乳腺X线成像的计算机辅助诊断技术研究进展_康维

1、第25卷 第2期2006年 4月北京生物医学工程Beijing Biomedical Engineering Vol 25 No 2Apr. 2006乳腺X 线成像的计算机辅助诊断技术研究进展康维 王广志 丁辉摘 要 计算机辅助诊断(computer -aided diagnosis,CAD技术日益成熟,在乳腺癌早期检测诊断中的应用尤其广泛,其标志就是商业化的CAD 设备得到了FDA 的认证。本文以一个典型的C AD 系统的组成为主线,把CAD 系统分解成几个重要的功能模块,介绍实现这些功能模块的主要技术,其中重点介绍了医学图像处理技术和模式识别技术,最后讨论了未来CAD 技术完善过程中需要解

2、决的几个问题。关键词 计算机辅助诊断 乳腺癌 诊断参数 ROC 中图分类号 R318 04文献标识码A文章编号1002-3208(200602-0213-04Overv iew of Computer -aided Diagnosis in M am mographic Imaging KANG Wei ,WANG Guangzhi ,DING Hui .De p a rtmen t o f Biomedica l Enginee rin g ,T sin ghua Un iversity ,Bei j ing 100084Abstract Computer -aided diagnosis

3、(CADtechniques have shown evoluti onary advance especially in the area of mammographici maging.It has developed to the point that c ommercial produc ts for mammographic uses were given FD A approval.The purpose ofpaper provide a brief overview of a typical CAD sche me and the applied tec hniques,emp

4、hasizi ng particularl y on the applicati on of medical i mage processing methods and pattern recogniti on methods.Some significant proble ms for future i mprovement in CAD techniques are di scussed finally.Key w ords computer -aided diagnosis breast cancer diagnostic parameter R OC作者单位:清华大学生物医学工程系(北

5、京100084作者简介:康维(1980 ,男,硕士研究生。乳腺癌作为一种恶性肿瘤,是现代妇女的主要死亡原因之一。美国癌症学会(american cancer society 的报告1以及大量的实验数据都证实早期诊断乳腺癌能挽救生命和增加治疗方案选择。钼靶软X 线乳腺摄影术(mammography在早期诊断方面尤其具有价值,这是因为乳腺癌病变在发生浸润之前,就已经在X 线图像上有比较明显的特征1。据估计,钼靶软X 线乳腺摄影术的应用,使得乳腺癌病人的死亡率下降18%40%2。1 计算机辅助诊断的概念和定位据统计,患有乳腺癌并接受了钼靶软X 线检查的妇女中,有10%30%被误诊为阴性。但是复查发现

6、,大约2 3的被误诊的图像表现出明显的病灶特征。这种误诊主要是由于病灶特征不明显、医师眼睛疲劳、阅片经验的差异、图像噪声等原因造成的3。所谓计算机辅助诊断技术是指通过影像学、医学图像处理技术以及其它可能的生理、生化手段,结合计算机的分析计算,辅助放射科医师发现病灶,提高诊断的准确率。现在常说的C AD 技术主要是指基于医学影像学的计算机辅助技术。C AD 系统应当始终定位在 第二阅片人(second reader ,而由医生做出最终的诊断结果2。总的说来,采用CAD 系统有助于提高医生诊断的敏感性和特异性。例如Jiang Y 等人开发的CAD 系统使医生诊断的敏感性从73%提高到87%,同时特

7、异性从32%提高到42%(P <0 00012。CAD 技术发展至今已接近40年。目前国际上有超过100个科研小组在进行这一个领域的研究,其中美国芝加哥大学的Kurt Ross mann 实验室是比较著名的研究机构。世界上第一套通过美国FDA 认证的商业化的CAD 设备是R2公司的The ImageChecker DX System,世界著名地医学影像设备厂商如GE 、Siemens 、Toshiba 等公司也有相应的设备问世。尤其是随着数字化影像设备市场比例增高,C AD 系统越来越多地与设备配套设计出售。这足以证明CAD 技术的成功。本文就基于钼靶软X 线摄影的乳腺癌CAD 系统组成

8、以及关键技术进行综述。2 乳腺癌CAD 系统以及技术实现2 1 系统框图CAD 系统要完成两个任务:第一,使计算机理解图像;第二,使计算机有一个判断良、恶性的标准。图1是一个典型乳腺癌CAD 系统的框图。CAD 系统的核心模块包括分割、特征提取模块和参数优化、分类模块。前一个模块主要用来做感兴趣区域(region of interes ts,ROI的分割以及特征参数的计算,完成第一个任务。后一个模块是对特征参数进行优化,从所有备选的特征中筛选出最能区分感兴趣区域良性或者恶性的子集,利用这个子集里的参数进行最后的分类,完成第二个任务。根据图像处理和特征提取技术的不同,在进行图像处理之前通常会进行

