糖尿病与心血管疾病

1、糖尿病与心血管疾病关键词： 糖尿病 心血管疾病 冠心病 流行病学 病理生理 心血管后果 预防摘 要： 糖尿病（DM）与一系列的心血管疾病有关，糖尿病（DM）使心血管疾病风险增加了34倍，并且急性心血管事件占全部糖尿病病人死亡的一半。糖尿病病人高血糖、高血压及血脂紊乱的强化治疗已显示可以降低心血管疾病发病率和死亡率。在心血管病人中，糖尿病导致了高的死亡风险和长期恶性预后。1 糖尿病与心血管疾病的流行病学 1995年全球糖尿病13.5亿，预计到2025年将增至30亿1。心血管疾病（CVD）、冠心病（CAD）、脑血管疾病以及外周血管疾病（PVD）是糖尿病的主要大血管并发症，这些并发症占DM病人死亡率

2、的50以上。众所周知，甚至在2型糖尿病临床诊断之前，多个冠心病（CHD）危险因素已存在，并且已提出“标记钟”的现象2。在UKPDS中，经过9年的随访后发现，致死的心血管疾病（CVD）患病率是微血管并发症发病率70倍还多3。ATPIII认为糖尿病是冠心病的等危病。1.1 冠心病的危险因素 在糖耐量减退（IGT）的非糖尿病病人，可见到多个CHD危险因素共存。糖尿病病人除典型危险因素之外，还有几个高危险因素，如血中升高的小而密的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇或者是被氧化的LDL。糖尿病的存在，增加了冠心病多重危险因素的聚集。1.2 微白蛋白尿作为CVD的一个危险因素 许多研究已表明：微白蛋白尿是即将发

3、生的肾病和心血管疾病（CVD）的早期标志物。Botnia 研究发现，心血管疾病死亡的最高危险因子（RR，2.8；P1.3 高血压 糖尿病病人高血压发生率达70。 糖尿病人群，高血压占心血管和肾脏并发症的3545。在糖尿病人群，降压治疗的绝对益处比非糖尿病人群中更大。建议糖尿病患者血压的严格目标是130/80mmHg8。1.4 血脂紊乱 糖尿病血脂紊乱典型表现：高甘油三酯，低HDL，高LDL-C（以小而密的LDL颗粒占优势），高载脂蛋白B-1008。餐后脂血症和脂蛋白剩余增加，导致内皮功能紊乱和血小板聚集。1.5 炎症标志物和脂肪因子 除CRP外，某些脂肪因子与胰岛素抵抗有关9。这些促炎症反应的

4、脂肪因子包括：肿瘤坏死因子（TNF-）、白细胞介素6、leptin、纤溶酶原激活物抑制因子-1、血管紧张素原、抵抗素以及CRP。作为抗炎症反应和抗动脉粥样硬化源的脂肪因子重要作用已引起高度重视10。2 糖尿病和心血管疾病之间的病理生理联系糖尿病使心血管疾病的风险增加4倍。危险因素包括高血糖、胰岛素抵抗、血脂紊乱、高血压以及内皮功能障碍。糖尿病粥样斑发生年龄较早，更广泛，更弥漫，涉及远端侧支，且粥样斑块更易于溃疡形成和斑块不稳定。2.1 高血糖的作用 高血糖导致晚期糖化终产物（AGEs）的形成，这些产物就是与葡萄糖接触后糖化的蛋白质和脂质11。AGEs引起血管壁蛋白的交联，导致血管壁的增厚和渗漏

5、以及动脉内膜下层血浆源蛋白不可逆的异常沉积形成。另外，AGEs结合AGEs受体（RAGE），该受体导致核因子-B（NF-B）上调，NF-B是协调炎症反应的一个转录因子12。AGEs激活单核细胞，阻断内皮细胞NO活性；刺激促炎症反应细胞因子的内皮表达，例如白介素-6，单核细胞化学引诱物蛋白-1以及白细胞粘附分子。2.2 胰岛素抵抗作用 在肥胖者、糖耐量减低、2型糖尿病和其他胰岛素抵抗状况下，胰岛素受体酶作用物（IRS）-1激活存在严重缺陷，结果葡萄糖转运至细胞减少，高血糖刺激胰岛素释放和高胰岛素血症的产生。高胰岛素血症过度刺激，导致大量生长因子和炎症因子的释放，促进血管平滑肌细胞的增生和移行13

