抗原加工递呈t免疫应答

1、抗原递呈细胞抗原递呈细胞与抗原的加工及递呈与抗原的加工及递呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈Immunobiology, 5th editon, Janeway et al抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈一、一、 抗原提呈细胞的种类与特点抗原提呈细胞的种类与特点抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 抗原提呈细胞抗原提呈细胞 （antigen-presenting cell，APC）：）： 能够加工抗原并以抗原肽能够加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的分子复合物的形式将抗原肽提呈给形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞

2、，在机体的细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 1. 抗原提呈细胞的分类抗原提呈细胞的分类 通过通过MHC类分子提呈外源性抗原的类分子提呈外源性抗原的APC 能摄取、加工外源性抗原并以抗原肽能摄取、加工外源性抗原并以抗原肽-MHC类分子复合物形式将抗原肽提呈给类分子复合物形式将抗原肽提呈给CD4+T细胞，即通常所称的细胞，即通常所称的APC。 抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 通过通过MHC类分子提呈外源性抗原的类分子提呈外源性抗原的A

3、PC 分为：专职性分为：专职性APC（DC、M和和B细胞）细胞） 非专职性非专职性APC（内皮细胞、上皮细胞、（内皮细胞、上皮细胞、 成纤维细胞等）成纤维细胞等）抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈Figure 8-3专职专职APCAPC专职专职APC： 组成性表达组成性表达MHC类分子、共刺激分子、类分子、共刺激分子、黏附黏附 分子分子非专职性非专职性APC： 不表达或低表达不表达或低表达MHC类分子、共刺激类分子、共刺激分子、分子、 黏附分子黏附分子 ，但炎症过程中可诱导性表达，但炎症过程中可诱导性表达抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 抗

4、原提呈细胞的分类抗原提呈细胞的分类 通过通过MHC类分子提呈内源性抗原的类分子提呈内源性抗原的APC 降解、加工细胞内抗原并以抗原肽降解、加工细胞内抗原并以抗原肽-MHC类分子复合物形式将抗原肽提呈给类分子复合物形式将抗原肽提呈给CD8+T细胞，属广义细胞，属广义APC。又称为被。又称为被CD8+T细细胞杀伤的靶细胞。胞杀伤的靶细胞。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞 树突状细胞（树突状细胞（Dendritic cell， DC）：）：抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 浆细胞样浆细胞样DC（plasma

5、cytoid DC, pDC） 活化后快速产生大量活化后快速产生大量型干扰素，参与抗型干扰素，参与抗病毒固有免疫应答病毒固有免疫应答 经典经典DC（conventional DC, cDC） 主要参与免疫应答的诱导和启动，又分为主要参与免疫应答的诱导和启动，又分为未成熟未成熟DC和成熟和成熟DC抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈Figure 8-2 part 1 of 3抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈Figure 8-

6、2 part 2 of 3抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈Figure 8-2 part 3 of 3抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 未成熟未成熟DC： 表达模式识别受体，识别和摄取外源性表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原抗原 具有很强的抗原加工能力具有很强的抗原加工能力 提呈抗原、激发免疫应答能力较弱低：提呈抗原、激发免疫应答能力较弱低：水平表水平表 达达MHC类分子和共刺激分子、黏附类分子和共刺激分子、黏附分子分子抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及

7、提呈 迁移期迁移期DC： 未成熟未成熟DC在迁移的过程中逐渐成熟。在在迁移的过程中逐渐成熟。在输入淋巴管和淋巴液中迁移的输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC称为隐蔽称为隐蔽细胞，而外周血细胞，而外周血DC则包括迁移形式的则包括迁移形式的DC和和来自骨髓的来自骨髓的DC前体。前体。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 成熟成熟DC： 表面有许多树突样突起表面有许多树突样突起 低表达模式识别受体低表达模式识别受体 识别和摄取外源性抗原的能力弱识别和摄取外源性抗原的能力弱 加工抗原的能力弱加工抗原的能力弱 高水平表达高水平表达MHC类分子和共刺激分子、黏类分子和共刺激分子、黏附分子

8、附分子 有效提呈抗原和激活有效提呈抗原和激活T细胞细胞抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈未成熟未成熟DCDC成熟成熟DCDC摄取抗原摄取抗原+ +MHCMHC+ +B7B7+ +CD40CD40+ +加工加工AgAg+ +提呈提呈AgAg+部位部位外周外周二级淋巴器官二级淋巴器官Ag迁入迁入抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 组成性表达：组成性表达：MHC MHC 类分子、共刺激分子、类分子、共刺激分子、 黏附分子黏附分子 表面标志：模式识别受体、表面标志：模式识别受体、FcRFcR 摄取抗原：吞饮：吞入大量液体摄取抗原：吞饮：吞入大量液体

