纤维组织细胞瘤、 骨肉 瘤、 血管肉瘤、 纤维肉瘤、 横纹肌肉瘤、 平滑肌肉瘤、 巨细胞瘤甚或是任何级别的未分化肉瘤样成分 7, 8。 去分化成分最常见的是骨肉瘤, 其次是纤维肉瘤, 再次是恶性纤维组织细胞瘤。去分化成分所占比 例可以很小, 诊断由肿瘤中去分化成分决定, 并且 去分化成分决定疾病的

18、预后 2, 3, 9。两种成分之间的过度是陡然的, 泾渭分明。2影像学表现1/3的 X 平片, 1/3的 MR 和约 1/2的 CT 扫描, DDCS 表现为典型的 “双态” 特征 (病灶内可见并排 出现的明显不同的肿瘤特征 10, 11, 最常见的是占主 导地位的溶骨性病灶内或其邻近区域出现一钙化 的肿瘤 (X 平片 , 或一巨大的非钙化软组织肿块和 一骨内含有软骨样成分的肿瘤相连 (CT 和 MR 。对 于 DDCS, 在最开始的评估阶段, 详细评估其在 X 平 片上的特征是非常重要的。认真评估影像学特征 经常会发现去分化的证据, 即非侵袭性和侵袭性的 肿瘤图像特征并列存在于同一肿瘤内。尽

19、管 X 平片 对于肿瘤的最初评估至关重要, 但 CT 和 MR 是进一 步优化肿瘤特征的重要辅助工具。CT 扫描能准确 显示 X 平片上发现不到的或较细微的钙化。MRI 可 清晰地显示肿瘤向骨外软组织的蔓延, 是确定病变 范围的最佳影像学检查手段。X 平片提示软骨肉瘤 “双态征” 的表现, CT 和 MRI 显示巨大的非钙化软组 织肿块影和骨内溶骨性病灶相连, 此时应高度警惕 DDCS 的可能 11。影像学检查可以准确预测恶性软 骨肉瘤去分化的可能, 改善了 DDCS 诊断的准确性, 并能为 DDCS 活检部位和活检点的选择起到较好的 指导作用。此外, 当活检结果表明非软骨样梭形细 胞肿瘤而影

20、像学上暗示病灶内有软骨基质的病变 存在时, 临床医师、 放射医师和病理医师应警惕去 分化软骨肉瘤的可能。3DDCS 起源的几种学说对于 DDCS 的发生, 有着不同的推测:1 CS 在发 展过程中, 细胞失去软骨表型去分化为骨肉瘤的间 变成分。2 Sanerkin 和 Woods 12认为 DDCS 很可能 是一种碰撞瘤, 起源于来自多能间质干细胞的两种 完全独立的肿瘤细胞克隆。长期存在的低度恶性去分化软骨肉瘤的诊断及治疗进展 ··57中 国 肿 瘤 临 床 2010年第 37卷第 1期软骨肉瘤对周围骨质产生慢性刺激, 导致了高度恶 性肿瘤的发生。3 Bovée等

21、 13认为 DDCS 为单克隆 起源, 即 DDCS 中的去分化和软骨样成分起源于一 共同前体细胞, 该前体细胞具备向两者分化的能 力, 并能表达软骨细胞和高度恶性肉瘤细胞的特 性。4 另一种理论 14, 15提出 DDCS 为两种不同的克 隆来源, 其中一个克隆向低级的软骨肉瘤分化, 另 一个不能分化而表现为高度恶性肉瘤特征。但是, 最近的分子生物学、 基因和表观遗传学研究发现, DDCS 的两种成分具备一些共同的遗传改变, 它们 很可能是从单一的前体细胞来的两个克隆, 在分化 为两个克隆后却出现了大量的基因改变, 表明这两 个克隆在疾病早期的分化是相互独立的过程。而 且, 后续的改变是负责

22、 DDCS 中软骨样成分向高度 恶性肉瘤成分转变的 “开关” 8。4去分化软骨肉瘤的基因组研究人类肿瘤的发生和发展常与非随机性染色体异 常 (包括基因组缺失、 获得、 扩增和重排等 有关。比 较基因组杂交 (comparative genomic hybridization, CGH 技术可以快速全面地分析肿瘤组织DNA拷贝数的变 化, 并在中期染色体上定位, 对于肿瘤研究具有重要 意义。Hameed 在 2009年应用微阵列-比较基因组杂 交技术, 对 25例软骨肉瘤冰冻标本 (10例 1级, 9例 2级, 1例3级, 5例DDCS 分析发现, 在至少6例标本观 察到反复发生的染色体缺失现象

