多重耐药铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌严重感染的防治策略

1、多重耐药铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌严重感染的防治策略铜绿假单胞菌和不动杆菌属都是医院感染的重要病原菌。近年来临床上出现了两者对所有内酰胺类及喹诺酮类抗菌药耐药的多重耐药株,造成治疗的极大困难。2004 年5 月美国匹兹堡医学中心举行高层专家专题讨论会,内容涉及革兰阴性杆菌(重点为多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌) 耐药性的流行病学、耐药机制、防治对策及病原治疗等问题,现就若干主要问题达成的共识作一简述,供读者参考。一、多重耐药株和泛耐药株定义及流行病学一般认为对下列5 类抗菌药中(具有抗铜绿假单胞菌活性者) 1 类以上药物耐药者为多重耐药株,包括头孢菌素类、碳青霉烯类、内酰胺酶抑制剂复方、氟

2、喹诺酮类和氨基糖苷类。泛耐药株是指对目前推荐用于上述细菌铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染经验治疗的药物全部耐药者,包括头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林-三唑巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星。但氨基糖苷类可不计入,因为该类药物单独用于治疗铜绿假单胞菌感染,往往失败。铜绿假单胞菌适宜在潮湿环境中生长,如水、土壤、植物、水果、花、蔬菜等。在人体定植少,可能存在于消化道及鼻、腋下、会阴等部位。医院中医疗用液体(如消毒液、冲洗液、透析液等) 、呼吸器等医疗器械或淋浴头等亦可有该菌污染。不动杆菌属多处于潮湿或干燥表面,并可在正常人皮肤上定植。通常不致病,医院中蒸馏水容器、瓶装水、静脉营养液、湿化器

3、吸引管、冲洗液人工通气装置等可能受到该菌污染。分子流行病学研究证实上述2 种细菌在医院内均存在克隆传播,但主要通过医院环境接触还是经人与人之间直接传播目前尚无定论。多重耐药菌产生的危险因素:多项研究结果显示应用氟喹诺酮类药和内酰胺类(如阿莫西林-克拉维酸、第三代头孢菌素或亚胺培南) 是导致多重耐药铜绿假单胞菌医院感染的危险因素。另有多项临床对照试验结果,使用第三代头孢菌素或联用氨曲南、或碳青霉烯类、或氟喹诺酮类是导致多重耐药不动杆菌属感染的危险因素。鉴于上述两种细菌中的多耐株和泛耐株感染缺乏有效治疗药物,因此专家指出在细菌耐药性监测中除调查细菌对不同抗菌药的耐药率外,尤应重视多重耐药株和泛耐药

4、株的发生率,以便了解此种耐药菌在全球范围内的影响。二、铜绿假单胞菌和不动杆菌属的耐药机制(表1)(一)内酰胺酶两者均可产生染色体介导头孢菌素酶(AmpC 酶) ,某些抗生素的应用可能选择出去抑制高产AmpC 酶的突变株导致铜绿假单胞菌对哌拉西林、第三代头孢菌素等多种抗生素耐药。此外该两种菌尚可产生多种其他内酰胺酶以及丝氨酸或金属碳青霉烯酶( IMP、VIM 酶) 等。(二) 细菌外膜蛋白改变使抗生素进入细菌体内的量减少。(三) 氨基糖苷类钝化酶导致此两种细菌对多种氨基糖苷类抗生素耐药。(四) 喹诺酮类耐药两种细菌均可发生拓扑异构酶gyrA 或拓扑异构酶的parC 突变,导致对喹诺酮类耐药。(五

5、) 外排泵位于细菌细胞膜上的外排泵可将内酰胺类、喹诺酮类,有时甚至氨基糖苷类等抗菌药排出,导致细菌耐药。表1 铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌的耐药机制耐药机制不动杆菌属铜绿假单胞菌内酰胺酶 AmpC 酶 + + 诱导酶 2 + TEM + + SHV + + CTX2M + -PER + + V EB + + OXA + + IMP + + VIM + + SPM -+ GIM -+ PSE -+ GES -+ IBC -+ 外膜蛋白改变 + + 氨基糖苷类钝化酶 核苷转移酶 + + 磷酸转移酶 + + 乙酰转移酶 + + 拓扑异构酶 gyrA + + ParC + + 外排泵 + RND 泵 +

6、 MexAB2oprM MexXY2 oprM MexXY2oprN 可移动遗传元件 + + 整合子 + + 细胞膜改变并对 -+ 多黏菌素耐药 三、控制耐药菌播散的措施据报道近年医院感染中多重耐药革兰阴性菌明显增多。增多的原因主要由于人与人之间的接触传播或由于医院内抗生素的选择压力所致,目前尚缺乏能有效控制多重耐药革兰阴性菌播散的充分数据资料,几种可能的控制措施如下。(一) 隔离多重耐药菌感染的患者有专家建议自患者分离获得的革兰阴性杆菌仅对1 种抗生素敏感者应采取隔离措施。(二) 主动监测医院内多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌定植的患者由于工作量大,决定是否采取主动监测措施取决于以下3 个

7、因素: 多重耐药菌定植或感染患者中常规培养未被检出的患者所占比率,据报道医院内科或外科ICU 中未被检出的产ESBL s 大肠埃希菌和克雷伯菌属约占69 %,非耐药铜绿假单胞菌约55 %。多重耐药菌定植时间的长短;根据美国医院感染控制指南规定,连续3 次培养阴性(每次相隔1 周) 可解除隔离,此规定可供参考。定植压力的大小:指患者周围环境中多重耐药菌的流行情况,包括定植及感染者。有专家建议当医院内有多重耐药革兰阴性菌感染爆发流行时进行主动监测,但尚需进行大规模临床和分子流行病学研究确定。(三) 选择性消化道净化措施抗生素的选择性压力是造成多重耐药菌发生和传播的重要因素。肠道是多重耐药菌的重要贮

