洛铂基础介绍(高效、低毒、不交叉耐药)讲座

1、烦恼有何惧怕，既然躲不掉，就调好心态与它共存。心向阳光，何惧风霜。烦恼有何惧怕，既然躲不掉，就调好心态与它共存。心向阳光，何惧风霜。茫茫人海你我相遇就是缘分，欢迎下载！茫茫人海你我相遇就是缘分，欢迎下载！高效、低毒、不交叉耐药2021/8/123铂类发展史2021/8/124顺铂1845年，意大利化学家佩纶（Michel Peyrone）合成1893年，配位化学创始人维尔纳（Alfred Werner）解析cis-diamminedichloroplatinum(II)cis-diamminedichloroplatinum(II) cisDDP cisDDPtrans-diamminedic

2、hloroplatinum(II)trans-diamminedichloroplatinum(II) trans-DDP trans-DDPH3NPtH3NClClClPtH3NNH3Cl2021/8/125发现“惰性铂电极能抑制大肠杆菌分裂”发现了第一个具有抗肿瘤活性的金属配合物Barnett Rosenberg, PhD. Rosenberg B,Vaneamp L Krigas T. Platinum complexes. J Nature,1965,205:6982021/8/12 利尿剂的使用 顺铂临床研究向前推进了一步肾毒性 仅局限在少数癌种 与其他药物有协同增效作用且扩大抗癌谱

3、 巩固了顺铂在临床中的地位抗癌谱 昂丹司琼的出现 使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固消化道反应顺铂不顺2021/8/127近代抗癌药物发展的第3 3个里程碑 抗癌谱广、抗癌活性强、易于联合化疗 促进了化疗“根治概念”的提出在过去3030余年里有几千个新的铂类化合物进入筛选，其中有2828个化合物进入临床研究，有5 5个化合物已获得批准进入市场，还有1 12 2个化合物或将获得生产批文高效、低毒 、不交叉耐药2021/8/128已上市的铂类配合物 铂类首次上市药品名称上市国家生产企业 第1代1978年Cisplatin 顺铂 美国Squibb 第2代1986年Carboplatin 卡铂 英国Sq

4、uibb 第2代1995年Nedaplatin 奈达铂 日本Shionogi Seiyaku 第3代1996年Oxaliplatin 奥沙利铂 法国Sanofi 第3代1999年Eptaplatin 依铂 韩国Sunkyong 第3代2005年Lobaplatin 洛铂 中国CAIP2021/8/129洛铂的引进、消化吸收、再创新德国德国ASTA Medica 创新原研创新原研；2004年年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权，月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权， 获得获得“洛洛巴铂三水合及其制备、应用巴铂三水合及其制备、应用”独家专利独家专利 (ZL9410667

5、0.3)；2005年年9月获月获SFDA批准批准50mg (国药准字国药准字H20050308 )规格上市；规格上市；2007年年4月月“洛铂药物研究与开发洛铂药物研究与开发” 获获“十一五十一五” 863计划计划 立项资助立项资助 (课题课题编号：编号：2006AA020608)2008年年3月获月获SFDA批准批准 10mg (国药准字国药准字H20080359 )规格上市；规格上市；2009年年11月被遴选为月被遴选为国家医保产品国家医保产品；2011年年7月月“一类抗肿瘤新药洛铂二次研究开发一类抗肿瘤新药洛铂二次研究开发 ”获贵州省科技重大专项立获贵州省科技重大专项立项资助项资助 课题

6、编号：黔科合中药字课题编号：黔科合中药字(2011) 5068 ；2012年年9月月“一类抗肿瘤新药洛铂一类抗肿瘤新药洛铂IV期临床研究期临床研究”获获“十二五十二五”重大新药创重大新药创制科技重大专项立项资助制科技重大专项立项资助 (课题编号：课题编号：2013ZX09014-001)。2021/8/1210注射用洛铂通用名：洛铂 英文名：LobaplatinLobaplatin，LBPLBP曾用名：D D- -1946619466，乐铂，络铂 化学名：1,2 - 1,2 - 二氨甲基- -环丁烷- -乳酸合铂J.Welink, et al.Journal of Chromatography

7、 B,1996,675,107-111.Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422. R.Voegeli, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.NH2PtNH2OOCCHOCH32021/8/12铂类抗肿瘤药发展历程cisplatincisplatincarbplatincarbplatinnedaplatinnedaplatinoxaliplatinoxaliplatinlobalobaplatinplatinCCOOOOOOCCHOCH3NH2NH2sunplatins

8、unplatinOOCCOONH2NH211PtPtPtH3NH3NClClPtH3NH3NPtH3NH3NCCH2OOONH2NH2OOH3CH3CPtOOCCCH2OO2021/8/129、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。22.2.2622.2.26Saturday, February 26, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2:22:072:22:072:222/26/2022 2:22:07 AM11、人总是珍惜为得到。22.2.262:22:072:22Feb-2226-Feb-2212、人乱于心，不宽余请。2:22:072:22:072:22Saturday, Fe

9、bruary 26, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。22.2.2622.2.262:22:072:22:07February 26, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年2月26日星期六上午2时22分7秒2:22:0722.2.2615、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年2月上午2时22分22.2.262:22February 26, 202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022年2月26日星期六2时22分7秒2:22:0726 February 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。上午2时22分7秒上午2时22分2:22:07

10、22.2.2613AdductAdduct作用机制Pt()A2X2Pt()A2X2Pt()A2(H2O)22+DNA/Pt()A2Cellular membraneCellular membraneNuclear membraneNuclear membraneTransmembraneTransmembraneDissociationDissociationMigrationMigration+2X-(X22-)+ 2H2OPt()A2DNA-DNA-2021/8/1214分子特点铂类通用名分子式分子量手性结构第1代顺铂(NH3)2Cl2Pt300.60非第2代卡铂C6H12N2O4Pt37

