艾滋病的抗病毒治疗最新版修改

1、2014艾滋病的高效抗逆转录病毒治疗北京地坛医院感染中心主任医师郜桂菊e-mail:北京地坛医院 感染中心2014 治疗目标： 最大程度地减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好 保存和恢复免疫功能 降低病死率和HIV相关性疾病的发病率,减少非艾滋病相关疾病的发病率和病死率使患者获得正常的期望寿命，改善生活质量 减少免疫重建炎性反应综合征 减少艾滋病的传播,预防母婴传播北京地坛医院 感染中心2014EuroSIDA：引入高效抗逆转录病毒治疗后的艾滋病发病率和死亡率欧洲、以色列和阿根廷的发病率和死亡率：约10,000名患者Mocroft A, et al. Lancet. 2003;3

2、62:22-29.1996年9月 -1997年3月1999年9月 -2000年3月1995年3月 - 1995年9月1995年9月 - 1996年3月1996年3月 - 1996年9月1999年3月 -1999年9月2000年3月 -2000年9月2000年9月 -2001年3月2001年3月 -2001年9月110100总体艾滋病发病率和死亡率1994年9月2001年9月以后1998年9月 -1999年3月1997年3月 -1997年9月1997年9月 -1998年3月1995年3月1998年3月 -1998年9月020406080100患者（）患者接受高效抗逆转录病毒治疗的百分比总体艾滋病

3、发病率和死亡率北京地坛医院 感染中心2014不断改善的治疗反应（美国）HIV-1 RNA 50拷贝/mL的男性（）年份Lampe FC, et al. Arch Intern Med 2007;167:692-700. Adapted with permission from The American Medical Association. 05101520253035404550556065非白人异性恋者199920002001200220032004白人异性恋者男男性行为者HIV-1 RNA 50拷贝/mL的女性（）年份0510152025303540455055606519992000

4、2001200220032004非白人异性恋者白人异性恋者北京地坛医院 感染中心2014 高效抗逆转录病毒治疗取得长期成功的相关因素北京地毯医院 感染中心2009 开始抗病毒治疗的时机北京地坛医院 感染中心 2014 国际艾滋病协会 - 美国指南的更新：何时启动抗病毒治疗Hammer SM, et al. JAMA. 2008;300:555-570.*非艾滋病风险因素包括HIV相关肾病、丙型肝炎、乙型肝炎国际艾滋病协会 - 美国指南的更新：何时启动抗病毒治疗北京地坛医院 感染中心20142008年欧洲指南：何时启动抗病毒治疗1. EACS. 网址：2. British HIV Associa

5、tion. 网址：北京地坛医院 感染中心20142011年欧洲指南：何时启动抗病毒治疗1. EACS. 网址：2. British HIV Association. 网址：北京地坛医院 感染中心2014NA-ACCORD：早期启动与延迟启动高效抗逆转录病毒治疗 NA-ACCORD研究项目开始于2006年，包括22个HIV研究队列 两项分析 比较两类患者：一类患者在首次出现CD4+细胞计数为351-500/mm3的年内启动高效抗逆转录病毒治疗；另一类患者在首次出现CD4+细胞计数为351-500/mm3的年内没有启动高效抗逆转录病毒治疗1 比较两类患者：一类患者在首次出现CD4+细胞计数 500

6、/mm3的年内启动高效抗逆转录病毒治疗；另一类患者在首次出现CD4+细胞计数 500/mm3的年内没有启动高效抗逆转录病毒治疗，而是在首次出现CD4+细胞计数 500/mm3的年内启动高效抗逆转录病毒治疗2 初步结果：任何原因的死亡1. Kitahata MM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896b.2. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abstract 71.北京地坛医院 感染中心2014NA-ACCORD：早期启动与延迟启动高效抗逆转录病毒治疗对存活的影响1. Kitahata MM, et al. ICAAC/IDSA

