CVD急性缺血性脑卒中的进展

1、CVD急性缺血性脑卒中的进展 张微微1，张茁2 1.北京军区总医院神经内科，北京100700； 2北京安贞医院神经内科，北京100029 1 急性缺血性脑卒中的治疗进展 目前，急性缺血性脑卒中唯一的治疗方法是溶栓，其余用药都是预防再发和全身保护性治疗。有关神经保护剂是否有效，尚无定论；脱水剂或皮质激素是否存在延长溶栓治疗时间窗的作用也无定论。 德国Droste等指出，一个血管床的症状性动脉血栓往往提示多处血管床的病变，包括颅外和颅内的脑供血动脉、冠状动脉、主动脉以及周围动脉1。的确，临床上每天都可以见到多血管床病变的患者，这些患者发生缺血事件的危险性极高，预防动脉血栓是该类患者主要的治疗目标。

2、全身治疗应该做到以下几点：为保持足够的脑灌注压，血压应保持在180100 mmHg（1 mmHg0133 kPa）左右；血糖的检测和控制也很重要；体温在用药控制的条件下，维持在375以下；积极防治肺部感染，合理使用抗生素；防止深静脉血栓形成，可使用肝素 50007500 IU，2次/d，皮下注射；用离子泵或制酸药物预防应激性溃疡等。11溶栓治疗原则 1995年开始出现动脉溶栓的个案报道。del Zoppo等用尿激酶（UK）对猴子进行动脉溶栓获得成功。与此同时，Zivin等应用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）对兔子进行静脉溶栓，也取得良好的效果1。随后，溶栓治疗像潮水一样涌入世界各地。 溶栓

3、治疗的对象是发病36h以内的急性缺血性脑卒中患者， CT扫描除外脑出血。溶栓前血压应控制在185110mmHg以下，治疗过程中保持在18595 mmHg以下。短暂性脑缺血发作（TIA）阶段积极使用溶栓治疗，特别是对频繁发作的TIA患者有效；发作持续30 min以上的TIA应视为急性脑卒中。我国陈清棠教授牵头进行的国产UK静脉溶栓治疗急性脑梗死 1027例，结果显示，6 h以内的患者应用UK 100150万U静脉溶栓，治疗效果满意，相对安全，在严格掌握适应证的情况下值得推广应用。12溶栓治疗药物的进展 美国国家神经病与卒中研究院（NINDS）rtPA卒中研究组对624例发病3 h以内的卒中患者进

4、行多中心、双盲对照研究，观察出血率和致残率。结果显示，出血率和致残率分别为64和06，静脉治疗组出血率显著增高。3个月无残疾率分别为对和20。结果提示，应用rtPA溶栓治疗后的出血率升高，致残率降低。 Maiza等发现，rtPA的溶栓效果与豆纹动脉是否闭塞有关。豆纹动脉不受累者，溶栓后效果良好率为85；倘若豆纹动脉闭塞，溶栓后效果良好率仅为45。 UK是一种胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶，可直接激活，是最早应用于临床的溶栓药物，为非选择性纤溶酶原激活剂。有学者报道，发病6 h以内应用 UK进行动脉内溶栓，闭塞血管再通率为58，显著高于自然再通率的14。UK局部动脉溶栓治疗的再通率较高，但用量过大是脑

5、出血上升的原因之一。 链激酶（r-SK）为溶血性链球菌所合成的蛋白质，相对分子质量为4500047000，由414个氨基酸残基组成，能激活纤溶酶原形成纤溶酶，分解纤维蛋白，从而发挥纤溶作用。重组链激酶是从溶血性链球菌染色体DNA中扩增编码链激酶的基因，与质粒载体重组后，转化大肠杆菌，组建SK基因克隆，限制性酶切片段分析重组质粒中的SK基因，显示了特征性片段。2 神经保护剂 6070年代，急性缺血性脑卒中的神经保护治疗主要是低温、亚冬眠、巴比妥类药物和能量合剂等。80-90年代，更多注意的是清理自由基、钙离子桔抗剂和对抗兴奋性氨基酸等。缺血引起的细胞毒性反应也越来越受到神经科医生的关注。21神经

6、保护剂动物实验研究进展 在动物实验阶段，神经保护剂对缺血性损伤的保护作用得到了肯定。美国Traystman教授指出，联合应用自由基清除剂和兴奋性氨基酸桔抗剂等"鸡尾酒"疗法，可能对缺血受损神经组织有更好的保护作用。实验结果显示，采用内源性自由基清除剂超氧化物歧化酶（SOD）上调的小鼠或一氧化氮合酶（NOS）基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，大脑中动脉闭塞后的梗死体积明显缩小。同样，体外实验结果也证明，多聚酶（PARP）敲除的动物基因有很强的神经保护作用；PARP基因敲除后再转入大脑中动脉闭塞模型小鼠体内，脑梗死灶体积迅速缩小，达到转基因治疗的目的。如果上述几种方法联合应用，将会

