维拉佐酮项目简介

1、北京康立生医药技术开发有限公司新药研发 技术转让 注册申报维拉佐酮一、 基本信息1、项目名称：盐酸维拉佐酮原料及片剂 英文名称： Vilazodone HCl 商品名称：Viibryd   化学名称： 5-4-4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基-1-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐   分子式：C26H27N5O2 HCl   分子量：447.99 CAS号：163521-12-8 化学结构式：2、剂 型：原料药、片剂3、注册分类：化药3+34、规 格：10mg/20mg/40mg5、适 应 症：

2、治疗成人重度抑郁症6、用法用量： 6.1重度抑郁症初始治疗 对VIIBRYD推荐剂量是40 mg每天1次。VIIBRYD剂量应被递增，开始用初始剂量10 mg每天1次共7天，接着20 mg每天1次另外7天，然后增加至40 mg每天1次。VIIBRYD应与食物服用。在空腹状态时VIIBRYD血浓度(AUC)可能进食状态减低接近50%，和在某些患者可能导致疗效减低见药代动力学(12.3)。6.2维持/继续/延伸治疗 尚未研究超过8周时VIIBRYD的疗效。一般同意重度抑郁症急性的发作需要几个月或更长持续药理学治疗。应定期再评估患者确定对维持治疗的需求和治疗的适当剂量。 7、是否医保：否 8、零售价

3、： VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 40mg/tab 30tabs/bottle. Price: $409.13VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 20mg/tab 30tabs/bottle. Price: $409.13 VIIBRYD (VILAZODONE HYDROCHLORIDE) 10mg/tab 30tabs/bottle. Price: $409.13 二、国内上市申报情况国外上市情况 本品由FOREST LABORATORIES INC开发，于2011年被FDA批准在美国上市，由美国Trovis Pha

4、rmaceuticals LLC公司生产，商品名为Viibryd。国内市情况原料API厂家批准文号批准时间无制剂厂家批准文号批准时间无国内注册申报情况原料API受理号厂家注册分类审评结论状态开始时间盐酸维拉佐酮CXHL1200601苏江苏豪森医药集团连云港宏创医药化药3.1在审评2012-11-29盐酸维拉佐酮CXHL1300001陕陕西步长制药有限公司化药3.1在审评2013-03-22盐酸维拉佐酮CXHL1300053京北京阳光诺和药物研究有限公司化药3.1在审评2013-04-02盐酸维拉佐酮CXHL1300220苏江苏柯菲平医药有限公司化药3.1在审评2012-11-29制 剂受理号厂

5、家注册分类审评结论状态开始时间盐酸维拉佐酮片CXHL1200603苏江苏豪森药业股份有限公司化药3.1在审评2012-11-29盐酸维拉佐酮片CXHL1200895陕陕西步长制药有限公司化药3.1在审评2013-3-12盐酸维拉佐酮片CXHL1300054京北京阳光诺和药物研究有限公司化药3.1在审评2013-4-1盐酸维拉佐酮片CXHL1300221苏南京柯菲平盛辉制药有限公司化药3.1在审评2013-3-25三、 政策法规行政保护：无新药监测期：无专利保护：美国化合物专利US5532241，2014年到期。在中国有化合物专利，公开号为CN1106811，2014年9月终止。晶型专利CN15

6、16699，2002年6月5日申请，已授权，2022年终止申请号公开号申请日终止日期申请人主要保护内容法律状态94116585.XCN11068111994.09.272014.09.27 默克专利股份有限公司 哌啶和哌嗪衍生物 哌啶和哌嗪衍生物 已授权02812226.7CN1516699 2002.06.05 2022.06.05 默克专利股份有限公司 1-4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐的多晶型物已授权四、产品特点【药理作用】维拉佐酮抗抑郁作用的机制未完全了解，但被认为与它在CNS中通过选择性抑制5-羟色胺再摄取的5-羟色胺能活性增加有关

7、。维拉佐酮也是5-羟色胺能5-HT1A受体的部分激动剂，然而，不知道对5-羟色胺传递的净结果和它在维拉佐酮抗抑郁中的作用。维拉佐酮与5-羟色胺再摄取位点高亲和力结合(Ki= 0.1 nM)，但与去甲肾上腺素(Ki=56 nM)或多巴胺(Ki=37 nM)再摄取位点没有高亲和力。维拉佐酮强和选择性地抑制5-羟色胺再摄取(IC50= 1.6 nM)。维拉佐酮还高亲和力与5-HT1A受体结合(IC50=2.1 nM)和是5-HT1A受体部分激动剂。彻底QT研究：用VIIBRYD治疗不延长QTc间期。在一项随机化，安慰剂-，和阳性对照(莫西沙星moxifloxacin400 mg)，平行组，彻底QTc

