辐射防护的生物学基础

1、第26卷第4期(总第154期)专题报告辐射防护通讯2006年8月辐射防护的生物学基础BiologicalBasisofRadiationProtection周永增(中国辐射防护研究院,太原,030006)ZhouYongzeng(ChinaInstituteforRadiationProtection,Taiyuan,030006)摘要电离辐射生物效应是辐射防护的生物学基础。组织反应(也称确定性效应);癌症及遗传效应(也称随机性效应)。ICRP在“线性无阈”剂量响应关系假设之上。y(或高LET),组织不会显现出这样的辐射敏感性,还对非癌症疾病和宫内照射的辐射效应作了简单的介绍。关键词:宫内照射

2、基因组不稳定性旁效应中图分类号:文献标识码:A文章编号:100426356(2006)0420001207AbstractBiologicaleffectsofionizingradiationarebasisofradiationprotection.Theadversehealtheffectsofradiationexposuremaybegroupedintwocategories:tissuereactions(alsocalleddeterministiceffects);cancerandheritableeffects(alsocalledstochasticeffects).

3、ForthepurposesofradiationprotectionthepracticalsystemofradiologicalprotectionrecommendedbyICRPwillcontinuetobebaseduponthe“linearnon2threshold”assumptionatdosesbelowaround100mSv,andintheabsorbeddoserangeuptoaround100mGy(lowLETorhighLET)notissuesarejudgedtoshowradiosensitivitythatissufficienttoallowt

4、hedose2thresholdforclinicallyrelevantfunctionalimpairmenttobeexceeded.Inaddition,thenon2cancerdiseasesandradiationeffectsinuterusexposurearealsointroducedbriefly.Keywords:StochasticeffectTissuereactionNon2cancerdiseasesGenomicinstabilityBystandereffectIn2uterusexposure1引言1895年发现射线及1896年发现天然放射电离辐射的有害

5、影响,同时在其应用中最大限度地获取利益。电离辐射产生多种类型的生物效应,如辐射致癌反应、辐射遗传效应、组织反应、非癌症疾病、出生前照射的效应等。组织反应(过去曾称之为非随机效应和确定性效应)是由大剂量照射引起,并且对它们来说存在阈剂量;随机性效应,包括癌症以及由动物实验结果所推论的遗传疾患,没有阈剂量,其发生率与剂量成正比。所有组织反应性后不久,临床资料就证明电离辐射对人体组织是有害的。世界许多实验室和学术机构对有生命物种的辐射效应作了大量的研究,积累了许多有意义的资料。尽管如此,由于人体是一个极为复杂的有机体,至今在辐射生物效应方面仍有许多问题(如致癌机理)尚不清楚。人类必须研究电离辐射的生

6、物效应,以保护其自身及其它物种免受收稿日期:200627214作者简介:周永增(19382),男,1965年毕业于前苏联莫斯科大学生物物理专业,国际放射防护委员会第二分委员会委员,研究员。1辐射防护通讯2006年8月第26卷第4期都是躯体效应(发生在受照个体身上的效应),而随机性效应可以是躯体效应(辐射在受照者体内诱发的癌症),也可以是发生在受照者后代身上的遗传效应。近年来生物高新技术的发展和应用,使小剂量辐射生物效应的研究取得了一些新进展,特别是在传统放射生物学理论无法解释的一些现象方稳定性的报道较多,如用粒子照射小鼠干细胞后,观察到了染色体的不稳定性。与之相比,体内辐射诱发基因组不稳定性的

7、报道较少。由于基因组不稳定性过程的进行,使细胞内一些关键基因突变(原癌基因活化,或抑癌基因失活),继而导致2,3癌症发生。在基因组不稳定性机理及其与癌症发生的关系未搞清楚之前,将有限的基因组不面,如旁效应、基因组不稳定性和适应性反应等。稳定性剂量响应数据向小剂量(小于100mGy)辐4随着对辐射损伤研究的不断深入,人们认识到小射诱发癌症外推是没有充分根据的。剂量辐射效应的多样性和复杂性,机体对辐射的2.2旁效应,还反应是群体现象,而不仅仅是单个细胞对辐射损伤的累积反应。本文就辐射防护生物学方面的某些新进展作质,简要介绍。)细胞中的损伤效应称为旁2照细胞中,引起DNA靶损伤,产生生物效应1。近年