7、得到理想的结果。22神经保护剂临床试验研究进展 神经保护剂的临床研究，抗IIbIIIa拮抗剂MK-801等大样本观察得出阴性结果。其他N-甲 基-D-天冬氨酸（NMDA）受体药物的临床观察也是失败的。尼莫地平、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和各类单克隆抗体等，临床观察效果也甚微。美国学者Fisher对神经保护剂的研究近况进行总结，预试验中得出了与上述同样的结论，动物模型研究结果显示神经保护剂是有效的，但临床试验许多都无效。近来完成的神经保护剂的！临床研究试验包括GAIN研究（gLysine拮抗剂）、Masi-Post研究（钾离子通道协同剂）和CLASS研究（r-氨基丁酸抬抗剂），均未得出理

8、想的结果。为什么神经保护剂的临床试验会失败？可能有以下几种因素：（1）药物本身无效。（2）药物剂量问题。有效药物剂量的毒副反应太大，对动物可行，但临床无法应用。（3）用药时间问题。从兴奋性氨基酸的释放到对组织产生损伤的时间窗太短，来不及使用神经保护剂；缺血事件的时间和药物发挥有效作用的时间窗是否一致也很重要。（4）再灌注干预时间问题。在动物实验中，可选择再灌注前、后进行干预，但临床不可能做到再灌注之前就给药。应该把干预时间统一放在事件发生之后。（5）临床观察中，可能有不适合的患者入选，降低了药物的有效性。 以上因素为今后的临床设计提供了信息。"鸡尾酒疗法"可以做到多种药物作

9、用于损伤机制的不同环节，达到同时攻击多种损害，以达到保护神经组织的目的。23人血白蛋白的神经保护作用 美国迈阿密医学院脑血管病研究中心主任Ginsberg教授研究发现，中等或大剂量的人血清白蛋白对急性缺血性脑卒中有显著的神经保护作用，尤其是对大脑皮层神经细胞的保护作用是肯定的。 该研究中心的Belayev等观察了大鼠脑缺血2 d再灌注后，立即给予中等或大剂量人血清白蛋白干预。 72 d后，治疗组的梗死面积减小34，脑水肿面积减小81。他还观察到，显微镜下经白蛋白治疗的大鼠脑梗死区血管内皮保存完整，小胶质细胞明显被激活，提示该区残存的神经毡受到了保护2,3。 美国迈阿密学者Remmers等4指出

10、，中等或大剂量白蛋白治疗可使皮层梗死面积平均减小85。他观察到，白蛋白治疗组鼠结构特征保留的皮层神经元可吸收人白蛋白，对神经元具有直接的保护作用。认为皮层的保护是肯定的，但皮层下的作用不肯定。 综上所述，中等或大剂量白蛋白能显著减小皮层及纹状体的梗死面积，保护受伤的神经元，并能消除脑水肿。3 脑卒中与心脏的关系 法国Drouet教授认为，动脉血栓是一系统性疾病，身体任何部位发生的动脉血栓的病理变化是相同的。因此，动脉血栓病的预防和治疗是全身性的，不能只看到局部。他在发言中指出，绝大多数缺血事件都是由于动脉血栓导致的，大约有14是下肢动脉病变，缺血性卒中占50以下。下肢动脉血栓尚未出现临床症状前

11、，全身动脉已有了同样的病理基础，例如冠状动脉。 31心脏病引起的脑卒中 加拿大学者Hachishi教授指出，脑卒中与心脏的关系主要是心脏病导致的脑卒中和脑卒中后引起的心脏病。心脏病引起脑卒中已有众多报道，卵圆孔末闭（PFD）和细菌性心内膜炎是明确的青年脑卒中的危险因素。 这类脑卒中患者的治疗应设法稳定动脉硬化成分和血栓成分，前者主要是危险因素（高血压、糖尿病房血脂症、吸烟及长期伏案工作等）和斑块的稳定性（他汀类药物治疗）。而血栓成分治疗的关键是血小板。组织灌注动脉发生栓子后，不一定堵塞血管，但需要相当长的时间去稳定栓子。在此期间（几小时、几天或几周），小碎片从损伤处播散（胆固醇检），损害远端的

