胃癌化疗在日本的现状课件

1、胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状一 朵 勿 忘 我JCOG9205 5FU / FP / UFT+MMC既往的III期临床研究 (JCOG 9205)胃癌化疗在日本的现状JCOG 9205既往的III期研究 (JCOG 9205)胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌治疗的新药 胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状ResponseNo.CRPRNCPDRR% (95%CI)OverallPrior CxYesNo44152911204161661075248 (33-65) 27 (4-49)59 (41-77)Median Time to ResponseMedian Re

2、sponse DurationMSTOverallPrior Cx (-)40 days (22-103)176 days (41-323)272 days322 days胃癌化疗在日本的现状 JCOG 9912 5-FU vs. CPT-11+CDDP vs. S-1 胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状 胃癌化疗在日本的现状 SPIRITS 试验 S-1 vs. S-1+CDDP胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状SPIRITS 研究设计 胃癌

3、化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状GC 0301/ TOP 002 - S-1 vs. S-1+ CPT-11 -胃癌化疗在日本的现状 肿瘤组织表达 TS 和 DPD 可以作为对一项5-FU敏感的因素通过抑制肿瘤性DPD来增强5-FU的抗肿瘤活性 ( DPD抑制性氟脲嘧啶类药物的发展) DIF S-1联合DIF 和细胞毒药物（CPT11和紫杉类）化疗来克服 肿瘤对5-FU的耐药性 (与调节 TS表达有关)胃癌化疗在日本的现状 CDHP

4、（吉美嘧啶）, S-1的成分之一,可以抑制 肿瘤性 DPD的活性、增强 5-FU的抗瘤效力 S-1 对不论低DPD活性还是高DPD活性的人类肿瘤均有效 不过, S-1对TS高表达的人类移植瘤的抗瘤活性仍很低如何通如何通过过与其它与其它药药物物联联合来克服合来克服肿肿瘤瘤细细胞胞对对5-FU的耐的耐药药性性.胃癌化疗在日本的现状5-FU 与 CPT-11联合使用(相互作用) : 协同毒性 体外研究: Guichard et al, Int. J. Cancer, 73,729-734, 1997. Biochem. Pharmacol. 55, 667-676, 1998. Pavillard

5、et al, Biochem. Pharmacol. 56, 1315-1322, 1998. Mans et al, Eur. J. Cancer, 35, 1851-1861, 1999. 体内研究: Cao et al, Cancer Res. 60, 3717-3721, 2000. Satoh et al, J. Exp. Therapeu. Oncol. 2, 42-46, 2002.不不过过，尚无，尚无5-FU联联合合 CPT-11对对TS高表达高表达肿肿瘤有效的瘤有效的报报道道胃癌化疗在日本的现状 S-1, 8.3 mg/kg (14 days); CPT-11, 40 mg/

6、kg (Day 1 and 8)*: P 0.01 (IUT test)AZ-5214-1-ST0246810051015RTV (Mean+SD)Control S-1 S-1/CPT-11CPT-11*RTV (Mean+SD)14.5TGI(%)40.460.912*2041.2TGI(%)38.359.9*S-1 和CPT-11 对TS高表达的4-1-ST和AZ-521裸鼠人胃癌移植瘤的抗瘤作用：胃癌化疗在日本的现状肿肿瘤瘤 4-1-ST AZ521酶酶 对对照照组组 CPT-11 对对照照组组 CPT-11 (75 mg/kg/wk x 2) (75 mg/kg/wk x 2) TS

7、 2.1630.281 1.3750.184* 0.6220.095 0.0820.019*DPD 2.22 0.27 1.84 0.34 78.1012.59 53.8715.40*OPRT 8.1190.663 7.5990.806 6.6490.772 4.7260.600*TP 1.0110.018 1.1680.157 0.1150.030 0.1030.025RNR 2.0300.975 3.0761.183 0.4830.282 0.6600.099TK 15.281.90 15.29 3.41 31.10 3.75 35.97 6.86N = 5*, *: P0.05 and

8、P0.01 (Dunnetts test) CPT-11 对4-1-ST和 AZ521人胃癌移植瘤 5-FU代谢酶活性的抑制作用 胃癌化疗在日本的现状剂量 N TS 活性 * % of control(mg / kg) (pmol / mg SD) 对照组 3 0.994 0.188 100.0 20 3 0.526 0.118 52.7 40 3 0.292 0.088 29.3 60 3 0.214 0.054 21.4 对照组 5 0.622 0.095 100.0 75 5 0.082 0.019 13.2 第 1天和第8天给予CPT11. 第9天切除移植瘤. * FdUMP结合检验C

9、PT-11 对对AZ-521人胃癌移植瘤人胃癌移植瘤 TS活性的活性的剂剂量依量依赖赖性作用性作用胃癌化疗在日本的现状S-1 80mg/m2/day 口服 连续21天，休息14天.CPT-11 每周期第1天和第15天静脉输注，起始剂量40mg/m2/day, 逐渐加量至 60,80,100 或 120mg/m2 直至出现剂量限制性毒性. CPT-11 80mg/m2 S-1 80mg胃癌化疗在日本的现状100200300400500600700800900days102030405060708090100生存率 (%)胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的