8、来的研究结果表明,细胞不完全按此模式产生生物效应,还可以引起非靶效应,或非DNA靶效应,这样,通过增加受作用细胞的数目可能放大了辐射生物效应。非靶效应和延迟效应包括辐射诱发的基因组不稳定性、旁效应、在受照个体中产生的断裂因子及双亲受照后的遗传效应。这些有关细胞反应的研究结果就辐射的细胞遗传效应和遗传突变效应机制以及这些效应在辐射致肿瘤过程中的潜在作用提出了值得思考的问题,对辐射致癌的理解和辐射危险评估提出了挑战。2.1基因组不稳定性效应。产生的旁效应为染色体重排、微核、突变增加、转化增加和杀死细胞。已观察到细胞质受照后的旁效应;低注量粒子照射后的旁效应(报道较多);带电粒子微束照射后的旁效应;

9、受照细胞培养介质传递的旁效应。与大量关于体外旁效应的研究资料相比,体内旁效应的研究要少得多。有证据证明在动物体内也存在旁效应。关于粒子产生的旁效应报道较多,重要的问题是,在低LET辐射剂量小于100mGy时这种旁效应是否存在。对于在旁效应研究中所应用的粒子和其他高LET辐射,每通过1个粒子对细胞核产生的剂量估计为130500mGy,这取决于细胞及其核的大小和形状。对于低LET辐射来说(假定RBE为3),其与高LET辐射相应的剂量则可能是0.391.5Gy。因为一个粒子穿过受照细胞产生的旁效应是受照细胞的直接效应的1513,旁效应的大小可能随细胞被辐射横穿数目的增加而增加,这样人们就可以认为,在

10、低LET辐射的小剂量范围内(小于100mGy)可能观察不到这种旁效应。最新的研究结果指出,软X射线照射产生的细胞致死旁效应可能在低于50mGy(但剂量不能再低)时观察到。同基因组不稳定性一样,旁效5辐射诱发的基因组不稳定性是指在照后某一延迟时间于受照细胞受初始攻击后的多代后裔中显现的遗传效应。基因组不稳定性是一个描述基因组变化速率增加(在细胞周期的许多代中)的含义广泛的术语。效应未在受照细胞中发生而是发生在其子代细胞中。在哺乳动物中,基因组不稳定性特征是基因组中突变频率的增加。基因组不稳定性表现为各种类型的异常改变,如单核苷酸应可诱发有害效应,也可以引起基因组表达的改突变、基因组拷贝数增加或减

11、少、基因扩增、重排变和细胞最终命运的改变,这些改变对细胞可能和缺失。可供检测的生物学终点有染色体变化、有防护作用。在旁效应的分子机理未阐明之前及微核形成、基因突变和扩增、小卫星和微卫星不稳在低LET辐射剂量范围为15mGy时未观察到定性和或平板效率降低。体外辐射诱发基因组不旁效应之前(此时平均一个电子径迹穿过该细胞2辐射防护的生物学基础周永增核),不应假定在低LET辐射小剂量范围内存在能改变剂量响应关系的旁效应2.3适应性反应4。适应性反应是指细胞预先接受小剂量刺激后,在随后一定时间内能够对大剂量照射产生一定的保护作用。这种反应常表现为对随后作用的大剂量照射产生遗传损伤效应的减弱,包括染色体损

12、伤的减少、基因突变率甚至恶性转化率或肿瘤生长速率的降低、细胞周期调控基因的表达变化等。小剂量适应性反应主要发生在低LET的射线和X射线照射的情况,该反应在哺乳动物细胞中的诱导(或引发priming)剂量为1050mGy。适应性反应作为细胞的早期反应,一般在照后4达最高值,可持续20多小时、等高LET能侵入周围组织或向远隔部位转移的恶性肿瘤。习惯上把所有恶性肿瘤称为癌,如骨癌、血癌。在辐射致癌危险评估中,把所有恶性肿瘤分为两类:白血病和实体癌,后者是指除白血病外的其他全部恶性肿瘤。联合国原子辐射效应科学委员会(UNSCEAR)1993年报告将癌症发生概括为3个阶段:始动、促进和发展。UNSCEA

