急性淋巴细胞白血病诊疗常规

1、急性淋巴细胞白血病诊疗常规一、急性淋巴细胞白血病(ALL)的诊断及分型(一)ALL基本诊断依据1、 、临床症状、体征:有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛,有肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现。2、 血象改变:血红蛋白及红细胞计数降低,血小板减少,白细胞计数增高、正常或减低,分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或未见原、幼淋巴细胞。3、 骨髓形态学改变:是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞必须R30%才可确诊为ALL。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外,应该做过氧化酶(POX)、糖原(PAS)、

2、非特异性酯酶(NSE)等细胞化学染色检查，以进一步确定异常细胞性质并与其他类型的白血病鉴别。(二)ALL的MIC分型除了临床及细胞形态学(M)诊断以外，还应该用单克隆抗体作免疫分型(I)及细胞遗传学C)检查，即MIC分型诊断，尽可能作分子遗传学/融合基因(moleculargenetics,M)检测,即MICM分型。1、细胞形态学分型:淋巴细胞型按FAB分型标准分为L1、2和L3型,但L1、2型之间已不具有明显的预后意义。2、免疫分型:分为T、B型二大系列:(1)T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL):具有阳性的T淋巴细胞标志,如CD1、CD2、CyCD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及Td

3、T等。(2)B系急性淋巴细胞白血病(B系ALL):根据其对B系淋巴细胞特异的单克隆抗体标志反应的表现临床分为3个亚型:早期前B型急性淋巴细胞白血病(earlyPreB2ALL),CD79a、CD19和(或)CyCD22、CD10及HLA2DR阳性,SmIg、CyIg阴性;前B型急性淋巴细胞白血病(PreB2ALL),CyIg阳性,SmIg阴性,其他B系标志CD79a、CD19、CD20、CD10、CyCD22以及HLA2DR常为阳性;成熟B型急性淋巴细胞白血病(B2ALL),SmIg阳性,其他B系标志CD79a、CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA2DR常为阳性。此外,尚可见伴有髓

4、系标志的ALL(My2ALL):具淋巴系的形态学特征表现,以淋巴系特异的抗原标志表达为主,但伴有个别、次要的髓系特征的抗原标志(CD13、CD33或CD14等)。3、细胞遗传学改变：(1)染色体数量改变：有w45条染色体的低二倍体和R47条染色体的高二倍体。(2)染色体核型改变:与ALL预后有利的核型异常有:t(12;21)/AML12TEL(ETV62CBFA2)融合基因;与ALL预后不利的核型异常有:t(9;22)/BCR2ABL融合基因;t(4;11)/MLL2AF4融合基因及其他MLL基因重排。(三)临床危险度分型1 、与儿童ALL预后确切相关的危险因素:(1)年龄在50X10/L。(

5、3) 诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)或睾丸白血病(TL)者。(4) 免疫表型为T细胞白血病。(5) 不利的细胞遗传学特征:染色体数目为1X10/L(1000/6)，定为泼尼松不良效应者(PPR)，和(或)标准方案联合化疗(包括泼尼松诱导试验)第19天骨髓幼稚淋巴细胞5%者。(7)初治诱导缓解治疗失败(标准诱导方案联合化疗6周未获完全缓解)。2 、根据上述危险因素,临床危险度分型分为3型:(1) 低危ALL(LR2ALL):不具备上述任何一项危险因素者。(2) 中危ALL(MR2ALL):具备以下任何1项或多项者: 年龄在R10岁； 诊断时外周血白细胞计数50X10/L; 诊断时已发

6、生CNSL和(或)TL; 免疫表型为T细胞白血病; 染色体数目为45的低二倍体,或t(12;21)、t(9;22)核型以外的其他异常染色体核型,或t(4;11)外的其他MLL基因重排。(3) 高危ALL(HR2ALL):具备以下任何1项或多项者: 年龄100X10/L; 染色体核型为t(9;22),有BCR2ABL融合基因,t(4;11),有MLL2AF4融合 早期治疗反应不佳者; 初治诱导缓解治疗失败。二、中枢神经系统白血病的诊断标准1、中枢神经系统白血病的表现:(1)诊断时或治疗过程中脑脊液(CSF)中白细胞计数5X10/L(5/1)。(2)同时在CSF沉淀制片标本中有形态学可确定的原、幼