6、-15。2.3 血浆脂质的作用 LDL-C和动脉粥样硬化之间的关联早已得到公认。除了结合单核细胞或巨噬细胞上的净化剂受体为泡沫细胞形成提供燃料之外，低密度脂蛋白（LDL）颗粒还可通过几种机制进行氧化，因此在早期阶段主要促进了动脉粥样硬氧化的LDL-C有促动脉粥样硬化形成的活性16,17。已证明小而密的LDL颗粒更易被氧化，因其体积小更易穿透动脉管壁。已证明这些颗粒是强致动脉粥样硬化物质。2.4 高血压作用 持续高血压与大动脉和小动脉的结构和功能改变有关。高血压动物模型观察到I、III、IV型胶原增高。2.5 内皮功能紊乱的作用 内皮功能紊乱是动脉粥样硬化的前兆，也是动脉粥样硬化的结果。有兴趣的

7、是，已提出了C肽在调节内皮功能中的作用18。糖尿病病人缺乏C肽和胰岛素。通过内皮依赖机制，C肽可诱导血管扩张19。以一种计量依耐的方式，C肽可增加一氧化氮（NO）的浓度。已报道，内源性氧化氮合成酶（eNOS）抑制剂可消除C肽诱导的血管扩张和一氧化氮（NO）释放19。3 糖尿病病人心血管疾病后果3.1 糖尿病病人在心肌梗死急性期的后果 已证明糖尿病病人急性心肌梗死的死亡率较高。在法国USIC2000记录中，糖尿病的存在是住院死亡率的一个独立相关物（优势比OR，1.47；P0.05）20。首次关于ACS欧洲心脏调查发现，糖尿病病人死亡率是9.8，而非糖尿病病人死亡率是5.7。3.2 急性心肌梗死后

8、糖尿病病人的长期后果 更近研究均显示糖尿病病人心血管后果确实比非糖尿病病人要糟糕，尽管比明确了的冠心病（CAD）病人后果好。在那些度过心肌梗死急性期的病人，同样支持这一点。3.3 长期口服抗糖尿病药物对糖尿病患者死亡率和心血管事件的影响几项研究已证明糖尿病病人接受磺脲类治疗，死亡率增加，尤其与二甲双胍相比较。35年以前，UGDP已注意到了使用磺脲类增加心血管风险。最近，在UKPDS 34试验中，与服用氯磺丙脲、格列本脲或应用胰岛素病人相比，服用二甲双胍病人发生糖尿病相关事件和死亡率低。目前最广泛使用的磺脲类中，格列本脲（对胰腺细胞并非特异性）和格列奇特或格列美脲之间似乎存在差异。格列本脲作为心

9、肌细胞钾敏感（KATP）通道抑制剂，因此抑制心肌缺血预处理机制21。服用格列本脲导致了急性冠脉闭塞后的大面肌心肌梗死22。Reffelmann et al发现，经静脉给予格列本脲治疗后，安静时的冠脉血流和储备时的冠脉血流没有明显变化。Klepzig等发现，与格列本脲相反，格列美脲不影响缺血预处理。与胰岛素相比较，伴冠心病（CAD）的糖尿病病人在缺血应激期间，格列本脲对左室功能的影响已在涉及19位病人的随机交叉试验中得到评估。格列本脲治疗之后，左室射血分数明显减低，室壁运动分数指数显著恶化；相反，胰岛素治疗之后，与基线值相比，这些参数没有一个有明显变化。4 糖尿病心血管并发症的预防糖尿病使急性冠

10、脉综合征（ACS）的风险加倍，一旦这些事件发生，其临床风险就会有一个额外的倍增。然而，必须最终制定血糖控制对心血管风险的影响。根据各种研究所获得的证据，指南已详细地阐述了如何预防糖尿病的并发症23。血糖的控制应以糖化血红蛋白参考文献 1.Wild S, Roglic G, Green A, et al. WHO-global prevention of diabetes:estimates for the year 2000and projections for 2030.Diabetes Care.2004:1047-1053. 2.Haffner SM, Stern MP, Hazuda

11、HP, et al. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. JAMA.1990, 263:2893-2898. 3.Turner R, Cull C, Holman R. United Kingdom Prospective Diabetes study 17:a9-year update of a randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in non-insul

12、in-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med.1996, 124:136-145. 4.Singer DE, Nathan DM, Anderson KM, et al. Association of HbA1 with prevalent cardiovascular disease in the original cohort of the Framingham Heart Study. Diabetes. 1992, 41: 202-208. 5.Park S, Barrett-Connors E, Wingard DL, et al. G

13、Hb is a better predictor of cardiovascular disease than fasting or post challenge plasma glucose in women without diabetes. Diabetes Care. 1997, 19: 450-456.6.lsomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001, 24: 683-689.7.Wagenknecht LE, Bowden DW, Car II, et al. Familial aggregation of coronary artery calcium in families with type 2 diabetes. Diabetes. 2001, 50:861-866.8.Capes SE, Hunt D, Malmberg K, et al. Stress hyperglycemia and increased risk of death after myocardial sy