13、R2000年报告将辐射致癌过程大致分为4个阶段,即始动、促进、转7化和进展。线性无阈剂量响应关系辐射防护关心小剂量照射的生物效应,。关于小剂,UN2mGymin的剂量率)视为低剂量,0.2Gy的急性剂量(不管剂量率多大)视为小剂量。UNSCEAR2000年报告专门论述了小实验结果表明。剂量和低剂量率的定义:根据细胞培养的辐射生总之,在低(或引发)剂量单次物效应实验结果,低于20mGy的急性剂量为小剂照射后,在某些有选择的细胞体系中存在适应性量;根据人类流行病学研究结果,小剂量应在0.2min剂量率为反应的可靠证据。从减少哺乳动物机体肿瘤诱发Gy以下(不管剂量率),小于0.1mGy为指标的实验结

14、果目前还难以证明反应的存在,低剂量率。美国电离辐射生物效应委员会BEIR报告(低水平电离辐射的健康效应危险)将小于因此,不能轻易地将离体细胞研究中所观察到的4适应性反应外推到整个受照动物的适应性反应。0.1Sv低LET的辐射剂量定义为小剂量。受到低及高LET辐射照射后,不同动物模型无论是职业照射人群的研究结果,还是高本底人群和日本原爆幸存者流行病学调查,都没有在人的许多肿瘤类型的剂量响应关系可以较好地用线类身上存在适应性反应作出明确的结论6。美国电离辐射生物效应委员会2005年报告BEIR得出的结论是,根据当前的资料,关于小剂量电离辐射的任何刺激效应能明显地减少人体内长期有害效应的假设是没有根

15、据的,小剂量电离辐射情况下,任何兴奋作用(Hormesis)对人类健康产生的有益效应将超过辐射照射产生的危害效应的假设目前也是没有充分根据的。性或线性二次函数来表示。外周血淋巴细胞非稳定性畸变的剂量响应关系符合线性二次函数。高LET辐射所致细胞转化频率比低LET要高,并且一般具有线性剂量响应关系,在小剂量和低剂量率情况下,效应增强,即出现反剂量率效应。原爆幸存者的流行病学调查数据说明,所有癌症的数据都能用线性剂量响应关系很好地描述,尽管线性二次模型与这些数据也不矛盾。在低于3Sv的剂量范围内,将所有实体癌数据放在一起,线性剂量响应关系是最佳拟合。白血病死亡率的剂量响应关系用线性二次函数予以最佳

16、拟合。在剂量低于几Gy时,因医学原因受照病人的数据一般与线性剂量响应关系相一致。根据不断发展的科学知识,美国国家辐射防护与测量委员会(NCRP)、UNSCEAR等学术机构对低水平辐射的剂量响应关系进行了再评估后认为,对于低水平辐射的致癌效应,尽管不能排除其3随机性效应随机性效应指的是癌症和遗传效应。直接说明性术语癌症效应和遗传效应是一般性术语随机性效应同义词。3.1致癌效应癌症发生的多阶段理论致癌效应是随机性效应,其发生率(不是其严重程度)随剂量的增加而增加,不存在阈剂量。癌症是指其增生失控并3辐射防护通讯2006年8月第26卷第4期它剂量响应关系,但看来没有比线性无阈模型更8可取的另一个剂量

17、响应模型。在分析了大量的流行病学数据和动物实验数据之后,2005年BEIR报告得出的结论是:目前的科学证据与这样的假说是一致的,即在电离辐射照射和辐射诱发人类实体瘤之间存在着线性剂量响应关系。BEIR进一步判断,未必存在诱发癌症的阈值,但是在小剂量情况下癌症诱发的概率是低的。ICRP在其建议书草案(征求意见稿2006)中指出,委员会推荐的辐射防护的实际体系将继续建立在“线性无阈”或“LNT”假设之上,即在剂量低于约100mSv的情况下,给定的剂量增量将与归因于辐射的癌症和遗传效应发生概率的增量成正比。委员会认为,LNT假设,结合采用(剂量和剂量率效能因子)健康效应“,本安全标准”的立场是基于U