9、图像预处理。系统开发完成之后,人们采用一套接受者操作特征(receiver operati ng characteristic,ROC方法,能评估一个系 统的整体或者局部性能。图1 CAD 系统框图Fig 1 Diagra m of a CAD s ys te m2 2 CAD 系统功能模块2 2 1 图像预处理CAD 系统处理的对象是数字化医学图像,而图像预处理是图像分割的前奏。图像预处理算法要针对CAD 系统采取的分割算法进行针对性地开发。为了调整不同的图像在灰度范围或者亮度上存在差异,避免图像分割算法的不确定性,图像预处理的任务之一是把图像归一化。图像预处理的第二个任务是把乳腺从整个图像

10、背景中分割出来,从而减少要处理信息的区域。同时针对成像时乳腺边缘部分的组织厚度比中间薄,需要对边缘部分的灰度进行修正补偿。文献3总结了这方面的工作。图像预处理还包括对图像噪声的抑制,许多学者从事这方面的研究。例如,Karsseneijer 、Veldkamp 、McLoughlin 等人对噪声归一化(normalization和均衡化(equilization做了不断深入的探讨35。2 2 2 图像分割和特征值的计算图像分割和特征参数的提取模块把图像信息转化成计算机能够理解的一系列特征值。据报道,钼靶X 线摄影检测到的乳腺癌中,大约30%50%伴随有微钙化簇(microcalcificatio

11、n,大约26%表现为肿块(mass,大约18%既伴随有微钙化簇,也表现出肿块3。由此可见,图像分割关键的一步是要检测出X 线图像中微钙化簇和肿块组织,这两种病灶特征在影像学上的不同表现导致了不同的分割、提取方法。明确了需要提取的图像特征以后,需要选择ROI 。因为如果把图像划分成子块,既可以减少运算量,也可以充分利用图像局部的特性。最理想的划分是每个ROI 中都含有一个病灶区域,但是这种粗略定位的技术本身就是很前沿的图像分割技术。Sar-i Sarraf 等人尝试对不规则碎片进行编码(fractal encoding的方法定位在异常区域7。Li 等人通过形态学运算增强了图像中可疑的肿块,再用基

12、于模型的图像分割方法来定位这些肿块15。下一步工作就是把感兴趣区域内的可疑病灶的轮廓、分布尽量准确地分割出来,并计算特征参数。这是较为核心的工作。由于乳腺组织内部的微型钙化点对X 线具有很强的衰减作用,所以使得微钙化簇在图像上表现出与周围组织较强的对比度,同时边界非常尖锐。其次,微钙化簇的散状纹理和钙化点的大小都是微钙化簇的特征。Shalom 等人证实了良性钙化簇的几何尺寸如长度、面积等明显比恶性钙化簇小8。Verma 等人总结了人们从微钙化簇提取的各种特征参数:熵、对比度、相关度、均值、偏差、面积、均方根、尖锐度、边界强度、光滑度、傅立叶变化以及纹理特征等,为他们进一步优化特征参数做好了准备

13、工作12。文献3重点概括了芝加哥大学Kurt Rossmann 实验室的研究成果。他们通过对乳腺影像中的微钙化簇分别进行增强和抑制两次滤波,把滤波的结果相减,达到增强微钙化簇的目的。然后他们运用全局和局部阈值把微钙化簇分割出来。Li 等人基于确定性分形几何理论(deterministic fractal geometry,利用仿射变换的一组参数建立了软组织和导管组织的模型,通过比较原图像和建模图像实现微钙化点的增强9。Gavrielides 等人用图像直方图的8个特征作为一个基于模糊规则的分类器的输入,从而确认ROI 中是否包括微钙化簇10。肿块则在图像上表现为内部灰度比较一致,具有明确的边界

14、和形状等X 线表现6,其特征包括:针状化、形状、边缘强度、密度、对比度、纹理以及左右两侧乳腺的不对称性等。针状化是乳腺癌特有的重要特征之一。文献3介绍了几项基于梯度变化的针状化分析,例如Huo 等人利用区域生长法把肿块从周围组织中分割出来,然后利用基于极坐标的梯度方法区分边界光滑的良性肿块和针状的恶性肿块。Liu 等人运用多尺度分析的方法检测X 光片上的针状肿块。因为针状肿块的大小从几毫米到几厘米不等,检测从大尺度开始,通过一个二叉树分类器一直进行检测到小尺度,解决了特征提取算法在不同尺度下需要预先确定处理的邻域大小的问题。然后他们通过梯度方向直方图(gradient orientation