8、存库。严格的控制感染措施和良好的抗生素管理是重要的控制策略。选择性消化道净化措施系采用口服肠道不吸收抗生素抑制肠道内细菌但不影响厌氧菌,同时合用或不合用抗生素注射剂。目前选择性消化道净化措施、医院环境表面清洁及患者皮肤和伤口的清洁消毒等措施在防止多重耐药菌传播中的作用有待进行更多的研究。四、限制或防止细菌产生耐药性的措施(一) 制订抗生素治疗指南临床调查显示选用无效或不恰当的抗菌药是导致严重医院感染病死率增高的重要原因。近期的研究发现对上述患者改用正确有效的抗菌药后并不能改善临床结果,提示正确的经验治疗对于严重感染患者的预后十分重要。制订抗生素治疗指南可以避免不正确抗生素选用尤其是不正确的经验

9、用药和过多使用,在获知病原菌培养和药敏试验结果后据以调整用药,应尽可能采用针对病原菌的较窄谱抗菌药。(二) 医院中对某些抗生素的使用加以限制例如抗菌谱特别广的碳青霉烯类、容易导致耐药菌(产ESBL s 株) 产生者如第三代头孢菌素类、毒性较大者如氨基糖苷类等。但上述措施只有在细菌耐药性监测发现某种耐药菌爆发流行时并结合加强教育培训和实施严格的感染控制措施方有效。(三) 对轻、中度感染尽可能采用窄谱抗生素,对于严重感染患者的经验治疗则往往需用广谱抗生素。(四) 抗生素联合治疗目前无确切资料证实联合应用抗生素可以减少耐药菌产生。近期一份荟萃分析资料对粒细胞减低发热和严重脓毒症患者在获知药敏试验结果

10、后推荐采用针对性内酰胺类单药治疗,但对高危病原菌(如铜绿假单胞菌) 感染者,尤其是粒细胞减低和血流感染患者应采用经验性联合治疗。(五) 缩短抗生素疗程已知ICU 患者长期应用抗生素是产生耐药菌定植和感染的重要危险因素。近期的研究提示人工通气相关肺炎(VAP) 低危患者应用抗生素8 d 已足够。无危险因素的肾盂肾炎和社区获得性肺炎(CAP) 患者也可适当缩短抗生素疗程,以减少耐药菌产生的机会。但免疫缺陷患者、菌血症患者采用不正确经验治疗者及难治病原菌(如铜绿假单胞菌) 感染者应适当延长疗程。(六) 抗生素的轮换使用即细菌对之产生耐药性的抗生素停用一段时期,换用另一种抗生素,经过一段时期细菌耐药性

11、有所下降后重新应用于临床。曾有不少作者报道抗生素轮换使用对于降低耐药菌产生的效果。抗生素轮换使用的方式可以是: 按预定的次序定期轮换,如A B C A B C ; 根据本单位细菌耐药性监测的结果换用敏感抗生素,如A B A C; 选用数种抗生素同时联合,如A + B + C + D A + B + C + D。目前认为在一段时间内采用单一品种轮换使用的方法作用有限,结果往往是对第1 种抗生素的耐药菌虽可能减少,但对第2 种抗生素的耐药菌有明显上升,但选用多种有效抗生素品种联合应用,结合缩短疗程和根据药敏试验结果及时换用窄谱抗生素,可能限制耐药菌的产生,但尚需积累更多的临床经验。五、多重耐药铜绿

12、假单胞菌和鲍曼不动杆菌的治疗(一) 多黏菌素及黏菌素类铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中的敏感菌株所致感染,多数学者推荐选用内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗,尤其适用于菌血症和粒细胞减低的患者。但对于上述两种细菌中的多重耐药株或泛耐株(仅对多黏菌素类敏感)感染,1999 年以后有5 篇报道采用黏菌素治疗,共85 例,其中前者43 例,后者42 例,有效率25 %61 % ,肾毒性发生率8 %36 % ,神经毒性反应少见。作者认为黏菌素是治疗铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌肺炎的最后选择。(二) 联合治疗已报道的抗生素联合有以下几种。1. 铜绿假单胞菌(体外有效) :替卡西林+ 妥布霉素+ 利福平;大环内酯类+

13、 妥布霉素+ 甲氧苄啶+ 利福平;头孢菌素类+ 喹诺酮类;多黏菌素B + 利福平;头孢他啶+ 黏菌素;多黏菌素B + 亚胺培南。2. 鲍曼不动杆菌(体外有效) :多黏菌素B + 亚胺培南;多黏菌素B + 利福平+ 氨苄西林2舒巴坦;多黏菌素B + 利福平;多黏菌素B + 利福平+ 亚胺培南;多黏菌素B + 亚胺培南+ 利福平;黏菌素+ 利福平。3. 鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌(临床有效) :头孢吡肟+ 阿米卡星,多黏菌素B + 下列1 种或数种:碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类或内酰胺类。总之上述两种多耐菌所致严重感染可选用的有效药物不多,碳青霉烯类与阿米卡星对上述细菌中部分菌株有活性,舒巴坦(氨苄西林2舒巴坦) 对鲍曼不动杆菌可能有作用。多黏菌素作用最强,但已出现少数耐药株,此时上述抗生素联合(体外有效) 成为唯一的选择,只对某1 、2 种抗生素敏感的多重耐药菌感染采用单药治疗可能出现耐药菌,需要更多临床试验证实其疗效。(三) 新的有效抗生素1. 多立培南(