18、NSCEAR的估计。在高剂量情况下,效应是确定性的,可以临床观察到,而在低剂量情况下,效应是随机性的,只能用统计的流行病学方法进行定量。在低剂量情况下,该立场可以系统地表述为“在本底辐射剂量之上,剂量增量将正比地增加由剂量增量引起的健康危害的概率”。在过量危害和高于本底的过量辐射剂量之间的正比假设被称之为“线性无阈”。为了辐射防护目的,在剂量低于本底剂量的情况下无阈概念是没有意义的,它只适用于剂量高于当地不可避免的本底剂量的情况。根据UNSCEAR的估计,全世界平均的本底剂量为2.4mSva,在最小值1mSv至最大值100mSv之间变化,典型增高值约为10mSv。关于小的绝对剂量(如几Sva)

19、是否可诱发健康效应,或者在如此小的剂量范围内剂量响应关系是否线性无阈的讨论是一个有趣的学术问题,但对于实际辐射防护是无意义的。线性无阈争论的意义对于辐射防护的目的来说似乎等于零。可以想象,争论双方都可能找到支持自己论点的证据。如果是这样,则可能证明很低水平的辐射剂量理论上可以诱发或高于或者低于现行估计值的危害,而且可能与剂量之间不存在依赖关系。实际上,即使可以证明剂量响应关系是曲线4的,仍然需要使用线性近似,否则辐射防护会变得10无法管理。3.2遗传效应人类辐射遗传学研究已有数十年的历史,但是迄今对许多问题的认识尚不清楚,也没有发现关于辐射遗传效应的肯定人类数据。但是动物实验研究积累了大量的资

20、料,得出了阳性结果,这些阳性结果令人相信人类的辐射遗传效应也必然存在,并由动物实验资料推导出辐射对人类遗传效应的各种结论和相关估计值。因而BEIR报告认为,应(。,人类能免受这种类型的损进行的,一是对辐射照射的人群调查,主要是日本长崎、广岛原爆幸存者后代的调查,二是动物实验研究,主要是对小鼠的实验研究。ICRP83号出版物重新评价了60号出版物用11于估计遗传危险的方法,采用了新的遗传危险评价框架,估计多因素疾病危险的科学方法首次在该框架中得到应用。ICRP83号出版物给出的-2-1遗传危险估计值(到第二代)为0.2×10Sv,对-2-1于成人为0.1×10Sv。加倍剂量(

21、DD)的计算结果约为1.5Gy(ICRP60号出版物的DD值为1Gy)。3.3癌症及遗传效应的危害调整标危险系数与ICRP60号出版物对世界性人群推荐的致-2-1死性癌症终生死亡概率标称值5×10Sv相比较,BEIR报告所估计的终生癌症死亡率估计值-2-1(所有实体瘤和白血病)为5.7×10Sv,应当指出的是BEIR对实体瘤采用的DDREF为1.5。关于基因组不稳定性、旁效应及适应性反应ICRP建议书草案(征求意见稿,2006)的判断是,这些细胞反应现象可能是辐射诱发癌症的组成部分,但其机理和生瘤后果很不清楚,不能就小剂量癌症危险作出判断。ICRP同样认为,癌症标称概率系数

22、的估计是根据直接的人类流行病数据,这些细胞现象的任何贡献都已包括在流行病学的估计之中。在随机效应危险计算中采用了新原爆剂量系统DS02,平均而言,DS02的剂量计算结果比DS86稍高,利用这两个剂量系统所作危险估计值相差辐射防护的生物学基础周永增12小于10%。ICRP在其建议书草案(征求意见稿,2006)中给出癌症的用危害调整标危险系数对-2-1整个人群和成年工作人员分别为5.5×10Sv-2-1和4.1×10Sv(ICRP1990年建议书给出的相应-2-1-2-1值分别为6.0×10Sv和4.8×10Sv);遗传日本原爆幸存者寿命研究(LSS)中受照

23、约为1Sv左右时非癌症疾病增加的资料及死亡率分析结果,这些疾病主要指心脏病,脑血管疾病猝发,消化道和呼吸道疾病。在最近的LSS报告中指出,19681997年期间心脏病和中风(stroke)死亡为非癌症(血液疾病和造血器官疾病除外)死亡的58%,对于心脏病和中风存在着明显的线性剂量响应关系,还发现,呼吸疾病(尤其是肺炎)和消化疾效应的用危害调整标危险系数对整个人群和成年-2-1-2-1工作人员分别为0.2×10Sv和0.1×10Sv(ICRP1990年建议书给出的相应值为1.3×10-2-1-2-1Sv和0.8×10Sv);总危害对整个人群和成年-2-1-

