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文档简介

1、教教 学学 目目 的的1.掌握胰岛素的作用、临床应用、不良反应及防治。掌握胰岛素的作用、临床应用、不良反应及防治。2. 熟悉磺酰脲类的作用、作用机制、应用与不良熟悉磺酰脲类的作用、作用机制、应用与不良 反应。反应。3. 了解其他类降血糖药的作用及应用。了解其他类降血糖药的作用及应用。 糖尿病糖尿病( (Diabetes mellitus, DM) ) 是由于胰岛素分泌是由于胰岛素分泌绝对缺乏绝对缺乏或或/ /和和相对缺乏相对缺乏(包(包括括B B细胞衰变和胰岛素抵抗细胞衰变和胰岛素抵抗) ),胰岛素的生物效应降,胰岛素的生物效应降低低( (胰岛素抵抗,胰岛素敏感性降低,葡萄糖清除能胰岛素抵抗,

2、胰岛素敏感性降低,葡萄糖清除能力下降力下降) ),引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱,特别以,引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱,特别以糖代谢紊乱糖代谢紊乱为特征的为特征的代谢性内分泌疾病代谢性内分泌疾病。并发一系列心、肾、眼底的微并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染、血管病变和神经病变、感染、结核及动脉粥样硬化等多种合结核及动脉粥样硬化等多种合并症并症 病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关症状是症状是“三多一少三多一少”,即多饮、多尿、多食及消瘦。,即多饮、多尿、多食及消瘦。临床特征临床特征 糖耐量降低,血糖过高,糖尿等糖耐量降低,血

3、糖过高,糖尿等 1 1型型 (胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病) 2 2型型(非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病 )糖尿病临床类型糖尿病临床类型 糖尿病治疗方法及展望糖尿病治疗方法及展望 型糖尿病型糖尿病 普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射猪、牛胰岛素注射) 普通胰岛素结构改造普通胰岛素结构改造(猪胰岛素猪胰岛素链第链第30位的位的丙氨酸用苏氨酸代替丙氨酸用苏氨酸代替) 重组重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗,重建患者的胰岛素基因工程细胞替代治疗,重建患者的胰岛素分泌功能(异种胰岛细胞、胰岛素分泌功能(异种胰

4、岛细胞、细胞系、细胞系、非胰岛细胞等)非胰岛细胞等)型糖尿病型糖尿病 控制饮食控制饮食 药物治疗药物治疗 常用药物种类常用药物种类磺酰脲类磺酰脲类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂(罗格列酮、吡格列酮)胰岛素增敏剂(罗格列酮、吡格列酮)餐时血糖调节剂(瑞格列奈)餐时血糖调节剂(瑞格列奈)其他新型降糖药其他新型降糖药 胰岛素治疗胰岛素治疗第一节第一节 胰岛素胰岛素 胰岛素的结构胰岛素的结构分子量为分子量为56kD的酸性蛋白质的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连由两条多肽链以二硫键共价相连A链有链有21个氨基酸残基个氨基酸残基B链有链有30个氨基酸残基。个氨基酸残基。猪

5、胰岛素三维结构,图中显示的猪胰岛素三维结构,图中显示的是胰岛素同源二聚体的晶体结构是胰岛素同源二聚体的晶体结构 胰岛素结构图胰岛素结构图【药理作用药理作用】对物质代谢过程具有广泛的影响对物质代谢过程具有广泛的影响糖代谢:增加葡萄糖转运,加速氧化和酵解,促进糖代谢:增加葡萄糖转运,加速氧化和酵解,促进糖原合成贮存,抑制糖原分解和异生。糖原合成贮存,抑制糖原分解和异生。脂肪代谢:合成增加,分解减少,脂肪酸转运增加,脂肪代谢:合成增加,分解减少,脂肪酸转运增加,FFA、酮体生成减少。、酮体生成减少。蛋白质代谢:合成增加,分解减少,核酸、蛋白质蛋白质代谢:合成增加,分解减少,核酸、蛋白质合成增加。合成

6、增加。钾离子转运:激活钠、钾钾离子转运:激活钠、钾- ATP酶,酶,K+内流增加,内流增加,胞内胞内K+浓度增加。浓度增加。加快心率,心肌收缩力增加,肾血流量减少加快心率,心肌收缩力增加,肾血流量减少【体内过程体内过程】 口服无效,被消化酶破坏,必须注射给药口服无效,被消化酶破坏,必须注射给药 代谢快,代谢快,t1/2仅为仅为9-10分钟,分钟, 但作用可维持数小时但作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活 延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂。延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂。用碱性蛋白质与之结合,提高等电点(用碱性蛋白质与之结合,提高等电点(7.3);加);加入微量锌使制剂稳