23、, 分别是 5q13.2, 5q14.2q21.3, 6q12q13, 6q16q25.3, 9p24.2q12和 9p21.3。 反 复 发 生 的 5q14.2q21.3, 6q16q25.3, 9p24.2q12和9p21.3染色体缺失更多见于高度恶性的 软骨肉瘤 (3级和DDCS , 差异具有统计学意义。Hameed 发现9号染色体是最常见的缺失, 该缺失见于1/3的软 骨肉瘤, 并与肿瘤分级相关。恶性程度越高的软骨肉 瘤及DDCS则更易见到9号染色体的缺失。此外有报 道强调 p16基因 (也称 CDKN2A , 一个众所周知的抑 癌基因, 位于9p21, 该基因的缺失在软骨肉瘤发生、

24、 发 展中发挥重要作用。5去分化软骨肉瘤的分子遗传学改变M.R öpke 等对DDCS的两种成分即低度恶性的软 骨样成分和高度恶性的骨肉瘤成分进行了遗传学和 表观遗传学检测。迄今为止, 仅知之甚少的DNA甲基 化异常模式在软骨肉瘤中被发现。他们对8个抑癌基 因及候选基因进行了CpG岛甲基化的研究, 发现这些 基因参与了不同的途径, 包括细胞周期调节基因 (p21WAF1, p16INK4, p14ARF 、 凋亡 (DAPK, FHIT 、 DNA 修补 (hMLH1 、 和细胞黏附 (E-cadherin 。他们 发现, p16INK4和 E-cadherin 的启动子甲基化出现在

25、 DDCS中较低级的软骨样成分中, 而p16INK4, FHIT和E-cadherin甲基化出现在高度恶性的成分中。早先进 行的研究发现 DDCS 去分化成分有 P53基因突变和 p53-LOH (p53基因杂合性丢失 。并同时伴随Rb-LOH (Rb 基因杂合性的丢失 。p16INK4和 E-cadherin 在 DDCS 软骨样成分的早期甲基化表明DDCS 为单克隆 起源。其后进一步的分子改变, 如p53、 Rb和FHIT是 负责DDCS中软骨样成分向高度恶性肉瘤成分转变的 开关。Sakamoto 等报道软骨肉瘤去分化过程中可能出 现 HRAS 基因突变, 并对恶性潜能有所影响。软骨 肉瘤

26、的去分化还可能与 STK15(丝氨酸/苏氨酸激酶 家族成员之一 基因有关, STK15基因在多种恶性肿 瘤组织中均具有高表达, 其扩增和高表达能引起中 心体复制扩增, 染色体不稳定性增加, 最终导致细 胞的恶性转化。在 DDCS 中存在 STK15的表达或扩 增。2007年, 我们利用基因芯片对人普通型软骨肉 瘤与 DDCS 组织筛选出差异表达的基因。结果发 现, 共有 31个基因有表达异常, 其中高表达 14条 (如 RUNX2 , 低表达 17条 (如 SOX9 。因此得出结 论, DDCS 与普通型软骨肉瘤间基因表达差异明显, 这些差异基因主要分布于涉及 TGT 信号途径、 Wnt 信号

27、途径、 IHH/PThRP轴以及凋亡机制等多方面。 Grifone 于 2008年的研究发现, 在 37例软骨肉 瘤中, 61%软骨肉瘤雌激素受体免疫组化阳性, 89%软骨肉瘤雌激素受体免疫组化阳性, 而在 DDCS 中, 此两种受体均表达阴性。6DDCS 的治疗1 手术。目前, 手术切除仍然是治疗 DDCS 的 主要方法。Grimer 等 9对 266例诊断为 DDCS 并且 未发生转移的患者进行了回顾性研究, 其中 254例 接受了手术治疗, 79%患者实施保肢术, 10年生存 率为 28%。并且他们发现, 局部复发和生存率与不 充分的外科边界切除密切相关, 因此良好的外科边 界切除是治疗

28、 DDCS 的关键。Staals 等 3则对 101例 DDCS 患者实施手术, 其中 70例实施充分外科边界 切除手术, 31例实施截肢术, 进行手术的 101例患者 中 76例实行单纯的手术治疗。而且, 采用单纯手术 治疗的患者生存率与采用手术联合辅助化疗的患 者生存率之间无差别, 说明单纯的手术治疗即可产 生较好的效果。2 化疗。辅助化疗对于 DDCS 的治疗效果一直 不明确。Mitchell 的研究指出化疗可以提高 DDCS 的生存率。对于由骨软骨瘤发展而来的 DDCS, 在 一项仅 18例患者的小样本研究中, 证实化疗可以延 长生存时间。但是, 目前大多数文献认为化疗并无 效果 3,