7、2008. Abstract 896b.2. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abstract 71.死亡风险相关参数相对危害性（95 CI）P值直到 350/mm3才开始启动高效抗逆转录病毒治疗（与350-500/mm3时启动治疗相比）1 .001 女性1.1.290 年龄大（每10年）1.6 .001 基线CD4+细胞计数*0.9.083直到 500/mm3才开始启动高效抗逆转录病毒治疗（与 500/mm3时启动治疗相比）21.6 .001 女性1.2.117 年龄大（每10年）1.6 500351-500201-35051-200 350 200201-35

8、06北京地坛医院 感染中心2014关于何时启动高效抗逆转录病毒治疗的观测队列分析小结 NA-ACCORD1：与CD4+细胞计数 350/mm3 时，观察到较小的艾滋病或死亡绝对风险以及较低的死亡率1. Kitahata MM, et al. CROI 2009. Abstract 71. 2. Sterne J, et al. CROI 2009. Abstract 72LB.北京地坛医院 感染中心2014 小结：何时启动治疗 各种指南都赞同应当对CD4+细胞计数 100,000拷贝/mL）、CD4+细胞计数下降速度快（ 50-100/mm3/年）、CD4+细胞百分比低（ 55岁、合并感染丙型

9、肝炎、合并感染乙型肝炎（如果需要开展乙型肝炎治疗）、心血管事件风险高 观测队列分析的汇总数据表明在CD4+细胞计数为350-500/mm3时启动治疗有许多益处 提高存活率，艾滋病特征性事件较少 NA-ACCORD数据表明在CD4+细胞计数更高（ 500/mm3）时启动抗病毒治疗能提高存活率北京地毯医院 感染中心2009 抗病毒治疗方案的选择北京地坛医院 感染中心2014 抗病毒药物的分类 核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 融合抑制剂 整合酶抑制剂 侵入抑制剂北京地坛医院 感染中心2014国内市场提供的抗病毒药物 核苷类逆转录酶抑制剂:AZT,3TC,d4T,ddI,A

10、BC,TDF 非核苷类逆转录酶抑制剂:EFV,NVP 蛋白酶抑制剂:ATV,IDV,LPV/RTV北京地坛医院 感染中心2014 目前国家免费抗病毒治疗推荐的一线方案 2NRTI+NNRTI TDF/AZT/d4T+3TC+NVP/EFV 含TDF的方案：TDF300MG QD+3TC 300MG QD+EFV 600MG QN 含AZT的方案:AZT 300MG+3TC 150MG+NVP 200MG BID 含d4T的方案:d4T 30MG+3TC 150MG+NVP 200MG BID 对NVP不能耐受或禁忌的患者,选择下述两种方案之一: AZT/d4T+3TC+EFV(600MG,QN

11、)北京地坛医院 感染中心 2014三版国内免费抗病毒治疗手册一线方案的更新 第一版：国家免费提供的抗逆转录病毒药物5种：ddI,d4T,3TC,NVP,IDV,非免费的药物包括EFV,RTV 第一版：初治病人的一线抗病毒治疗方案为：d4T+3TC+NVP,d4T的剂量依体重而定：60kg,d4T30mg,bid,60kg,d4T40mg,bid 第二版：国家免费提供的抗逆转录病毒药物目录中增加依非韦仑（EFV）和克力芝(LPV/r)；非免费的药物目录中增加了阿巴卡韦（ABC）和替诺福韦（TDF）的信息 第二版：一线抗病毒治疗方案中建议首选AZT+3TC+EFV/NVP方案，司他夫定（d4T）建

12、议作为齐多夫定（AZT）的替代药物，在AZT 不能耐受的时候使用，并且使用剂量上调整为30mg，每日两次三版国内免费抗病毒治疗手册一线方案的更新 第三版： 国家免费提供的抗逆转录病毒药物目录中增加替诺福韦（TDF）和阿巴卡韦(ABC)；非免费的药物目录中增加了恩曲他滨（FTC）、依曲韦林、达芦那韦、阿扎那韦、恩夫韦肽（T-20)、马拉维罗、拉替拉韦及其复合制剂的信息 第三版： 一线抗病毒治疗方案中建议首选TDF/AZT+3TC+EFV/NVP方案，阿巴卡韦(ABC)建议作为TDF/AZT的替代药物，并介绍了使用ABC的注意事项北京地坛医院 感染中心 2014两版国内艾滋病诊疗指南一线方案的更新