7、淋巴细胞。(3)有或无中枢神经系统症状或体征。2、排除其他病因引起的中枢神经系统病变。三、睾丸白血病的诊断标准睾丸单侧或双侧肿大,质地变硬或呈结节状缺乏弹性感,透光试验阴性,超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶,活组织检查可见白血病细胞浸润。四、儿童ALL的治疗(一)治疗原则按不同危险度分型选方案,采用早期连续适度化疗和分阶段长期标准治疗的方针。治疗程序依次是:诱导缓解治疗、稳固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗(为了使ALL患儿经治疗后能获得更好的远期疗效,提高长期存活机率及存活质量,建议尽可能并尽早将患儿转送到有儿童血液肿瘤专业的大医院,以获得及时的、

8、系统的标准诊治,不做无序的化疗)。(二)HR-ALL1、诱导缓解治疗:VDLP方案4周:长春新碱(VCR)1.5mg/m2.次(每次最大量不大于2mg/m2.次)静脉注射，于d8、d15、d22、d29;柔红霉素(DNR)30mg/m2.次，用5%葡萄糖液100ml稀释快速静脉滴注(30min),于d810,共3次；左旋门冬酰胺酶(L-ASP)6000U10000U/m2.次，静脉滴注或肌注，于d11、d13、d15、d17、d19、d21、d23、d25、d27、d29共10次；泼尼松(Pred)d17,为泼尼松试验，60mg/(m2-d)，分次口服，d828为40mg/(m2-d)，分次口

9、服，d29起每2天减半，1周内减停。说明对于高白细胞血症(WBCR100X109/L)者，用戊羟月尿2030mg/(kg-d)，口服，至白细胞50X109/L开始化疗。预防细胞溶解综合征，并服用别喋吟醇200300mg/(md)，预防高尿酸血症，水化和碱化尿液。DNR推迟到白细胞50X109/L时开始，连用3d;于诱导缓解化疗的第19天必须复查骨髓涂片，可能出现3种不同的结果：(a)M1:骨髓明显抑制，原淋+幼淋25%。M1者提示疗效和预后良好；M2者提示疗效较差，即改用CAM方案；M3或不缓解者提示无效，属难治性白血病，必须及时改换更为强烈的化疗方案，如DAEL方案等。DAEL方案：地塞米松

10、(Dex)20mg/(m2d)，分次口服或静注，d16,阿糖胞昔(Ara-C)2g/m2.次，q12h,X5次，静滴3h,d13;依托泊昔(VP16)100mg/m2.次，q12h.X5次静滴3h,d35;L-ASP25000U/m2,静滴4h,d6。第3天时VP16与Ara-C间隔12ho2、稳固治疗：在诱导缓解治疗达CR时，尽早在诱导缓解治疗d367开始用CAM方案：环磷酰胺(CTX)1000mg/m2.次，置于019%氯化钠100ml,快速静滴，d1;Ara-C1g/(m2次)，q12hx6次，d24,或2g/(m2次),q12h,x4次，d23,静脉滴注，6-疏基喋吟(,6-MP)50

11、mg/(m2-d)，晚间一次口服，d17。3、髓外白血病的预防性治疗：(1)三联鞘注(IT)：于诱导治疗的第3天起仅用甲氨蝶吟(MTX)+Dex。此后d8,d15,d22,d29用三联鞘注，诱导期间共5次，早期强化治疗末用1次。大剂量甲氨蝶吟(HDMTX)+甲酰四氢叶酸钙(CF)后三联鞘注每8周1次，共22次。初次鞘注时应防止损伤。(2)HDMTX+CF:于稳固治疗休息13周后，视血象恢复情况，待中性粒细胞(ANC)1.5X10/L,WBC3.0X109/L,肝、肾功能无异常时尽早开始，每10天1个疗程，共3个疗程。每疗程MTX3-5g/m2.次，1/6量(不超过500mg/次)作为突击量在3