24、2-1工作人员分别为5.7×10Sv和4.2×10Sv(ICRP1990年建议书的相应值分别为7.3×10-2-1-2-113Sv和5.6×10Sv)。危险估计被称作“标称”,是因为它们指的是含有典型年龄分布和男女两性标称人群的照射,性的平均值。与ICRP1990,T有所变化,wT为0.12;w为0.08;膀胱、食道、肝、甲状腺的wT为0.04;骨表面、脑、唾液腺、皮肤的wT为0.01。与ICRP60号出版物相比,变化较大的是性病(肝硬化)的超额相对危险明显增加,但差别的14显著性模棱两可(不明确)。未发现对传染性疾病(如肺结核)的影响(11a随访,血液

25、循环疾病和脑血管疾病危险增加。另外,内分泌和代谢疾病、精神病、神经系统和感觉器官疾病的超额相对危险明显增加。作者指出,事故后立即出现的心理和情绪上的压力在去污者人群中尤其强烈。如不考虑生活方式和一些其他因素能对心血管疾病和其他非癌症疾病发生影响的话,危险明显增加原因的实质是不清楚的15。ICRP指出,辐射诱发的某些有害效应,尤其是壁、肾、淋巴结、肌肉、口腔粘液膜、胰脏、前列腺、某些非癌症效应,目前还不清楚应将其归入随机9性效应还是确定性效应。小剂量情况下非癌症小肠、脾、胸腺和子宫子宫颈。其余组织的wT(0.12)将平均分配给每个组织,这种平均分配的原疾病的剂量响应曲线形状存在着不确定性,而且则

26、便于处理今后其余组织数目的改变。寿命研究资料既与疾病死亡率不存在阈剂量相一致,又与存在大约0.5Sv阈剂量相一致。这些非癌症疾病的分子(或组织)水平的机理及剂量响应关系目前尚不清楚。现有非癌症疾病数据还不能将其包括在几十mSv以内辐射危害的估计中。4确定性效应(组织反应)ICRP在其建议书草案(征求意见稿,2006)中将确定性效应也称为组织反应。确定性效应与组织反应是同义词。ICRP在评价了关于组织反应的大量资料以后作出如下判断,为了辐射防护目的,在吸收剂量高至100mGy的范围内(低LET或高LET),组织不会表现出这样的辐射敏感性,以致足以使临床相关功能损伤的剂量阈值被超过。该判断既适用于

27、单次急性照射,又适于那些长期受小9剂量照射(如每年反复照射)的情况。6出生前照射的效应6.1胚胎致死效应研究人类植入前期的致死效应是十分困难的,只能用动物实验结果外推到人,在植入前期的主要辐射效应是胚胎致死效应。0.1Gy低LET辐射就能引起植入前死亡。死亡原因主要是细胞遗传学损伤。在低于100mGy的情况下,这些致死效应是非常少见的,现有数据不能使人相信,这将会对出生后健康产生显著的危险45非癌症疾病1990年以来的研究结果表明,受照人群中非。癌症疾病的发病率有所增加,最有力的证据来自5辐射防护通讯2006年8月第26卷第4期6.2畸形照射引起的畸形主要发生在主要器官发生期。畸形的主要原因是

28、照射引起的染色体异常。终生癌症危险相同。ICRP在其82号出版物中建根据动物实验数据,ICRP作出如下判断,为了诱发议,对于长时间受照剂量远低于100mSv的通常情17畸形,存在着一个大约100mGy的真正剂量阈。因况,宫内受照不应当是特殊的防护问题。UN2此,为了实际目的,宫内照射剂量远低于100mGySCEAR1986年报告认为对出生前辐射致癌现象的9,16诱发畸形的危险可以忽略。日本原爆时宫内解释应持慎重态度,因为在胚胎和胎儿阶段,承担受照的重要畸形是小头畸形,常伴有智力迟钝。辐射诱发某些肿瘤的靶细胞尚不存在,或尚处于前苏联切尔诺贝利事故后,在最邻近该事故发生较低的分化阶段。用原爆宫内受