7、定入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂,不可静脉注射中、长效制剂均为混悬剂,不可静脉注射【临床应用临床应用】型糖尿病型糖尿病(IDDM)非胰岛素依赖型糖尿病,经饮食控制及口服降糖药未能非胰岛素依赖型糖尿病,经饮食控制及口服降糖药未能控制者控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症(酮症酸中毒及非酮糖尿病发生各种急性或严重并发症(酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等)症高血糖高渗性昏迷等)纠正细胞内缺钾(极化液)纠正细胞内缺钾(极化液) 合并症合并症重度感染重度感染消耗性疾病消耗性疾病高热、妊娠、创伤高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病手术的各型糖尿病其它含胰岛素的制剂其它含胰岛素的制剂 极化液极化液

8、由胰岛素、葡萄糖与由胰岛素、葡萄糖与KCl组成组成纠正纠正胞内缺胞内缺K K+ +提供能量,减少缺血心肌中的提供能量,减少缺血心肌中的FFA,防治心律失常,防治心律失常 能量合剂能量合剂由胰岛素、由胰岛素、ATP与辅酶与辅酶A组成组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰 胰岛素休克胰岛素休克 精神病精神病【不良反应不良反应】 低血糖反应:低血糖反应:血糖血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死致死及早发现,严重者立即注射及早发现,严重者立即注射50%葡萄糖葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷昏迷

9、过敏反应:异体蛋白进入人体所致过敏反应:异体蛋白进入人体所致 胰岛素胰岛素抵抗抵抗 局部反应:局部反应:脂肪萎缩脂肪萎缩胰岛素耐受性胰岛素耐受性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulin resistance, INR) 定义:病人血中胰岛素含量正常定义:病人血中胰岛素含量正常或高于正常,但其生物效应明显或高于正常,但其生物效应明显降低降低 分类分类急性型:急性型:血中拮抗物质增多,血中拮抗物质增多,pH值降低,胰岛素与值降低,胰岛素与受体结合率下降受体结合率下降诱因:并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态诱因:并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施:处理诱因,调整水、电解质平衡,加大胰岛

10、素措施:处理诱因,调整水、电解质平衡,加大胰岛素用量用量慢性型:慢性型:每日需用胰岛素每日需用胰岛素200u以上,且无并发症以上,且无并发症原因:抗胰岛素受体抗体,原因:抗胰岛素受体抗体, 抗胰岛素物质增多抗胰岛素物质增多受体水平变化,数目减少受体水平变化,数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等)老年、肥胖、肢端肥大症等) 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常(受体后异常)靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常(受体后异常)第二节第二节 口服降糖药口服降糖药一、促进胰岛素释放的药物一、促进胰岛素释放的药物(磺酰脲类)(磺酰脲类) 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲氯磺丙脲 (ch

11、lorpropamide) 格列本脲格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲格列美脲 (glimepride) 格列喹酮格列喹酮 (gliquidone) (一一) 药理作用及机制药理作用及机制 降血糖降血糖 内源性胰岛素释放增加(胰岛内源性胰岛素释放增加(胰岛 细胞)细胞) 降低胰岛素代谢(抑制胰高血糖素分泌,提高靶细降低胰岛素代谢(抑制胰高血糖素分泌,提高靶细胞对胰岛素的敏感性,增强靶细胞上胞对胰岛素的敏感性,增强靶细胞上INsR的数目和的数目和亲和力)亲和力) 对水排泄的影响对水排泄的影响格列

12、本脲、氯磺丙脲:促进格列本脲、氯磺丙脲:促进ADH分泌,抗利尿作用分泌,抗利尿作用 对凝血功能的影响对凝血功能的影响第三代磺酰脲类第三代磺酰脲类抗凝血:使血小板减少,粘附力下降,恢复纤溶酶抗凝血:使血小板减少,粘附力下降,恢复纤溶酶原的活力原的活力(二二) 体内过程体内过程 口服易吸收口服易吸收 血浆蛋白结合率很高血浆蛋白结合率很高 t1/2: 氯磺丙脲最长,甲苯磺丁脲最短,作用最弱氯磺丙脲最长,甲苯磺丁脲最短,作用最弱 主要在肝脏氧化成羟基化合物,从尿中排出主要在肝脏氧化成羟基化合物,从尿中排出(三三) 临床应用临床应用 糖尿病糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病(饮食胰岛功能尚存的非