15、histogram的标准差和折叠梯度方向(folded gradient orientation区分针状肿块和正常导管和组织。实验证明他们的方法可以在低假阳率的条件下检测不同尺度下的针状结构13。肿块的特征还包括其他的基于肿块形状的特征和基于灰度、边界强度、对比度等的特征,而且大量的研究工作是综合各种特征对肿块进行检测的。例如Li 等人在进行了特征提取的时候肿块的面积、圆度214北京生物医学工程第25卷(circularity、半径的标准差、灰度方差(in tensity variation、均值灰度偏差(mean intensity difference、区域边界的平均梯度、边界上的平均灰度

16、差异(mean intensity difference along region boundary等8个特征14。Lo等人总结区分良性和恶性肿块的特征为密度、大小、形状和边缘。他们先计算感兴趣区域的中心,然后从中心等角度间隔地向边缘引36条线段,分别计算这些线段的长度、线段与边缘的交点处角度的余弦值、半径方向上灰度的平均梯度以及半径方向上的灰度偏差这四类参数,这将产生36 4=144个特征参数,再通过这些特征参数来对感兴趣区域进行分类16。以上的分割和特征参数计算工作又可以概括为 计算机辅助检测(computer-aided detection 。2 23 特征参数选择的优化和感兴趣区域的分

17、类特征参数的优化和最后的分类工作相当于计算机简化判据并最终对病变进行提示。可以提取各种各样特征参数,不同的特征参数的组合可能得到不同的诊断结果。同时,经验表明,相对少量的特征参数的组合能保持算法的鲁棒性。所以,需要从提取出来的特征参数筛选出一个最有效的子集3。特征参数优化方法包括一维分析、逐步特征选择以及遗传算法等3。一维分析主要适用于各个特征参数相互独立的情况,但是参数独立的情况比较少。逐步特征选择(step wise feature selection方法的优点是考虑了特征之间的相关性。Gavrielides和Verma等人的参数优化工作就是逐步特征选择方法11,12。遗传算法是一个基于自

18、然界生物进化原理的随机搜索方法,主要依据适应函数(fitness function来计算某组解的适应程度值(fitness value,按照编码、生成初始群体、评估检测适应度、选择、交叉操作、变异等几个步骤群体(population不断地进化,最终一定可以得到最优解或者近似最优解。分类器的输入就是前面提取并经过优化的特征参数,是一个C AD系统的判断和输出环节。一般说来,一个CAD 系统是很难同时具有很高的敏感性和特异性的。把一个患乳腺癌(阳性的病人误诊为阴性(即假阴性诊断的代价是非常大的,所以一般说来CAD系统都要保证较高的敏感性,其次才会追求较高的特异性。分类的方法很多,包括线性判别分析、

19、人工神经网络方法、贝叶斯方法(Bayesian method、基于规则(rule-based检测方法、决策树(decisi on tree等等3。线性判别方法是把多维变量用线性函数映射到一个标量,最后做出决策。人工神经网络是应用最为广泛的一种分类方法,它跟线性判别方法的区别在于它的映射函数是非线性的,而且中间处理过程是个黑匣子17,18。Huo等人在评价他们的图像分割方法的时候,运用的就是一个传统的4输入节点的分类器3。贝叶斯决策规则17是一种求解最优分类的规则,前提条件是无限的样本。在实际情况下只能用有限的数据来近似贝叶斯决策规则,而且结合一定的先验知识,即运用贝叶斯方法通常是有利的。贝叶斯

20、方法的另一个特点是能被应用到人工神经网络中。其他方法不一一介绍。大量的研究工作运用了混合分类方法。Li等人研究如何降低CAD系统检测肿块的假阳性的时候,其工作重点就是设计了一个混合分类器。这个混合分类器由 硬 分类和 软 分类两部分组成。 硬 分类用到了模糊决策树(fuzzy deci sion tree方法,其分类阈值保证了最终的分类结果具有较高的敏感性。但是,高敏感性通常意味着低特异性。于是,Li等人引入了一个委员会决策(committee decision的 软 分类方法,它基于一个假设:对所有感兴趣区域提取的特征参数进行排序,肿块的大部分参数处于较高的等级。这个 软 分类是通过自适应竞