13、 旧版指南中一线推荐方案：齐多夫定（司他夫定）+拉米夫定+依非韦仑/奈韦拉平；替代方案：(1)齐多夫定(或司他夫定)+拉米夫定+茚地那韦；(2)去羟肌苷+司他夫定+依非韦仑(或奈韦拉平)；(3)齐多夫定+去羟肌苷+依非韦仑(或奈韦拉平) 新版指南中一线推荐方案：替诺福韦+拉米夫定+依非韦仑/PI/r/RAL;替代方案:司他夫定+拉米夫定建议6个月后换成齐多夫定+拉米夫定或阿巴卡韦+拉米夫定+NNRTI 北京地坛医院 感染中心2014IAS-USA推荐用于未曾接受过抗病毒治疗的患者的治疗方案，2008年Hammer SM, et al. JAMA. 2008;300:555-570.*第一个妊娠

14、三月期的妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。 或3TC. 可能会增加心血管病风险；可能会增加由于高HIV-1 RNA导致治疗失败的风险。或FTC.北京地坛医院 感染中心20142008年推荐用于未曾接受过治疗的患者的治疗方案：US-DHHS NNRTI + 2种NRTI或 增强型PI + 2种NRTIDHHS指南。网址：。 2009年1月12日访问。 *第一个妊娠三月期的妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。精神疾病病情不稳定的患者慎用。或3TC。 仅用于CD4+细胞计数 250/mm3的女性或CD4+细胞计数 100,000拷贝/mL的患者慎用。2012年推荐用于未曾接受过治疗的患者的治疗方案：US-

15、DHHS*第一个妊娠三月期的妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。精神疾病病情不稳定的患者慎用。或3TC。 仅在HLA-B*5701为阴性时应用。存在心血管风险或HIV-1 RNA 100,000拷贝/mL的患者慎用。DHHS指南。网址：。 2012年4月19日访问。 北京地坛医院 感染中心 2014 北京地坛医院 感染中心20142008年欧洲指南1. EACS. 网址：。 2. British HIV Association. 网址：。*怀孕妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。CD4 250的女性和 400的男性慎用。心血管风险高和/或HIV-1 RNA 100,000拷贝/mL的患者慎用，HLA

16、B*5701为阳性时禁用。可能会转换成EMEA批准的一线推荐药物。北京地坛医院 感染中心20142011年欧洲指南1. EACS. 网址：。 *怀孕妇女或怀孕可能性较大的妇女除外。CD4 250的女性和 400的男性慎用。心血管风险高和/或HIV-1 RNA 100,000拷贝/mL的患者慎用，HLA B*5701为阳性时禁用北京地坛医院 感染中心2014整合酶抑制剂治疗方案 雷特格韦:raltegravirraltegravir北京地坛医院 感染中心2014STARTMRK III期：RAL与EFV在未曾接受过治疗的患者中的应用未曾接受过治疗的HIV感染者， HIV-1 RNA 5000拷贝

17、/mL，对EFV、TDF或FTC不耐药（N = 563）EFV 600 mg QHS + TDF/FTC（n = 282）RAL 400 mg BID + TDF/FTC（n = 281）Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.第96周 规划的随访第48周 当前分析主要终点：第48周的HIV-1 RNA 105拷贝/mL；47的患者为CD4+细胞计数 200/mm3随机安慰剂对照试验北京地坛医院 感染中心2014STARTMRK：第48周的病毒学和免疫学疗效与EFV相比，RAL的病毒学应答时间要短得多（P .001）与EFV相比， RAL

18、的CD4+细胞计数增加要多得多+189与+163/mm3；：26/mm3（95 CI：4-47） Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.0204060801000163248周数HIV RNA 50拷贝/mL的患者（）2 481224408682RAL n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280EFV n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281：4（95 CI：-2至10）非劣性P .001RALEFVITT、NC = FAdapted with permissio