13、胰岛素依赖型糖尿病(饮食控制无效)控制无效) 对产生胰岛素耐受患者,可减少胰岛素用量对产生胰岛素耐受患者,可减少胰岛素用量 氯磺丙脲:氯磺丙脲:促进促进ADH分泌,治疗尿崩症分泌,治疗尿崩症 (四四) 不良反应不良反应 胃肠道反应胃肠道反应 中枢神经系统症状中枢神经系统症状 粒细胞减少,黄疸及肝损害粒细胞减少,黄疸及肝损害 持久性低血糖持久性低血糖(五五) 药物相互作用药物相互作用血浆蛋白结合率高,与其它药物竞争结合血浆蛋白,血浆蛋白结合率高,与其它药物竞争结合血浆蛋白,使游离型药物浓度上升引起低血糖。使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素(肝药酶诱导)合用,作用减与氯丙嗪、糖皮

14、质激素(肝药酶诱导)合用,作用减弱。弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能下降口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出,合用可造成低血糖乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出,合用可造成低血糖二二. 促进糖利用的药物(促进糖利用的药物(双胍类) 药理作用药理作用使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素降低胰高血糖素 临床应用临床应用轻症糖尿病,肥胖病人轻症糖尿病,肥胖病人 不良反应不良反

15、应乳酸性酸血症及酮尿乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍(苯乙双胍(70年后弃用)年后弃用)三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂(针对胰岛素抵抗,提高机体对胰岛素敏感性针对胰岛素抵抗,提高机体对胰岛素敏感性)噻唑烷酮类化合物(罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)噻唑烷酮类化合物(罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)临床应用临床应用产生胰岛素抵抗的糖尿病病人产生胰岛素抵抗的糖尿病病人型糖尿病型糖尿病不良反应不良反应嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染上呼吸道感染曲格列酮曲格列酮明显肝毒性明显肝毒性 药理作用药理作用 改善胰岛素抵抗,降低高

16、胰岛素血症,高血糖改善胰岛素抵抗,降低高胰岛素血症,高血糖纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱改善高血压:改善高血压: 收缩压、平均血压、舒张压均下降收缩压、平均血压、舒张压均下降对对型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化:抑制血小板内磷酸肌醇信号通路;抗动脉粥样硬化:抑制血小板内磷酸肌醇信号通路;明显减轻肾小球的病理改变,延缓蛋白尿的发生明显减轻肾小球的病理改变,延缓蛋白尿的发生改善胰岛改善胰岛B细胞功能细胞功能四、四、 抑制糖吸收的药物抑制糖吸收的药物( -葡萄糖苷酶抑制剂)阿卡波糖葡萄糖苷酶抑制剂)阿卡波糖新型口服降糖药新型口服降糖药 机制机制在小肠上皮刷状缘

17、与碳水化合物竞争水解碳水化合在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶物的酶阻止阻止1,4-糖苷键水解,使葡萄糖生成减少糖苷键水解,使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例,并限制单糖摄入服药期间增加碳水化合物的比例,并限制单糖摄入量量五、餐时血糖调节剂五、餐时血糖调节剂瑞格列奈与胰岛瑞格列奈与胰岛细胞膜上的特异性受体结合,细胞膜上的特异性受体结合,促进与受体偶联的促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭,抑制敏感性钾通道关闭,抑制钾离子从钾离子从细胞外流,细胞膜去极化,钙通道开细胞外流,细胞膜去极化,钙通道开放,钙离子内流,促进胰岛素分泌。放,钙离子内流,促进胰岛素分泌。其作用快于

18、磺酰脲类,故餐后降血糖作用较快。其作用快于磺酰脲类,故餐后降血糖作用较快。为第一个为第一个进餐时服用进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌,由此有效的点是可以模仿胰岛素的生理性分泌,由此有效的控制餐后高血糖。控制餐后高血糖。适应症:适应症:饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的控制高血糖的型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。瑞格列奈可与二甲双胍合用。与各自单独使用相比,瑞格列奈可与二甲双胍合用。与各自单独使用相比,二者合用对控制血糖有协同作用。二者合用对控制血糖有协同作用

