原发性肝癌与炎症关系的研究进展

1、原发性肝癌与炎症关系的研究进展 摘要 原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，与炎症密切相关。在我国，肝癌患者中约大多数有慢性乙型病毒性肝炎感染病史；在欧美及日本，肝癌与丙型病毒性肝炎有关。本文总结原发性肝癌与炎症关系的最新研究进展，探讨多种炎症介质对肝癌发生、转移的促进机制，通过阻断相关炎症介质作用，探索出抑制原发性肝癌的发生、发展，减少复发、转移的新治疗途径。北京301医院肿瘤内科王李杰原发性肝癌（primary hepatic carcinoma PHC）是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上

2、升趋势。原发性肝癌是一种与炎症密切相关的恶性肿瘤，炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用12。本文就原发性肝癌与炎症关系的研究作一综述。概述Rudolph Virchow3第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起一定的作用，认为慢性炎症可促进肿瘤的生长；随后Wiemann B4证明：通过给患者注射化脓性链球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的研究成为热点。大量流行病学调查提示：炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之一，约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进1 2 5。炎症与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎

3、症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确，有研究认为：炎症发生后，炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质，而且在慢性炎症过程中，内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质，这些活性物质诱导DNA损伤，破坏增生细胞的基因稳定性，最终在炎症和活性物质的反复破坏下，细胞基因改变，包括点突变、基因缺失、基因重组6。在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史，欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系，国内外已有大量研究，部分机制已经阐明。研究证实：乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，它可以整合插入宿主基因组

4、，改变宿主体细胞基因的表达，导致宿主细胞基因组的不稳定，易发生基因改变，从而转化为肝癌细胞7；丙型肝炎病毒（HCV）为单链RNA病毒，可以和多种细胞蛋白作用，促进肝细胞向肝癌细胞转化8；酒精性肝病诱导肝癌形成过程中，酒精产物乙醛可直接损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物直接造成DNA损伤9。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上，包括慢性肝炎、肝硬化，这些被认为是癌前病变。慢性肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展，并且激活了肝细胞的再生能力10。肝脏的修复机制若被短暂的激活，肝脏的结构和功能可迅速恢复，修复机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展，肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性

5、免疫功能，维持持久的炎症反应，从而促进肝癌的形成和发展11。目前研究已证明，在炎症与癌症的关系中，许多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中，也可以由肿瘤细胞产生，其中起关键作用的炎症介质包括环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、核转录因子kappaB（NF-kB）、肿瘤坏死因子（TNF-）、补体系统。.原发性肝癌与Cox-2 环氧化酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶，又称前列腺素内过氧化物合成酶，是一种完整的膜结合蛋白，至少有三种形式：Cox-1位于内质网，属于结构型基因，多种正常组织和细胞中表达，维持细胞的正常生

6、理功能；Cox-2主要位于核膜，属于诱导型，静息时不表达，但可以在细胞因子、激素、致癌物质等多种诱导因子的刺激下快速表达, 参与多种病理生理过程；Cox-3由Cox-1转变而来，仅在少数组织中表达12。近年来研究表明，Cox-2不仅与多种病理生理过程有关，而且与肿瘤的发生发展也有密切的联系。Cox-2的表达与肝癌病理特点密切联系。Melchiorre Cervello13通过免疫组织化学方法证实Cox-2在癌旁组织中的表达高于肿瘤组织，在高分化性肝癌中的表达高于低分化肝癌，并且肝癌细胞中Cox-2的表达水平随着肿瘤进展而降低，提示Cox-2在早期癌变过程中起作用。多数学者和研究机构持有相同观点

7、。但也有不同的声音，Terence C14教授则认为：原发性肝癌中Cox-2的表达与肿瘤分化程度无显著差别，与肿瘤的TMN分期有显著差别。Cox-2与肿瘤血管生成密切相关。血管生成在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用，早期的研究中认为Cox-2有生血管的特性，但近来的研究证明，Cox-2可能通过调高VEGF的表达促进肿瘤血管生成，在肿瘤侵袭中占重要作用。我们在实验中（结果尚未发表）观察到，原发性肝癌组织中Cox-2与血管内皮生成因子(VEGF)的表达均增高，且二者成正相关。Cao Bin 15在裸鼠体内证明：干扰素（IFN-2b）通过下调Cox-2及VEGF表达水来诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肝癌生长