12、0min内快速静脉滴入，余量于24h内均匀滴入。突击量MTX滴入后0.52h内，行三联鞘注1次。开始滴注MTX36h后用CF解救，剂量为15mg/m2.次，每6小时1次，首剂静脉注射，以后q6h,口服或肌注，共68次。有条件者检测血浆MTX浓度(7o用HDMTX当天及后3d需水化治疗4000ml/(m2d)。在用HDMTX同时，每晚顿服6-MP50mg/m2.次，共7d,HDMTX+CF连续3个疗程后每12周重复1个疗程，共6个疗程。如没有条件监测血浆MTX浓度的医院则建议用3.0g/m2次白HDMTX+CF。但应创造条件监测血浆MTX浓度，尽量争取做5.0g/m2.次的HDMTX+CF,以提

13、高高危ALL的远期疗效。(3)颅脑放疗：原则上适用于4岁以上的患儿。凡诊断时WBC计数100X109/L的T-ALL,诊断时有CNSL,在完成HDMTX+CF4个疗程后，于CR后56个月后进行；因种种原因不宜作HDMTX治疗者也可作颅脑放疗。总剂量12Gy,分15次于3周内完成，同时每周鞘注1次。放疗第3周用VDex方案,VCR1.5mg/m,静注1次；Dex8mg/(m2-d),d17,口服。不同年龄三联鞘注的药物剂量年龄(月)MTXAra-CDex3612.5mg/5ml35mg/2ml5mg注：MTX和Ara-C制剂均需有合适的冲配浓度，太浓时易引起化学性鞘膜炎4、早期强化治疗:(1)

14、VDLDex方案：VCR、DNR均于d1,d8,剂量和用法同诱导治疗方案；L-ASP600010000U/m2.次，di、d3、d5、d7、d9、d11、d13和d15,共为8次；Dex6mg/(m2d),di14,第3周减停。休疗12周(待血象恢复，肝肾功能无异常)后用VP16+Ara-C3次(剂量与用法见下述)。(2) 替尼泊苷(VM26)+Ara-C:VM26:200mg/m2.次，静脉滴注3h;Ara-C300mg/m2.次，d1,d4,d8,静脉滴注2h(每次均是VM26在先,Ara-C在后)。5.维持及加强治疗:(1)维持治疗：6-MP+MTX:6-MP75mg/(m2-d)，夜间

15、睡前顿服，d121;MTX20mg/(m2次)，肌注，每周1次，连用3周。接着VDex(VCR+Dex)用1周，如此反复序贯用药，遇强化治疗时暂停。在6-MP+MTX用药3周末WBC计数保持3X109/L左右,ANC(1.01.5)X109/L。根据WBC、ANC计数和肝功能状况，调整6-MP和MTX剂量。(2)加强治疗:COADex:自维持治疗起,每年第3、第9个月各用1个疗程。CTX为600mg/m2.次,d1;VCR1.5mg/m,d1;Ara-C100mg/m2.次,分2次,q12h,皮下或肌注,d15;Dex6mg/(m2,d),d17。(3)加强强化疗:维持治疗期每年第6个月用VD

16、LDex(用法同早期强化治疗)。每年第12个月用.VM26.+Ara-C1个疗程用法同早期强化治疗(2)。(4) 在连续3个疗程HDMTX+CF后3个月重复进行HDMTX+CF治疗,每3个月1个疗程,共3个疗程。此后,每8周三联鞘注1次,共22次。作过颅脑放疗者,不能再作HDMTX+CF治疗,只能采用三联鞘注,每8周1次。6、总疗程:女孩2.5年,男孩3.0年。(三)MR-ALL化疗1、诱导缓解治疗:同HR-ALL的VDLP方案,但L-ASP减为8次。2、稳固治疗方案：CAM:CTX1000mg/m2,快速静滴,d1;Ara-C1g/(m2次)，q12h静滴，共6次，d13;6-MP50mg/

17、(m2-d)，晚间顿服，d17。3、髓外白血病的预防:三联鞘注及HD-MTX+CF疗法同HR-ALL。HDMTX+CF每3个月1个疗程，X2个疗程，完成HDMTX+CF治疗共5个疗程后三联鞘注每8周1次,共20次。4、早期强化治疗:(1)除了L-ASP减为6次外,其余同HR-ALL。(2)DVL+中剂量阿糖胞甘(IDAra-C)(8d为1个疗程):Dex8mg/(m2-d),tid口服，d18;VCR1.5mg/m2(最大量2.0mg/次)，静注，d1、d8;L-ASP600010000U/m2次，静滴34h,d4,d5;Ara-C1g/(m2次)，q12h,d13(共6次)，静滴3h。5、维