19、n of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station，new Jersey, USACopyright 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station，nJ, USA. All Rights Reserved.北京地坛医院 感染中心2014CCR5侵入抑制剂治疗方案 马拉韦罗:MVC北京地坛医院 感染中心2014MERIT：MVC与EFV在未曾接受过治疗的患者中的应用严格的非劣性界值：单侧 CI下限的-10感染CCR5亲嗜性HIV-1且未曾接受过抗病毒治疗的患者，HIV-1 RNA 2000拷贝/mL（N =

20、 740）MVC 300 mg BID + ZDV/3TC（n = 360）EFV 600 mg QD + ZDV/3TC（n = 361）第48周主要终点根据HIV-1 RNA 或 100,000拷贝/mL和北半球或南半球分层由于在IIB期结束时（第16周）未能显示出不劣于EFV，MVC 300 mg QD组很早就终止了治疗第96周Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104. 北京地坛医院 感染中心2014MERIT：第48周病毒载量 400拷贝/mL和 50拷贝/mL的患者 （ITT）MVC在病毒载量 400拷贝/mL终点不劣于EFV，但在病毒载量

21、50拷贝/mL终点没有满足该标准 与EFV组相比，MVC组患者的CD4+细胞计数增加要高得多（+170 /mm3 与+144/mm3）HIV-1 RNA 400拷贝/mLHIV-1 RNA 50拷贝/mL患者（）患者（）周数周数02040608010024 8162432404824 81624324048020406080100EFV（n = 361）MVC（n = 360）00Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104. Reproduced with permission.北京地坛医院 感染中心2014小结：启动治疗方案应包括哪些药物DHHS、IA

22、S-USA、EACS和BHIVA指南认为EFV优于其他的NNRTI， BHIVA指南认为EFV优于PI最新数据显示DRV/RTV和ATV/RTV至少不劣于 LPV/RTV 尽管LPV/RTV有长期应用的相关资料，但其血脂或胃肠道不良反应率比DRV/RTV或ATV/RTV要高 FPV/RTV和SQV/RTV与DRV/RTV或ATV/RTV相比没有明显的益处美国和欧洲指南认为ABC/3TC和TDF/FTC优于其他的NRTI ABC关注事宜：基线HIV-1 RNA高的患者更容易出现病毒学失败，与其他NRTI相比心血管风险更高，需要开展HLA B*5701检测 TDF关注事宜：患有肾病或肌酐升高的患者

23、应慎用北京地毯医院 感染中心2009 抗病毒治疗的监测北京地坛医院 感染中心 2014病毒学监测 监测病毒载量 ：如果有条件，在治疗前做基线病毒载量检测是必要的，便于观测抗病毒治疗后病毒抑制的效果 治疗的目的是完全抑制病毒复制，即病毒载量低于检测下限 到治疗的第30天，病毒载量下降至少1.0 log10拷贝/ml 预示着24 周病毒被完全抑制。抗病毒治疗4 个月（16周）时，所有患者的病毒载量应该低于检测下限 病毒学治疗成功的标准：应用HAART方案治疗的患者，大多数患者血浆中病毒载量的水平4周内应下降1个对数级以上，在治疗后的36个月，病毒载量即可降到“测不出”水平 北京地坛医院 感染中心

24、2014免疫学监测患者接受抗病毒治疗后的第1年CD4+T淋巴细胞计数平均增长150/mm3治疗前基线CD4+ T淋巴细胞计数较低者（100/mm3）抗病毒治疗后CD4+ T淋巴细胞计数增加缓慢，这反映了疾病晚期CD4+ T淋巴细胞显著减少但是抗病毒治疗仍可以使基线CD4+ T淋巴细胞计数低至5或更少的患者获得免疫重建，使CD4+ T淋巴细胞计数恢复到200/mm3 以上，说明无论疾病为何种状态，都应该适时地开始抗病毒治疗北京地坛医院 感染中心 2014免疫学监测开始抗病毒治疗后每3个月复查1次CD4+ T淋巴细胞计数。在不能检测病毒载量情况下，可以根据CD4+T淋巴细胞计数和临床反应（体重增加