21、争分类神经网络(adaptive competitive classification neural network实现的14。Gavrielides等人的参数优化工作最后也用到了神经网络和基于规则的检测方法12。分类器的最终输出可能是对感兴趣区域做出阳性或者阴性的判断,或者更进一步判断被查人员是健康,需要定期复查或者是立即需要进行活检。这个结果将交给医师参考。2 3 C AD系统的评价一个用于评价的数据库一般都是已经经过确诊的病例个案,这样才能有评价的标准。这种确诊可能是有丰富经验的医师的诊断(当然也会出现误诊,也可能是病理学检验的结果。C AD系统的诊断如果与确诊结果一致为真,否则为假。细

22、分起来,评价方法还可以分为针对CAD系统本身诊断水平的评价以及CAD系统辅助医师、医师诊断水平的评价。这两种评价方法类似,但是目的不一样。如今,由于数据充足,CAD系统的评价基本上都运用了ROC(receiver operating characteristic方法。图2是一个经验ROC曲线(empirical ROC和拟合ROC曲线(fitted ROC的示意图19。横坐标是假阳率(1-特异性,纵坐标是敏感性。圆点代表CAD系统某次实验的实际结果,折线是经验ROC曲线,圆滑的曲线是利用实际数据并基于一个双正态分布假设拟合出来的拟合ROC曲线。从ROC曲线上读到的有用的参数包括某个敏感性指数下

23、的特异性指数、Az值和局部Az值等。Az值指的是ROC曲线以下部分的面积,这个面积越大,证明C AD系统的整体性能越好。当Az值为0 5的时候,表明这个CAD完全没有能力分辨阳性和阴性;当Az值为1的时候,表明CAD系统能完全区分阳性和阴性。一般实际的CAD系统的Az值都在0 51之间。局部Az值指的是在某一个特定的假阳率邻域对应的曲线以下区域的面积,它用于评价CAD系统在高敏感性条件下系统的性能。但正如文献3所说,ROC评价方法并不能完全客观地评价所有的CAD系统,原因之一是不同的CAD系统采用了不同的数据集进行训练和测试。215第2期乳腺X线成像的计算机辅助诊断技术研究进展图2 ROC曲线

24、示例Fi g2 Demonstration of the ROC curve3 总结和展望从上述的介绍可以发现,一个CAD系统可能集成了多种技术和算法,从而实现完整的检测和提示病灶功能。其中,人们对两个核心模块的研究最为深入,其研究成果也最为丰富。分割、特征提取模块主要涉及医学图像处理技术的选取和应用。这些医学图像处理技术大致分为两类。一类是已有的图像处理理论移植到乳腺X线图像的处理中,如数学形态学、小波变换、分形等理论。另一类是研究人员专门开发的特征参数提取算法。这类算法是基于病灶在形态上以及灰度分布上的特征,具有很强的针对性。这些图像处理技术在CAD领域得到了广泛的应用,并没有一套公认的最

25、优的方法。参数优化、分类模块则主要涉及模式识别技术的应用。其中,用于特征参数优化的遗传算法和用于分类的人工神经网络的应用最为广泛。总的说来, CAD领域的研究呈现百家争鸣的局面,也显示了CAD技术的旺盛生命力。近来,人们进一步对CAD技术提出了更高的要求。第一是风险预测,目的是分析乳腺组织的模式跟乳腺癌风险之间的关系,这样就把乳腺癌防治的重点放在高危人群。其中最受关注的乳腺组织特征就是乳腺的致密组织。第二是检测被医师遗漏的病灶。如前所述,CAD系统的作用是辅助医师诊断,所以系统本身特异性和敏感性不一定要非常好,只要它能提醒医师那些人眼容易忽略的特征就达到了辅助诊断的目的。第三是新特征的发掘。目

26、前CAD系统使用的特征参数基本上是研究人员把医师读图的经验用数学表达的结果,是否有其他的图像特征仍值得进一步研究。第四是多模式数据的综合分析。光就医学影像学的手段而言,已经用于乳腺癌检测的就有钼靶软X线成像、MRI、超声成像等。每种成像手段都有各自的特点:超声成像特别适用于致密型乳腺组织;MRI则可以对乳腺进行三维 成像。虽然钼靶软X线成像是判断乳腺癌的 金标准 ,其他成像手段仍是重要的补充技术。第五是统一CAD系统的评价标准。我国目前的CAD技术研究仍处于起步阶段,这可能是东方女性乳腺癌的发病率较西方女性低,使得CAD系统开发的紧迫性较弱。同时,国内并没有形成可靠的数字钼靶软X线图像数据库。