8、研究在157例健康受试者中评价维拉佐酮(20，40，60，和80 mg)对QTc间期的影响。研究证实检测小影响能力。对安慰剂-调整，基线校正QTc间期90%可信区间最大上限是低于10 msec，根据个体校正方法(QTcI)。这是低于临床担忧阈值。但是，不知道80 mg是否适于代表高临床暴露情况。【药代动力学】维拉佐酮活性主要是由于母药。维拉佐酮(5 mg 80 mg)的药代动力学是呈剂量正比例。从单剂量数据可预测维拉佐酮的蓄积，不随剂量变化，和约3天达到稳态。维拉佐酮的消除主要通过肝代谢末端半衰期接近25小时。在稳态时，在进食条件下每天给予VIIBRYD 40 mg，平均Cmax值为156 n

9、g/mL，和平均AUC(0-24小时)值为1645 ng·h/mL。吸收给药后维拉佐酮浓度峰在中位4-5小时(Tmax)和以末端半衰期接近25小时下降。与食物维拉佐酮的绝对生物利用度是72%。与食物(高脂或便餐)给予VIIBRYD增加口服生物利用度(Cmax增加接近147-160%，和AUC增加接近64-85%)。VIIBRYD与乙醇或与质子泵抑制剂(泮托拉唑pantoprazole)共同给药不影响维拉佐酮吸收速率和程度见药物相互作用(7.3，图1)。此外，维拉佐酮的Tmax不被或末端消除速率也不被与泮托拉唑或乙醇共同给药改变。如摄取7小时内发生呕吐吸收减低接近25%；无需补充剂量。

10、分布维拉佐酮被广泛分布和接近96-99%蛋白结合。代谢和消除VIIBRYD是通过CYP和非-CYP途径(可能被羧酸酯酶)被广泛代谢，只有1%剂量在尿中被回收和2%剂量在粪中以未变化维拉佐酮回收。在CYP途径代谢中主要由CYP3A4负责，次要来自CYP2C19和CYP2D6。用人微粒体和人肝细胞体外研究表明维拉佐酮不会抑制或诱导其它CYP(除了CYP2C8)底物的代谢；和用对CYP2C19，2D6和3A4探针底物体内研究显示维拉佐酮不改变探针底物的药代动力学。但是，一项用对CYP2C19探针底物体内研究显示CYP2C19的次要诱导作用。CYP3A4的强抑制剂(如，酮康唑)可减低维拉佐酮的体内代谢

11、和增加暴露。相反，CYP3A4的诱导剂可降低维拉佐酮暴露。存在轻度或中度肾受损，或轻度或中度肝受损不影响维拉佐酮的表观清除率。5、 临床疗效 在重抑郁症MDD符合美国精神疾病诊断与统计手册Diagnostic和Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR标准患者的两项8周，多中心，随机，双盲，安慰剂-对照研究在成年中(18-70岁)确定VIIBRYD作为对重度抑郁症的疗效，在这些研究中，在2周期间调整剂量至随食物剂量40 mg VIIBRYD (n=436)或安慰剂(n = 433)每天1次。当用Montgomery-Asberg抑郁定量计

12、分(MADRS)总评分从基线至第8周从基线的平均变化测量VIIBRYD在改善抑郁症状中优于安慰剂。基于年龄 (有少数患者超过65岁)，性别，和种族各子组人群检查未揭示任何明确反应性差别的证据。六、立项依据疾病背景 抑郁症是一种常见的精神情感障碍，包括单相性抑郁症即重性抑郁症和精神抑郁症、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍(SAD)，经前期焦虑症(PMDD)、产后抑郁症、非典型抑郁症及双相性精神障碍、躁郁症等多种类型。临床表现为情绪低落、疲劳、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多种症状。其最常见的类型是重度抑郁症（MDD），伴有心境恶劣和双相性精神障碍。 抑郁症的发病

13、机制尚未完全明确。目前研究认为与遗传、心理、神经内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素或(和)5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA)、乙酰胆碱(ACH)和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关。近年来研究发现还与谷氨酸(也是一种中枢神经递质) 传导功能障碍有关。2003年美国科学杂志发表的最新研究结果显示，抑郁与“5-HT” 基因两个副本的长、短有关，在同样受到精神刺激和生活压力的情况下，携带短副本基因 的人更容易患抑郁，而携带两个长副本基因的人对抑郁有很强抵抗力。 据世界卫生组织（WHO)）发表的世界卫生报告显示，抑郁症目前已成为世界第四大疾患。世界卫生组织2005年统计，各种抑郁症的患病率

14、约占全球人口的11%。尽管抑郁症的患病率较高（据世界卫生组织估计，目前全球抑郁症患者约有1.21亿人），但由于就诊率较低，因此患者接受治疗的比例仍不高抑郁症多发的7个主要国家（美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙和英国）中，仅有半数重度抑郁症患者被确诊，接受药物治疗的更少。在中国，目前抑郁症的患病率约为3%5%，抑郁症患者估计有3600万人，与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20%。而在现有抑郁症患者中，只有不到10%的人接受了相关药物治疗。抑郁症在我国造成的直接经济负担约为141亿元，间 接经济损失约481亿元，总经济负担达到621亿元。 抑郁症作为高速