8、，并且认为Cox-2影响VEGF的表达水平。肝部分切除是目前治疗原发性肝癌的重要方法之一，但术后复发转移一直困扰着医学界，Kondo M16认为Cox-2在肝癌切除术后复发中可能具有重要要作用。目前局部介入治疗越来越多地应用于肝癌患者，但远期疗效均不理想，复发、转移率高，预后差。唐武兵等17采用免疫组织化学法检测肝动脉化疗栓塞(TACE)前后肝癌组织COX-2的表达变化，结果显示肝癌TACE后COX-2表达增强，提示肝癌患者经肝动脉化疗的同时选择特异性COX-2抑制剂，可能会提高肝癌介入治疗的远期疗效。Cox-2信号通路在原发性肝癌发生、发展过程中具有重要作用，主要作用于肿瘤细胞浸润、增生、凋

9、亡、血管生成等关键环节。Cox-2基因的转录控制是细胞特异性的，多条信号通路共同调节Cox-2的表达。Araki18报导：在原发性肝癌细胞中，Wnt通路和Ras通路的联合下调可导致Cox-2蛋白水平的mRNA的增高。Cox-2的表达也会受到糖皮质激素、部分白介素、抗炎因子的抑制。近期的研究显示，两种肝炎病毒均可增强Cox-2的表达，乙肝病毒DNA整合到宿主基因组后，病毒蛋白HBx通过相关转录子激活Cox-2启动子，进而调高Cox-2的表达19；丙肝病毒可激活NF-kB，调节Cox-2的表达20。Cox-2抑制剂已经在肿瘤的预防和治疗中发挥重要作用。流行病学调查显示：结直肠癌患者服用非甾体类抗炎

10、药（NSAID）比不服用该药可降低40%-50%的死亡率。但对肝癌的作用暂无确切的数据。Ji Yeon Baek21证实，选择性Cox-2抑制剂NS-398可抑制肝癌细胞HuH7、HepG2的生长，且与剂量和时间相关，该药物通过使细胞分裂停止在G1期而抑制细胞增生，但并未发现其可诱导细胞凋亡。Michael Andre Kern22已在裸鼠活体中证实，选择性Cox-2抑制剂可抑制原发性肝癌生长。大量研究成果已提示，阻断Cox-2介导的信号通路可能有效地预防和治疗肝癌，Cox-2可能成为肝癌治疗的新靶点。原发性肝癌与TNF-Bharat B. Aggarwal教授1984年将肿瘤坏死因子（TNF

11、-）作为“抗癌细胞因子”第一次分离出来，却发现它能导致及促进癌症发展。TNF-本身是一个重要的炎症调节因子，当受到致病因素刺激时，它可以诱导其它炎症调节因子和蛋白酶应对炎症反应。研究已证实，TNF-也可以由肿瘤产生，并且作为内生促进因子，与肿瘤发展过程的多个环节有联系，包括肿瘤细胞形成、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移23。许多肿瘤可以产生TNF-，如B淋巴细胞瘤、急性白血病、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、鳞状细胞癌等。体内大多数TNF-作为自分泌生长因子促进肿瘤生长，在部分肿瘤中，它通过诱导其它生长因子表达调节肿瘤生长。Lin W和Fukata M分别在动物体内和癌细胞中证明：包括TNF-和白介素

12、（IL-6）在内的许多炎症介质可以刺激肿瘤生长，促进肿瘤进展24。在原发性肝癌的的研究中，多数专家认为TNF-是通过核转录因子NF-kB通路在肿瘤的发生、进展中起作用的。Pikarsky E1认为TNF-激活肝细胞内细胞核因子-kappaB（NF-kB），不仅能加速细胞变异，导致癌细胞的“疯狂”生长，还能协助这种变异细胞逃离最初的肿瘤，转移到身体的其它部位。白莉25通过动物实验证实：炎症细胞因子，尤其是TNF-的表达与肝癌转移有显著的正相关，可能对肿瘤转移有一定的增强效果。原发性肝癌与NF-kB 真核细胞核转录因子-kappaB（NF-kB）广泛调控人类一系列基因的表达，尤其是免疫反应、炎症反

13、应、病毒相关的基因及原癌基因。正常细胞发生恶性转化的前提是受到正性生长信号的持续刺激或细胞凋亡受阻。研究表明NF-kB信号转导途径与肿瘤发生密切相关，可能的途径有两条26：一是外界致瘤因素活化继而调节细胞周期D1（CyclinD1）的过表达，可以缩短G1期，促进细胞进入增殖期，从而促进细胞转化；二是抑制促凋亡因子，从而保护细胞免于凋亡。研究证明，NF-kB在诱导细胞转化，促进细胞增生、血管生成、浸润、转移等方面起作用，参与多种肿瘤发生、发展和转归的过程27。.肿瘤与炎症关系的研究显示：多数炎症因子通过激活NF-kB发挥作用，多数抗炎因子则抑制NF-kB活性。同样，大多数癌基因和肿瘤促进因子可激