19、。不良反应不良反应:低血糖;视觉异常;胃肠道反应:肝功:低血糖;视觉异常;胃肠道反应:肝功酶指标升高;过敏反应。酶指标升高;过敏反应。瑞格列奈给瑞格列奈给型糖尿病的治疗提供了更多选择,特别型糖尿病的治疗提供了更多选择,特别适合应用于新诊断,早期及老年适合应用于新诊断,早期及老年型糖尿病患者。型糖尿病患者。瑞格列奈对肾脏具有很好的安全性。它是第一个被瑞格列奈对肾脏具有很好的安全性。它是第一个被FDA、EMEA和和SFDA去除肾功能不全禁忌证的口服去除肾功能不全禁忌证的口服降糖药。降糖药。 第三节第三节 其他新型降血糖药其他新型降血糖药一、以胰高血糖素类肽胰高血糖素类肽-1为作用靶点的药物为作用靶

20、点的药物 依克那肽(依克那肽(Axenatide) 二、胰淀粉样多肽类似物胰淀粉样多肽类似物 醋酸普兰林肽醋酸普兰林肽(pramlintide acetate) 依克那肽(依克那肽(Axenatide) 全新类型的糖尿病治疗药物,是肠降血糖素类似物。全新类型的糖尿病治疗药物,是肠降血糖素类似物。在血糖升高的情况下,通过刺激胰高血糖素类肽受体,在血糖升高的情况下,通过刺激胰高血糖素类肽受体,依克那肽刺激胰岛素分泌,抑制餐后胰高血糖素释放,依克那肽刺激胰岛素分泌,抑制餐后胰高血糖素释放,减缓胃排空速度和养分循环吸收,减少食物摄取,从减缓胃排空速度和养分循环吸收,减少食物摄取,从而降低血糖。而降低血

21、糖。临床研究证实,该药能在不引起低血糖和增加体重风临床研究证实,该药能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗险的基础上治疗2型糖尿病,适宜饮食控制和口服其型糖尿病,适宜饮食控制和口服其他降糖药物达不到目标血糖水平的。他降糖药物达不到目标血糖水平的。 醋酸普兰林肽醋酸普兰林肽(pramlintide acetate) 胰淀粉样多肽(胰淀粉样多肽(Amylin,淀粉不溶素)的合成类似物,淀粉不溶素)的合成类似物,也是继胰岛素之后第二个获准用于治疗也是继胰岛素之后第二个获准用于治疗型糖尿病型糖尿病的药的药物。物。延缓葡萄糖吸收,抑制胰高血糖素分泌,减少肝糖生成延缓葡萄糖吸收,抑制胰高血糖素分泌,减

22、少肝糖生成和释放,因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和和释放,因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度,改善总体血糖控制的作用。波动幅度,改善总体血糖控制的作用。用作用作型和型和型糖尿病的辅助治疗药物,主要用于单用型糖尿病的辅助治疗药物,主要用于单用胰岛素,以及联合应用胰岛素和磺脲类药物和或二甲胰岛素,以及联合应用胰岛素和磺脲类药物和或二甲双胍仍无法取得预期疗效的糖尿病患者。普兰林肽可与双胍仍无法取得预期疗效的糖尿病患者。普兰林肽可与胰岛素合用,但不能取代胰岛素。胰岛素合用,但不能取代胰岛素。注意事项注意事项不可用于胰岛素治疗依从性差的患者、自我监测血糖不可用于胰岛素治疗依从性差的患者、自我监测血糖依从性差的患者以及糖尿病病情控制较差的患者(糖依从性差的患者以及糖尿病病情控制较差的患者(糖基化血红蛋白基化血红蛋白)。)。应用中出现以下情况应停药:反复出现不明原因低血应用中出现以下情况应停药:反复出现不明原因低血糖而需医疗救助;自我监测血糖依从性差;胰岛素剂糖而需医疗救助;自我监测血糖依从性差;胰岛素剂量需作调整等等量需作调整等等 由于普兰林肽能减慢胃排空速度,因此,罹患胃轻瘫由于普兰林肽能减慢胃排空速度,因此,罹患胃轻瘫或需要使用刺激胃肠蠕动的药物时,则不可应用普兰或需要使用刺激胃肠蠕动的

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