29、照队列不同时期现场的一些地区和较远的一些行政区中,曾进行的随访结果进行统计,对这过几项关于与切尔诺贝利事故相关的不良妊娠结个人群还应继续随访。果的研究。迄今为止,在出生缺陷、先天性畸形、死产或早产发生率方面,都没有发现能够与该次716,在小剂量(小于100事故所造成的辐射照射相联系起来的证据6.3严重智力迟钝之间存在着线性剂量响应关系。尽管在受照双亲的交谈、,子女身上未发现有害效应(归因于辐射诱发的突制度化的儿童。最有价值的研究是关于日本长崎广岛受原爆照射的队列研究资料。最近称为“临床样本”的队列研究由1565个体组成,他们出生于原子弹爆炸时间(广岛:1945年8月6日;长崎:1945年8月9

30、日)至1946年5月31日之间。在这个由1565个个体组成的研究队列中,共发现30例严重智力迟钝儿童,其中有5例与受照以外的原因有关(3例是先天愚形,1例患日本脑炎,1例的同胞中有智力迟钝),应当被剔除。该研究结果指出,对于妊娠龄为815和1625周宫内照射,可信限较低的对二者的阈剂量为0.3Gy。ICRP认为,对于最敏感的妊娠龄在815周的照射产生严重智力迟钝的阈剂量最少为300mGy,因此,小剂量情况下没有这种危9,14险。6.4出生前照射致癌危险估计为了研究发育中胎儿对电离辐射致癌作用的反应,对妊娠期间的诊断X射线医疗照射进行研究是很有意义的。牛津儿童癌症调查(OSCC)是关于宫内照射效

31、应的最大病例对照研究,给出了诊断照射后儿童所有癌症类型危险估计和剂量响应关系。在OSCC研究中估计的015岁的超额绝对危险(EAR)大约为6%癌症死亡率每Gy(低),它约相当于成人辐射照射产生的终生危LET险16儿童实体瘤的危险与诱发儿童白血病的危险相同,宫内照射的终生癌症危险与儿童早年受照的变),但是却有在小鼠和其他动物体内辐射诱发可遗传突变的许多资料,因而没有理由相信,人类能够免受这种类型的损害。ICRP建议书(征求意见稿,2006)给出的总危害(包括致癌效应和遗传效应)对世界人群和成年工作人员分别为5.7×10Sv和4.2×10-1-2-2Sv-1,与ICRP60号出

32、版物推荐的相应数据相比都变小了,其原因主要是遗传危害减少得较多。在较大剂量照射全身或局部组织情况下产生组织反应(确定性效应)。为辐射防护目的,在吸收剂量高至100mGy的剂量范围内(低LET或高LET),组织不会表现出这样的辐射敏感性,以致足以使临床相关功能损伤的剂量阈值被超过。在较高剂量时,发生其他健康效应,如心脏病和急性脑血管疾病,但是在就小剂量和非癌症健康效应之间的关系作出任何可能的评价之前必须收集补充更多数据。在低于100mGy的情况下,辐射诱发的胚胎致死效应是非常少见的,现有的数据不能使人相信,这将对出生后健康产生显著的危险。为了辐射防护的目的,辐射剂量远低于100mGy的宫内照射诱

33、发的畸形危险可以忽略。于最敏感的妊娠龄815周的照射产生严重智力迟钝的阈剂量最少为300mGy,因此小剂量照射下没有这种危险。关于适应性反应的流行病学研究的统计势较低,使人们不能确定在接受小剂量照射的人类中存在适应性反应。适应性反应(或兴。ICRP认为可以合理地假定,宫内受照诱发6辐射防护的生物学基础周永增奋作用)给人类健康带来的有益效应会超过辐射照射产生的有害效应的假设目前是没有充分根据的。非靶效应基因组不稳定性和旁效应对辐射致癌机理和辐射危害评价提出了挑战,在放射生物学界及辐射防护界受到广泛关注。然而,基因组不稳定性和旁效应本身的分子机理及它们跟其他生物效应(如癌症)的关系还不完全清楚,因此将有关基因组不稳定性有限的剂量响应数据向小剂量辐射诱发癌症外推是没有充分根据的,假定在低LET辐射的小剂量范围内存在能改变剂量响应关系的旁效应是不应该的。卷II:效应.UNSCEAR2000年报告,太原:山西科学出版社,2002.tion:internationalpoliciesandcurrentissues.HealthPhys2ics,2004,87(3):258.11forDiseases.ICRP,DL,D,Y,etal.Effe