18、持治疗及加强治疗:(1)维持治疗:6-MP+MTX及VDex序贯维持用药(用法及剂量同HR-ALL)。(2)强化治疗:维持治疗期间每年强化1次,第1、3年末选用VDLDex。第2年末选用DVL+IDAra-C。(3)HDMTX+CF同H-ALL,但比HR-ALL减少1个疗程HDMTX,共用5个疗程。6、总疗程时间:女孩2年半,男孩3年。(四)LR-ALL1、诱导缓解治疗:同HR-ALL的VDLP方案,但DNR减为2次,d8,d9;L-ASP从d10起,并减为6次。2、稳固治疗:CAM:CTX剂量1000mg/m2次,快速静滴,d1;Ara-C75mg/（m2d），每天分2次,q12h,肌注,d

19、i4,d811;6-MP50mg/（m2d），晚间顿服,di14。3、髓外白血病的预防:三联鞘注在诱导治疗期间用4次。HDMTX+CF疗法,剂量是3g/m2（与HR-ALL相比）,总疗程减少2次,共为4次。HDMTX+CF后三联鞘注每8周1次,共18次。4、早期强化治疗：（1）VDLDex:VCR、DNR均于di,d8,剂量同前，L-ASP600010000U/m2.次，di,d3,d5,d7,d9,d11,共为6次;Dex6mg/（m2d）,di14,第3周减停。（2）DVL+IDAra-C（8d为1个疗程）:Dex8mg/（m2.d），分3次口服，di8;VCR1.5mg/m（最大量2.0

20、mg/次），静推，di,d8;L-ASP10000U/m2.次，静滴34h,d4,d5;Ara-C1g/m2.次，q12h,di3（共6次），静滴3h。5、维持及加强治疗:（1）维持?B疗：6-MP+MTX:6-MP75mg/（m2d），夜间睡前顿服，di21;MTX20mg/（m2次），肌注，每周1次，连用3周。接着VDex,如此反复序贯用药，遇强化治疗时暂停。在6-MP+MTX用药3周末保持WBC计数3X109/L左右，ANC（1.01.5）X109/L。根据WBC、ANC计数和肝功能状况,调整6-MP和MTX剂量。（2）加强强化治疗:CCR12个月时用VDLDex用法同早期强化治疗（1）

21、。强化治疗1次。6、总疗程:女孩2.0年,男孩2.5年（五）初诊时CNSL的治疗在进行诱导化疗的同时,三联鞘注第1周3次,第2、3周各2次,第4周1次，共8次。一般在鞘注化疗23次后CSF常转阴。然后在完成早期强化治疗后（诱导、稳固、髓外白血病防?B和早期强化后，第6个月），作颅脑放疗18Gy。作完放疗后不能再作HDMTX+CF治疗,但三联鞘注必须每8周1次,直至终止治疗。CR后发生CNSL复发的患儿也可按这一方法治疗,但在完成三联鞘注第5次后,必须用VDLDex和VM26+Ara-C各1个疗程作全身强化治疗,以免由CNSL引发骨髓复发,并继续完成总共8次的三联鞘注。颅脑放疗紧接全身强化治疗之

22、后。此后三联鞘注每8周1次,直至终止治疗。（六）初诊时睾丸白血病（TL）的治疗在确诊TL后，假设是双侧TL,则作双侧睾丸放疗，总剂量为2430Gy;假设是单侧TL,也可作双侧睾丸放疗（因为目前尚无作单侧睾丸放疗的方法）或病侧睾丸切除,另一侧作睾丸活检,假设阳性则再作放疗。在作TL治疗的同时继续进行稳固、髓外白血病防治和早期强化治疗。假设CR后发生TL的患儿,先作上述TL的治疗,紧接着VDLDex和HDMTX+CF方案各1个疗程,作全身治疗,以免由TL引发骨髓复发。五、支持治疗及积极防治感染的要点（一）尽可能清除急、慢性感染灶。对疑似结核病者需用抗结核等保护性治疗。（二）加强营养,不能进食或进食极少者可用静脉营养;加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理;加强保护隔离;预防和防止院内交叉感染。（三）强烈化疗期间可酌情用成分输血,用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液;有条件者还可预防性应用大剂量静脉丙种球蛋白输注;还可酌情应用粒细胞集落刺激因子（G