27、但愿随着经济发展和人们生活水平的日益提高,我们能逐渐具备开发完整的CAD系统的能力和意识到这种开发的意义,填补这一研究领域的空白。参考文献1 American Cancer Society:Cancer Facts and Fi gures-2004 Ne wYork,NY:A merican Cancer Socie ty,20042 Gi ger M.O vervie w of Co mputer-Aided Diagnosis in Breast Imagi ng.Proceedi ngs of the First Internati onal Workshop on Computer-

28、AidedDiagnosis,Chicago USA:1998.167-1763 Gi ger M,Huo Z,Kupinski M,e t al.Computer-Ai ded Di agnos is inMammography.In:Sonka M,Fi tz patrick M,eds.Handbook ofMammogra ms.IEEE Trans M ed Imag,2000,19:731-738 5 McLoughlin K,Bones P,Karsse meijer N.Noi se Equalization forDetection of Microcalci ficatio

29、n Clus ters in Direct DigitalMammogra m Images.IEEE Trans M ed Imag,2004,23(3:313-3207 Sar-i Sarraf H.,Gleas on S.,Huds on K.A Novel Approach toCompute-r Aided Diagnosis of M ammographic Images.Applicationsof Computer Vision,Proceedings3rd IEEE Workshop,2-4Dec.1996:230-2358 Shalom B,Isaac L,Richard

30、L,et al.Can the Size ofMic rocalcificati ons Predict Mali gnancy of Cl usters at Mammography?Acad Radiol,2002,9:18-259 Li H,Liu K,Lo S.Frac tal Modeli ng and Segmentation for theEnhancement of Microcalcifications in Digital M a mmograms.IEEETrans Med Imag,1997,16(6:785-79810 Gavrielides M,Lo J,Varga

31、s-Voracek R,et al.Segmentation ofs uspici ous clus tered microcalcifications in mammograms.M ed Phys,2000,27(1:13-2211 Gavrielides M,Lo J,Floyd C.Parameter Opti mization of acompute-r aided diagnosis Scheme for the Segmentation ofMic rocalcificati on Cl usters in M a mmograms.Med Phys,2002,29(4:475-

32、48312 Verma B,Zakos J.A Computer-Aided Diagnosis System for DigitalMammogra ms Based on Fuz zy-Neural and Feature Extracti onTechniques.IEEE Transaction on Information Technology inBiomedici ne,2001,5(1:46-54(下转第221页216北京生物医学工程第25卷 将有助于临床医生对疾病的诊断和治疗。标准曲线定量应为科学研究和临床应用的首要选择,但标准品的制备比较繁琐,每次进行PCR都必须准备标准品

33、,这导致研究的复杂化和临床应用的难度,如能生产出商品化细胞因子mRNA标准品,可以大大方便科学研究和临床应用。参考文献1 Higuchi R,Fockler C,et al.Kinetic PCR anal ysi s:rea-l ti memonitoring of DNA amplification reactions.Biotechno-l ogy,1993,11(9:1026-10302 Macatonia SE,D oherty TM,Knight SC,et al.Differential effect ofIL-10on dendritic cel-l i nduced T ce

34、ll proli ferati on and IFN-production.J Immunol,1993,150:37553 Qin L,Di ng Y,Bromberg J S.Gene trans fer of transforming growthfac tor-beta1prolongs murine cardiac allograft s urvival by inhibitingcel-l mediated i mmunity.Hum Gene Ther,1996,7(16:1981-19884 Maki T,Yasunami Y,Ikehara Y,et al.Prolongat

35、ion of rat isletxenograft s urvi val in the liver of IFN-gamma deficient mice.J SurgRes,2000,93(1:101-1075 Hein J,Schellenberg U,Bein G,et al.Quanti fication of muri neIFN- mR NA and protein e xpressi on:impact of rea-l time kineticR T-PCR using SYBR Green I dye.Scand J Immunol,2001,54:285-2916 Blas

36、chke V,Reich K,Blaschke S,et al.Rapid quantitation ofproinfla mmatory and che moattractant c ytokine expression in s malltis sue s amples and monoc yte-derived dendri tic cells:validation of anew rea-l time R T-PCR technol ogy.J Immunol Methods,2000,246:79-907 Livak KJ,Flood SJ A,Marmaro J,et al.Oligonucleotides wi t