12、毛细血管床。这些进行性的远端损害伴随着微栓子形成过程，临床并不出现症状，渐渐地造成缺血损伤5,6。冠状动脉受损形成心肌病，脑小动脉受损可形成血管性痴呆。32脑卒中后发生的心脏病 美国学者Alherts教授指出，脑卒中患者的再发率每年为812，而发生心肌梗死的危险会升高23倍。的确，脑卒中 30 d之后，死于心血管病的机会较死于脑血管事件的要多。预防全身性动脉血栓（缺血性卒中、TIA，心肌梗死和血管性死亡）对于脑血管病患者来说也是一个非常重要的任务。二期预防用药仍以抗血小板为主，否则会发生脑卒中、心肌梗死或血管性死亡7 心律失常、心肌酶谱增高（尤其是CPK）、血浆儿茶酚胺和去甲肾上腺素增高是已观

13、察到的现象，特别是去甲肾上腺素增高的同时，并不伴随皮质激素的增加，提示去甲肾上腺素很大程度上是心脏神经末端释放的。新近的研究发现，一些脑卒中患者恢复良好，但突然死于心脏并发症，可能与上述心脏病变有关。突然死亡的脑卒中患者与心脏的关系尚待研究。 尸检时发现，许多有局灶性心肌损伤者的病理所见与动物模型注入儿茶酚胺后的病理改变也是一致的。加拿大Hachiski教授和美国Berroir教授也对岛叶梗死增加病死率的原因进行了分析。他们研究了502例经MRI证实的脑梗死患者，设505例对照。结果显示，脑梗死组心律紊乱、ST段改变、。动室颤动和心动过缓都高于对照组，提出岛叶受损是心脏合并症的关键。右半球岛叶

14、损伤可伴随血浆去甲肾上腺素水平的增加、心电图 QT问期延长、ST段下降和心律紊乱。刺激人类岛叶皮层后发现，领叶占位病变时，右侧岛叶可诱导心肌缺血发作以及血压升高，这种现象较左侧岛叶受刺激时更明显。研究结果显示，脑梗死患者的左室高电压、心室颤动和ST段改变是死亡率增加的主要原因。岛叶皮层受累伴随QT间期延长及心室收缩过度，也是死亡率增加的因素。并提出岛叶受累可能使心电图改变的机会增加64 脑卒中与偏头痛的关系41偏头痛发作伴发脑卒中 偏头痛的发病率女性为 10 14，男性为 810。脑卒中的发病率女性为155·10001·年-1，男性为 37·1000-1·

15、;年-1；其中50岁患者的发病率为1·1000-1·年-1， 50岁的发病率为 20· 1000-1·年-1。75的脑卒中患者的发病年龄大于 65岁。这些流行病学数据对于判断脑卒中偏头痛有鉴别诊断的意义。42脑卒中发作伴随偏头痛 临床表现主要为头痛和偏瘫的患者，有以下几种可能性：（1）脑卒中偶然发生的偏头痛患者；（2）脑卒中发生于先兆偏头痛患者的发作期；（3）脑卒中诱发偏头痛先兆发作；（4）治疗偏头痛后引发脑卒中事件。判断是脑卒中或TIA发作伴随头痛或偏头痛，还是偏头痛发作伴随偏瘫事件的手段是：（1）影像学检查：CT、MRA是否发现梗死灶；（2）病史提供

16、脑卒中发生在偏头痛的先兆之前；（3）神经系统体征与偏头痛先兆相似时，应注意排除其他原因引起的脑卒中；（4）观察病程，脑卒中患者头痛消失后偏瘫并不消失；然而，偏头痛患者的偏瘫可随头痛的减轻而消失。5 脑卒中与血压的关系5l脑卒中与高血压 以色列学者Bornstein强调，急性缺血性脑卒中的血压管理至关重要，特别是动态血压监测和治疗。不少患者到达急救室后血压升高，这可能是脑梗死发生后的自动调节。此时的降压治疗必须在维持足够的脑灌注压前提之下实施。对于高血压患者，收缩压保持在180 mmHg以下，舒张压在100105 mmHg以下时，可不考虑使用降压药。如过高可用药，推荐用药：口服卡托普利62512

17、5mg或静脉注射Labetolo1520 mg。52脑卒中与低血压 有学者提到血压与局部脑灌注量的关系，保持一定的灌注量能保护部分脑组织，挽救组织并保护其功能与结构的完整性。同时，血压与再出血或再梗死的关系也十分密切，过高容易引起再出血，大多是梗死后出血，也可合并脑干等出血；过低则容易引起梗死（有时因脑出血治疗不当，过分降压出现脑梗死），梗死往往不在出血区附近，原因可能是出血区颅内压高。 血压与颅内压也直接相关，血压高则渗出多，脑水肿程度重。因此，正确管理血压是治疗急性缺血性脑卒中的关键。6 脑卒中与体温的关系 80年代就有学者提出，体温升高和感染可能影响脑卒中后患者的恢复。动物实验结果提示，