11、1.26非第2代奈达铂C2H8N2O3Pt303.18非第3代奥沙利铂C8H14N2O4Pt397.29单一对映结构体第3代洛铂C9H18N2O3Pt397.34非对映异构体SSS (LP-D1)RRS (LP-D2)2021/8/1215理化性质微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100-不到1000ml中溶解略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30-不到100ml中溶解铂类通用名水中溶解度溶解度酸碱度第1代顺铂1mg/ml微溶5.57.5第2代卡铂16mg/ml略溶5.07.0第2代奈达铂10mg/ml略溶5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.07.0第3代洛铂26mg/ml略溶6.08.0

12、2021/8/1216AdductAdduct作用机制Pt()A2X2Pt()A2X2Pt()A2(H2O)22+DNA/Pt()A2Cellular membraneCellular membraneNuclear membraneNuclear membraneTransmembraneTransmembraneDissociationDissociationMigrationMigration+2X-(X22-)+ 2H2OPt()A2DNA-DNA-2021/8/1217药代动力学参数 (24h) 顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂血浆蛋白结合率% 90 357 7525尿液排泄量%19-34

13、67445070Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7.Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7.史健史健, ,袁志芳袁志芳, ,刘伟娜等刘伟娜等. .国产注射用洛铂在恶

14、性肿瘤患者体内药动学的研究国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究. .中国药学杂志中国药学杂志,2007; 42(24): 1888-1891.,2007; 42(24): 1888-1891.2021/8/1218不经肝脏代谢，药效学不受肝功能影响不损害肾脏功能 肾功能受损导致洛铂半衰期延长，造成患者体内药物蓄积， 药物蓄积导致血小板下降等不良反应增加 肌酐清除率可作为个体用药剂量调整工具Jan Welink, et al. Clinical Cancer Research,1999,5:2349-2358.2021/8/1219洛铂对多种肿瘤细胞敏感头部脑胶质瘤鼻咽癌喉癌口腔癌胸部肺

15、癌乳腺癌食道癌纵隔肿瘤恶性胸膜间皮瘤腹部胃癌肝癌胆管癌胰腺癌结直肠癌生殖睾丸癌前列腺癌宫颈癌卵巢癌子宫内膜癌泌尿肾癌膀胱输尿管血液慢粒淋巴瘤四肢骨肉瘤皮肤黑色素瘤2021/8/12稳定性Guchelaar HJ, et al. Syability of the new anticancer platinum analogue 1,2-daiminomethyl-cyclobutane-platinum(II)-lactact (Lobaplatin;D-19446) in intravenous solutions. Pharm Res,1992,9(6):808-811.方成玲,金描真,林晓

16、泉,等.洛铂在不同温度生理盐水中的稳定性.中国新药杂志,2012,21(19): 2321-2325.姜婧,杨水艳,任艳丽,等.注射用洛铂与氯化钠注射液配伍的稳定性研究.中国药事,2013,27(10),1088-1099.铂类水溶液5%Glucose0.9%NS42光禁接触第1代顺铂第2代卡铂铝第2代奈达铂铝第3代奥沙利铂铝第3代洛铂2021/8/1221不良反应不良反应顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂肾毒性+耳毒性+外周神经毒性+血小板减少+消化道毒性+剂量限制性肾毒性骨髓抑制 骨髓抑制 外周神经毒性 血小板减少白细胞减少+2021/8/121、年龄65岁；多次化疗；或既往出现度骨髓抑制注意监测

17、血小板2、凝血功能障碍、多发性骨转移患者慎用3、选择恰当联合化疗方案，避免与血小板抑制严重的药物联用联合1、一般出现在化疗23周期后；2、化疗后7-10天出现，1014天达最低值，约3周左右恢复3、21天左右恢复正常，暂未恢复者延迟化疗周期洛铂剂量限制性毒性-PLT可防可防可控可控可逆可逆剂量限制性毒性（PLT)：随着剂量增大化疗药物必然会出现的毒副反应肌酐清除率计算公式：肌酐清除率(Ccr)ml/min=(140-年龄)*体重(kg)/0.818*血肌酐（Scr），女性(Ccr)是按上述计算结果*0.85洛铂的剂量限制性毒性（PLT）为：可逆、可防、可控的血小板下降备备注注1、计算肌酐清除率

18、，调整用药剂量：80ml/min以上正常剂量给药；40-80ml/min剂量为20mg/m2；40ml/min以下不建议使用2、出现度以上血液毒性后，联合用药降低至20mg/m23、根据患者用药前血小板的情况调整剂量：血小板120 *109/L，药物剂量为30mg/m2血小板在75-119 *109/L范围时，药物剂量为20mg/m22021/8/1223洛铂的特性利益组织分布快 血药浓度高 洛铂蛋白结合率低 肾脏清除快 毒副反应低 洛铂尿液排泄率高 起效快、作用强 体内不易蓄积 洛铂抗癌谱 与顺铂相似洛铂抗癌活性 与顺铂相当，比卡铂更强洛铂乳酸合铂 水溶性好、稳定 洛铂二氨甲基环丁烷 不交叉耐药 2021/8/12洛铂“三高三无”高疗效高疗效高周转高周转高获益高获益无需水化无需水化无肝肾毒性无肝肾毒性无（低）消无（低）消化道反应化道反应“三高三高”“三无三无”2021/8/12洛铂临床应用 以铂类为基础的一、二线联合化疗； 同步放化疗，放疗增敏； 胸腹腔灌注化疗； 动脉灌注化疗； 术中、术后局部用药。2021/8/1226用法用量稀释液4h内应用（2-8）单独用药：50mg/m2