29、 9。Grimer 等 9的研究中, 337例 DDCS 患者中的 47%实施了化疗, 但实际上化疗未提高患者生存 率, 他认为很可能是由于 DDCS 本身对新辅助化疗 不敏感导致此种情况的发生。Staals 等 3对 24例手 术和化疗联合治疗的 DDCS 患者实行个性化的化疗 方案, 单独或组合应用以下化疗药物:阿霉素、 顺 铂、 甲氨喋呤、 异环磷酰胺。观察生存时间, 单独应 用手术治疗的患者平均生存时间为 18个月, 而联合 化疗的患者为 23个月, 两者之间无统计学差异。 3 DDCS 的分子靶向治疗。Apomab 通过结合 DR5受体 (Apo2L/TRAIL, 人肿瘤坏死因子相关

30、凋亡 诱导配体 的单克隆抗体拮抗剂, 抑制其与 DR5受 体的结合, 进而诱导凋亡信号的产生, 启动细胞自 然凋亡机制。目前, Apomab 治疗软骨肉瘤 (包括 DDCS 期临床试验正在进行中 7。另外, 同时已 经进入临床期试验阶段还有 Perifosine (哌立福 新 , 一种丝氨酸/苏氨酸激酶 Akt 的抑制剂; Dasat-inib (达沙替尼 , 为多酪氨酸激酶抑制剂, 可抑制 BCR-ABL、 SRC 家族 (SRC、 LCK、 YES、 FYN 、 c-KIT、 EPHA2和 PDGFRS 等激酶; Gemcitabine (吉西他滨, 是细胞周期特异性抗代谢类药物主要作用于

31、 DNA 合成期的肿瘤细胞, 即 S 期细胞在一定条件下可以 阻止 G 1期向 S 期的进展 和 Docetaxel (多烯紫衫醇, 通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必 需的微管网络而起到抗肿瘤作用 的联合化疗 6-8。 最近几个期药物临床试验 7, 8报告针对 DDCS 新的 有效药物, 如组蛋白去乙酰酶抑制剂 (抑制肿瘤细 胞内组蛋白去乙酰化酶活性 和血管内皮生长因子 反义寡合甘酸。7DDCS 的预后分析DDCS 恶性度极高, 平均生存期及长期生存率 均较低。Bruns 报道 13例 DDCS 患者, 除 1例生存 26个月之外, 其余均于 24个月内死亡, 平均生存期为 9.7个

32、月。而Staals等 3报道的123例DDCS患者, 2年 生存率 34%, 5年生存率 24%, 平均生存期 13个月。 由于 DDCS 预后差, 因此许多学者关注哪些因 素能够影响其预后。这些因素包括:肿瘤级别、 组 织亚型、 性别、 部位、 大小、 有无病理骨折、 手术方法 (截肢还是保肢 、 是否达到外科边界切除、 年龄、 是 否化疗。早在 1988年, Capanna 就指出, 级别越高的 肿瘤其复发率也越高, 预后也越差, 这种观点也被 后人普遍接受。Grimer 的研究发现:性别、 组织亚 型、 大小、 手术方法 (截肢还是保肢 、 化疗对预后无 影响, 而存在病理性骨折、 年龄

33、>60岁、 肿瘤发生于 中轴骨以及肿瘤切除不充分是降低患者生存率的 重要影响因素。而曾在研究病理性骨折对 130例 CS 患者预后影响的报道中, 其指出决定患者生存时 间的重要因素之一是软骨肉瘤是否发生去分化, 而 病理性骨折对判断其预后无参考意义。参考文献1Lewis VO. What's new in musculoskeletal oncologyJ.J Bone Joint Surg Am, 2009, 91(6:1546-1556.2Sopta J, Dordevic A, Tulic G, et al. Dedifferentiated chondrosar coma

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35、 chondrosarcomaJ?J Pathol, 1999, 189(4: 445-447.5Dahlin DC, Beabout JW. Dedifferentiation of low-grade chondro sarcomasJ.Cancer, 1971, 28(2:461-466.6Gelderblom H, Hogendoorn PC, Dijkstra SD, et al. The clinical approach towards chondrosarcomaJ.Oncologist, 2008, 13(3: 320-329.7Riedel RF, Larrier N, Dodd L, et al. The clinical management of chondrosarcomaJ.Curr Treat Options Oncol, 2009, 10(1-2: 94-106.8Doganavsargil B, Argin M, Sezak M, et al. Dedifferentiated chon drosarcoma of the thumb:a case reportJ.Arch Orthop Trauma Surg, 2009, 129(2:161-166.9Grimer RJ, Gosheger G,