18、375以上的体温可增加梗死灶的体积。因此，临床上将体温控制在375以下对脑卒中患者的预后有帮助。7 脑卒中的影像学进展 美国学者Albers提出，弥散成像一灌注成像（DWIPWI）对脑卒中的早期诊断意义越来越被肯定。有学者提出，脑卒中后30 min即可在PWI上显像，意味着有可逆性缺血损伤；DWI的改变则提示不可逆损伤的存在。DWI的缺血影像出现时，MRI的T。像同时也表现出缺血。提示DWI和PWI之差是治疗时间窗或半暗带的客观影像学依据。TIA或脑梗死的病程早期均有这一过程。 Rothwell教授对颈动脉病变与脑、心缺血的关系进行了深入的研究。高危末发患者群的颈动脉超声研究结果提示，颈动脉壁

19、的硬化、内膜和中股增厚及早期斑块形成是脑卒中的先兆，同时也是冠心病的先兆。提出中年以上未发病的高危个体有必要进行颈动脉超声检查。8 青年和妇女的脑卒中81青年脑卒中 法国Bousser教授和瑞士Devuyst教授等指出，80年代有学者提出，PFO是青年脑卒中的重要危险因素，特别是隐源性脑卒中。Bogousslavsky新近研究发现，PFO和房间隔动脉瘤是55岁以下人群缺血性脑卒中的主要病因。经PFO的右向左分流是死亡率增高的原因。82妇女脑卒中 Bousser教授还对妇女脑卒中进行了流行病学调查研究。她指出，由于女性的平均寿命比男性长10年，在流行病学的普遍研究中，女性发生脑卒中的机会因此增多

20、。新近报道的脑卒中发病率，女性为16，男性为8。另外，强调口服避孕药是青年女性明确的脑卒中危险因素8。 Traystman等观察到，大脑中动脉阻塞的雄性小鼠，脑梗死面积明显大于雌性。针对这一现象，他在实验室将雌性小鼠卵巢切除，结果显示，术后的雌性小鼠梗死面积较未手术者明显增大，与雄性小鼠比较无差异。提示雌性激素对梗死灶体积有显著影响9。9 脑卒中的流行病学进展 日本京都大学中岛教授报道了日本脑卒中的15年发展规律。秋田脑研究所研究了19841998年日本北部120万人口，发现脑卒中的发病率从29降低至25，脑梗死的发病率从59升高到64，但蛛网膜下腔出血（SAH）的发病率无变化。脑梗死平均发病

21、年龄，男性为683岁，女性为725岁；脑出血平均发病年龄，男性为628岁，女性为675岁；SAH平均发病年龄，男性为566岁，女性为637岁。 俄罗斯 Neretin教授报道了莫斯科地区5年来青年脑卒中的发病情况。青年脑卒中的发病率占该地区全部脑卒中患者的139，其中缺血性脑卒中占646，出血占188，TIA占166。主要危险因素为：动脉硬化、吸烟、饮酒、高血脂、高纤维蛋白血症、糖尿病和口服避孕药。10 教育全民重视脑卒中早期治疗的重要性 积极建立绿色通道，建立脑卒中救治中心，尽快实现脑卒中防治的新飞跃。 加拿大著名脑卒中专家Hachinshi教授在第五届国际卒中会议上指出，流行病学调查结果显

22、示，脑卒中的死亡率占人类总死亡率的21，因此，尽早治疗脑卒中尤为重要。急性脑卒中的治疗主要是控制血压、治疗脑水肿、注意体温与脑卒中的关系，特别是急性脑梗死后的控制，这些都是减少出血和降低病死率的关键。他强调治疗应着重神经保护剂和抗栓联合治疗，这样有可能延长治疗时间窗，为挽救脑细胞争取时间。参考文献l Larrue V, Von Kummer R, del Zoppo G. Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. Stroke, l997,28:957960.2 Belayev L, Saul I, Huh PW, et al.

23、Neuroprotective effect of high-dose albumin therapy against global ischemic brain injury in rats. Brain Res, l999, 845: l07 -l l l.3 Belayev L, Alonso OF, Huh PW, et al. Posttreatment with high-dose albumin reduces histopathological damage and improves neurological deficit fOllowing fluid percussion brain injury in rats. J