15、发展的现代经济的“副产品”，已经越来越广泛地影响着人们的生活。到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。 此外，现有抑郁症治疗药物起效缓慢和耐受性差以及较大的副作用，也对抑郁症的治疗产生了不利的影响。现有药物存在的局限性为抗抑郁新药开发留下了相当大的空间，制药企业目前正在努力改善该病的治疗方案。目前，该领域还存在着对病因认识不足、临床试验中高的安慰剂效应等问题。正是在这种情况下，商家纷纷看中了这块市场。虽然目前国内抗抑郁药市场偏小，但却有着很大的发展空间，它将是未来几年的兵家必争之地。 市场分析 抗抑郁药的出现始于20世纪50年代初的异丙肼，由于副作用太强而遭淘汰。1988年，美国礼

16、来公司推出第一个选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)氟西汀，使抑郁症的治疗有了突破性进展。不久，去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NaRIs)等一系列新型抗抑郁药相继上市，并广泛应用于临床。但到目前为止，尚没有一种治疗方法能够在疗效、副反应及预防复发方面尽如人意，目前常用的抑郁症治疗药物包括下面几种类型。1、三环和四环类抗抑郁药三环类包括米帕明、地西帕明、阿米替林、去甲替林、多塞平、普罗替林和阿莫沙平等；四环类有马普替林等。此类药物常常引起多种副反应，包括：心血管作用(心跳加速、体位性低血压)，抗胆碱作用(视力模糊、口干、窦性心动过速、便秘、尿潴留、健忘)，抗组胺作用(镇静和体质量增加)。2、单

17、胺氧化酶(MAO)抑制剂包括非选择性MAO抑制剂和A型MAO抑制剂，前者有苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺，后者主要包括吗氯贝胺和溴法罗明。非选择性MAO抑制剂因其酪胺高敏感性及肝毒性，在临床上使用极为慎重，MAO-A抑制剂毒副反应大大降低，临床上应用较为广泛。3、选择性5-羟色胺(5-HT)重吸收抑制剂(SSRI) 包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西肽普兰和氟伏沙明，这类药物主要通过选择性阻断5-HT的摄取而发挥作用。SSRI治疗抑郁症的疗效与三环类抗抑郁药相当，但因其作用的高选择性，以及对其他受体无拮抗作用，故其副作用明显减少。不过SSRI仍然存在明显不良反应如恶心、呕吐或食欲减退等，这可能与其

18、增加5-HT效应有关。SSRI是目前临床上首选抗抑郁药。4、非典型抗抑郁药这类抗抑郁药主要包括5-HT2受体拮抗及5-HT重吸收抑制剂曲唑酮、去甲肾上腺素及多巴胺重吸收抑制剂安非他酮和奈法唑酮，5-HT及去甲肾上腺素(NE)重吸收抑制剂文拉法辛，NE能和特异性5-HT能抗抑郁药米氮平，选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀，加速神经元摄取5-HT的噻奈普汀。但因其对NE和5-HT受体的作用，都或多或少的存在药物副反应,且价格偏高，一定程度上影响患者的治疗依从性。国家出台的国家基本医疗保险药品目录，列入范围的抗抑郁药有：甲类目录的是阿米替林(片剂)、丙米嗪(片剂)、多塞平(片剂、胶囊)、氯米帕明(注射剂

19、)；乙类目录的是氟西汀(胶囊)、氯米帕明(片剂、胶囊)、马普替林(片剂、滴剂、注射剂)、帕罗西汀(片剂)。 在国外，抑郁症与焦虑症药物销量合计已占中枢神经药物市场份额的45%，而抑郁药 与精神分裂症治疗剂合计占世界精神病药物的80%。已上市或正在研制中的抗抑郁药品种合计有50-60种之多，数量己超过精神分裂症治疗剂。据报道，目前全球最畅销的8只抗 抑郁药为氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米氮平、度洛西汀和阿米替 林，总销售额超过全球抗抑郁药物市场的80%。 2009年抗抑郁药物全球销售额为194亿美元，同比下降了 3.96%，排在全球医药市场 最畅销治疗类别的第8位。2010年抗抑郁药物全球销售额为203亿美元，同比增长4 .64%， 排在全球医药市场最畅销治疗类别的第9位，较2009年下降一位。2011年抗抑郁药物全 球销售额204亿美元，同比增长0.49%，排在全球医药市场最畅销治疗类别的第11位，较 2010年下降两位。 从抗抑郁药物市场规模来分析，2011年该类药物市场销售额达26.1亿元，同