25、，HIV相关症状改善）来判断免疫系统恢复的情况。HAART治疗3个月后，CD4+T淋巴细胞计数与治疗前相比增加了30或在治疗第1年后CD4+T淋巴细胞计数增长100mm3，提示治疗有效 如果CD4+ T淋巴细胞计数上升程度比预计缓慢的话，应寻找引起治疗反应不好的原因，包括依从性，药物的相互作用。对患者进行依从性重要性的咨询，并告知不同的个体对治疗的反应差异可能很大，同时计划短期内复查CD4+ T淋巴细胞计数。北京地坛医院 感染中心 2014临床症状的监测 反映抗病毒治疗效果的最敏感的一个指标是体重的增加 开始抗病毒治疗后最初的3个月，出现机会性感染或者全身症状可能提示免疫重建综合征 抗病毒治疗

26、3个月后，如果再次出现这些症状或者持续的低水平CD4+T淋巴细胞计数，则需要警惕是否是由于治疗效果不佳造成的。应该根据CD4+T淋巴细胞计数（或者在有条件时检测病毒载量），评价是否出现了治疗失败北京地坛医院 感染中心 2014药物毒副作用的监测 血常规 肝功能 尿常规、肾功能 血脂、血糖 血淀粉酶,乳酸 尿妊娠试验 皮疹 神经障碍的临床观测 身体脂肪分布的异常北京地毯医院 感染中心2009 抗病毒治疗的结果北京地坛医院 感染中心2014尽管实现病毒抑制，但CD4+细胞计数越低，艾滋病和死亡风险越高对MACS队列实现病毒抑制的249名患者开展前瞻性纵向研究，基线CD4+细胞计数 200/mm3通

27、过高效抗逆转录病毒治疗实现HIV-1 RNA 50拷贝/mL后仍然观察到疾病进展（绝大部分患者维持病毒抑制状态）17名（）患者出现新的艾滋病特征性疾病25名（） 患者死亡在高效抗逆转录病毒治疗有效抑制病毒期间，CD4+细胞计数的显著增加可以减少艾滋病特征性疾病风险或死亡风险Taiwo B, et al. IAC 2008. Abstract TUPE0090.北京地坛医院 感染中心2013 终止一线高效抗逆转录病毒治疗的原因 ICONA研究组 （1997年3月至1999年6月） 随访时间中位数：45周 研究对象：862名未曾接受过抗病毒治疗的患者 接受非增强型PI + 2种NRTI治疗 终止治

28、疗的人数：n = 312（36）5814820终止治疗的原因dArminio Monforte A, et al. AIDS. 2000;14:499-507.毒性失败依从性差其他北京地坛医院 感染中心2014现行一线治疗方案的安全性和耐受性非常好1. Pozniak AL, et al. J Acquire Immune Defic Syndr. 2006;43:535-540. 2. Eron J Jr, et al. Lancet. 2006;368:476-482. 3. Mills A, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1250c. 4. Molin

29、a JM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1250d. 5. Smith K, et al. IAC 2008. Abstract LBPE1138. 6. Gathe J, et al. CROI 2008. Abstract 775. 7. Walmsley SL, et al. EACS 2007. Abstract PS1.4. 北京地毯医院 感染中心2009 抗病毒治疗依从性北京地坛医院 感染中心2014多少依从性才能保证良好的疗效？主要的非增强型PI疗法患者依从性，MEMS瓶盖法数据（）Paterson D, et al. Ann Intern

30、Med. 2000;133:21-30.0102030405060708090HIV-1 RNA 9590-9580-90 7070-80100北京地坛医院 感染中心2014 一线治疗方案失败的原因之一:依从性 依从性 是高效抗逆转录病毒治疗取得成功的最重要的单一因素 高依从性应该成为所有高效抗逆转录病毒治疗方案的目标 非依从的模式对治疗方案失败起重要作用 应该等依从性问题得到妥善解决后再更换治疗方案北京地坛医院 感染中心2014一线治疗方案失败的原因之一:耐受性 耐受性和毒性 是终止或中断一线治疗方案的最常见原因 与依从性和依从性模式紧密相关应答者与非应答者在第一月的依从性通常差不多 1而非应答者从第二个月开始的依从性逐渐下降建议从第二个月开始密切评估依从性 耐受性与个人密切相