14、活NF-kB，而化学预防因子可抑制它28。 原发性肝癌与NF-kB的部分机制已阐明29。Pikarsky1等在Nature发表文章证实：炎症诱发肝脏NF-kB的表达，在小鼠出生后至7个月，阻断NF-kB，则无肝炎发生，在肝癌发生过程中，抑制NF-kB，肝癌则不发生，喂食小鼠非甾体类抗炎药10天，肝炎程度减弱，NF-kB表达明显减弱，同时认为NF-kB在肝脏发育过程中能保护胚胎肝细胞免受TNF-介导的凋亡，已激活的NF-kB参与癌症的启动、发生及发展过程，在炎症与细胞癌变间起桥梁作用。LiQ30则认为：肝炎病毒感染能刺激NF-kB表达并使其DNA结合能力增强，胞内NF-kB异常活化与原发性肝癌的

15、发生发展密切相关。我们实验证实（结果尚未发表）：NF-kB在肝癌组织中细胞核中呈点灶状阳性表达，而在癌周组织细胞核中少量阳性表达，提示NF-kB可能在激活后进入胞核发挥其转录活性，从而参与肝癌的发生发展；而且发现人肝癌组织NF-kB的表达与VEGF的表达成正相关，证实了NF-kB参与肝癌的发展可能与血管生成相关，抑制NF-kB活性可能成为肿瘤基因治疗的新靶点。郑成军等也证明：NF-kB和VEGF在肝癌中表达呈正相关，VEGF可促进肝癌生长和侵袭转移，而NF-kB在肿瘤生长中有促进VEGF表达上调的作用31。NF-kB与炎症、癌症关系的研究已成为热点，随着研究的深入，NF-kB及其通路的蛋白将成

16、为预防和治疗恶性肿瘤的新靶点。目前用于治疗肿瘤的NF-kB抑制剂已进入临床实验。原发性肝癌与补体传统上，补体系统是先天性免疫系统的重要部分，也是抗体发挥免疫效应的主要机制之一，它具有杀伤细菌、溶解病毒、介导炎症、调节免疫应答等多种生物学功能。Ostrand-Rosenberg S等32在Cell中发表文章认为，免疫系统是抑制还是促进肿瘤的生长取决于二者之间的平衡。Maciej M认为补体系统可能通过帮助肿瘤细胞逃逸免疫而促进肿瘤生长，肿瘤细胞也可能通过补体系统免受机体攻击33。尽管补体系统在恶性肿瘤中的作用尚未完全明确，但牛分歧杆菌、卡介苗已成功用于临床治疗恶性肿瘤34，为补体及炎症治疗肿瘤提

17、供了成功的范例。补体系统与肿瘤关系的研究，进一步证实了炎症与癌症之间可能存在的密切联系。目前许多科研工作者研究将激活补体作为肿瘤抗体免疫治疗的补充，补体相关药物和抗肿瘤疫苗的联合应用可能对晚期恶性肿瘤患者提供行之有效的方法。原发性肝癌的转移、复发与炎症原发性肝癌治疗失败的主要原因是无法控制术后复发，肝癌转移的根源是细胞遗传特性的改变。炎症会促进肿瘤的发生、进展及转移。肝脏部分切除或肝移植对机体是一种创伤过程，可引起肝脏或全身的炎症反应。无论是病毒感染还是手术创伤所致的肝脏炎症反应，与肝癌的发生和术后复发有密切联系。肝炎活性、病毒负荷以及肝功能储备是原发性肝癌术后的独立危险因素，伴随肝炎和肝硬化

18、的原发性肝癌术后复发率明显升高，肝脏本身炎性反应的程度直接或间接对肿瘤的复发起一定的促进作用。多项研究显示：不伴病毒感染的原发性肝癌与伴有病毒感染的原发性肝癌比较，前者具有较好的预后。白莉等35应用实验性肝转移模型证实：手术尤其是部分肝切除术对肝癌转移起促进作用，并与转移程度成正相关，而且提示肝癌术后转移可能与创伤因素有利于瘤细胞的粘附有关。结语目前靶向药物在肿瘤治疗中取得了显著的疗效，贝伐单抗、埃罗替尼、索拉非尼已用于肝癌治疗的临床试验阶段。我们研究炎症与肝癌的关系，探讨炎症介质对肝癌发生和转移的促进作用机制，最终目的通过发现二者之间的作用机制，阻断相关炎症介质对肿瘤的促进作用，抑制或减缓原

19、发性肝癌的发生、发展，减少肝癌的复发、转移，提高肝癌的术后治愈率，延长肝癌患者的生存期。参考文献1 Pikarsky E，Porat RM，Stein I，et al. NF-kappaB functions as a tumour promoter in inflammation-associated cancer J. Nature，2004，431(7007):4612 Marx J. Cancer research. Inflammation and cancer:the link grows stronger J.Science，2004，306(5698):9663 Balkwil

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