10、现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状 OGSG-0402- S-1/CPT-11 vs. S-1/TXL-胃癌化疗在日本的现状S-1 和和TXL对对KM12C及其及其5-FU 耐耐药药性性亚亚系系 (KM12C/5-FU) 裸鼠裸鼠人人结结直直肠肠癌移植瘤癌移植瘤 的抗瘤作用的抗瘤作用TS-1, 8.3 mg/kg (14 days); TXL, 20 mg/kg (Day 1,8)*, *: P 0.05, P 0.01 (IUT test)KM12CKM12C/5-FUControl S-1 S-1/TXLTXLRTV (MeanSD)RTV (MeanSD)70. TGI(%)4

11、8.183.6*0510152040.2TGI(%)40.475.0*05101520胃癌化疗在日本的现状 紫杉醇 50mg/m2 S-1 80mg/m2 胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状OGSG 0402 研究计划 胃癌化疗在日本的现状序言序言- JCOG & N-SAS-GC - JCOG & N-SAS-GC -胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状辅辅助化助化疗疗- N-SAS-GC & ACTS-GC - N-SAS-GC & ACTS-GC -胃癌化疗在日本的现状 INT-0116 研究 保守手术 (D0/1)术后化放疗

12、 (CRT) (5FU+ LV)可以延长 OS 和 DFS .可治愈性胃癌不能只行D0/1术。 (NEJM 2001) MAGIC 研究围手术期化疗 (CTX) (ECF) 可以延长OS 和 DFS. (NEJM 2006) 日本的试验 : D2术后的化疗 JCOG8801, JCOG9206-1, JCOG9206-2 未能证实术后化疗的疗效(Lancet 1999, J Clin Oncol 2003, ASCO-GI 2005) NSAS-GC: 一项小型的P3试验显示术后CTX (高剂量 UFT)可以延长 OS. (ASCO 2005)胃癌化疗在日本的现状 胃癌的辅助化疗胃癌化疗在日本

13、的现状JCOG 8801 (浆膜阴性)T Nakajima, et al: LANCET, 1999胃癌化疗在日本的现状 JCOG 8801: 结果100050 生存率(%)对照组 治疗组Number at risk对照组 285 279 267 252 243 198 146 93治疗组 288 282 272 265 247 204 150 970 12 24 36 48 60 72 84 手术后时间(月) 胃癌化疗在日本的现状 JCOG 8801: 结果胃癌化疗在日本的现状 N-SAS-GC: 目的JCOG8801试验的亚组分析显示,含有UFT的辅助化疗 可以轻度改善根治性手术后t2期患

14、者的生存，特别是t2 + n1-2者. N-SAS-GC试验是为了评价根治性手术后、 t2 + n1-2的进展期胃癌患者从含有UFT的辅助化疗中得到的生存获益.胃癌化疗在日本的现状IVIVIVIVIVIVIVIIIBIIIAT4IVH1、P1、CY1、M1IIIBIIIAIIT3IIIAIIIBT2IVIIIBIAT1N3N2N1N0淋巴结转移T 分期N-SAS-GC 全国术后辅助研究 - 胃癌随机单纯手术UFT (360mg/m216m)胃癌化疗在日本的现状N-SAS-GC 全国术后辅助研究 - 胃癌胃癌化疗在日本的现状N-SAS-GC 全国术后辅助研究 - 胃癌胃癌化疗在日本的现状 N-S

15、AS-GC: 结论我们认为与其他使用UFT 的试验相比较，本试验的良好结果归结于以下原因. UFT的每日给药剂量高于其它既往试验. 300-400mg/body 500-600mg/body (360mg/m2)将研究对象锁定在既往试验(JCOG8801 试验)显示的生存获益人群上.胃癌化疗在日本的现状ACTS-GC - S-1 vs. 单纯手术 -II期和III期病人胃癌化疗在日本的现状N Engl J Med 357: 1810-1820, 2007. 胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现状胃癌化疗在日本的现

16、状 不良事件 (1)S-1(n=517)单纯手术(n=526)Grade 3Grade 4Grade 3Grade 4白细胞1.2%0%0.4%0%血色素1.2%0%0.6%0.2%血小板0.2%0%0.4%0%AST1.7%0%3.2%0.2%ALT1.2%0%3.0%0.2%总胆红素1.4%0.2%1.0%0.2%肌酐0%0%0.2%0.2%*NCI-CTC (Ver.2.0)胃癌化疗在日本的现状S-1(n=517)单纯手术(n=526)Grade 3Grade 4Grade 3Grade 4口腔炎0.2%0%0%0%厌食5.8%0.2%1.5%0.6%恶心3.7%-1.1%-呕吐1.2%0%1.3%0.6%腹泻3.1%0%0.2%0%皮疹1.0%0%0.4%