9、内吞：受体介导内吞：受体介导 吞噬：吞入大颗粒或微吞噬：吞入大颗粒或微生物生物抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈DC的功能：的功能： 识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫 抗原提呈与免疫激活作用：抗原提呈与免疫激活作用： 摄取、加工、提呈抗原肽给摄取、加工、提呈抗原肽给CD4+T细细胞，提胞，提 供供T细胞活化的第一信号；成熟细胞活化的第一信号；成熟DC表达表达共刺激共刺激 分子，提供分子，提供T细胞活化第二信号细胞活化第二信号抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈DC的功能的功能 免疫调节作用：通过细胞间直接接触

10、、免疫调节作用：通过细胞间直接接触、分泌细分泌细 胞因子和趋化因子，调节其它免疫细胞胞因子和趋化因子，调节其它免疫细胞的功能的功能 免疫耐受的诱导与维持：免疫耐受的诱导与维持： 胸腺内胸腺内DC参与参与T细胞的阴性选择，诱导细胞的阴性选择，诱导中枢免中枢免 疫耐受疫耐受 未成熟未成熟DC参与诱导外周免疫耐受参与诱导外周免疫耐受抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞 单核单核/巨噬细胞（巨噬细胞（Monocyte/Macrophage ）：）：抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 单核单核/巨噬细胞：巨噬细胞：

11、来源：单核细胞来源于骨髓，从血液移行到全身来源：单核细胞来源于骨髓，从血液移行到全身组织器官，成为巨噬细胞（组织器官，成为巨噬细胞（M）。）。 表面标志：补体受体、表面标志：补体受体、Fc受体、清道夫受体、模受体、清道夫受体、模式识别受体等式识别受体等 摄取抗原：胞饮作用、吞噬作用、受体介导的内摄取抗原：胞饮作用、吞噬作用、受体介导的内吞作用等，吞噬和清除病原体的能力很强吞作用等，吞噬和清除病原体的能力很强抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞 B细胞：细胞：抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈B细胞：细胞：

12、摄取抗原：摄取抗原： 以以BCR识别、浓集和内化抗原识别、浓集和内化抗原 通过胞饮作用摄取抗原通过胞饮作用摄取抗原 共刺激分子表达：细菌感染或共刺激分子表达：细菌感染或Th细胞辅助细胞辅助抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室吞噬吞噬受体介导受体介导 MHCB7 激激 活活诱导应答诱导应答 + + 组成性组成性+ 初始初始T 初次初次 + + 诱导性诱导性诱导诱导 记忆记忆T、活化、活化T 再次再次 + 组成性组成性诱导诱导 记忆记忆T、活化、活化T 再次再次DCMB摄取摄取AgAg抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工

13、及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈二、抗原的加工和提呈二、抗原的加工和提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈Ag的种类的种类抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 抗原加工（抗原加工（antigen processing）：）： APC将摄入胞内的外源性抗原或胞质内自将摄入胞内的外源性抗原或胞质内自身产生的内源性抗原降解并加工成一定大小的身产生的内源性抗原降解并加工成一定大小的多肽片段，使抗原肽适合与多肽片段，使抗原肽适合与MHC分子结合，抗分子结合，抗原肽原肽-MHC分子复合物再转运到细胞表面的过程。分子复合物再

14、转运到细胞表面的过程。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 抗原提呈（抗原提呈（antigen presentation）：）： 表达于表达于APC表面的抗原肽表面的抗原肽-MHC分子复合分子复合物被物被T细胞识别，从而将抗原肽提呈给细胞识别，从而将抗原肽提呈给T细胞，细胞，诱导诱导T细胞活化的过程。细胞活化的过程。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈1. APC提呈抗原的分类：提呈抗原的分类：内源性抗原内源性抗原(endogenous antigens)：细胞：细胞内合成的抗原，例如病毒蛋白、肿瘤抗原。内合成的抗原，例如病毒蛋白、肿瘤抗原。外源

15、性抗原外源性抗原(exogenous antigens)：位于细：位于细胞外的蛋白质抗原，例如，胞外感染微生胞外的蛋白质抗原，例如，胞外感染微生物及其产物。物及其产物。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 2. APC加工和提呈抗原的途径：加工和提呈抗原的途径：3. MHC类分子抗原提呈途径类分子抗原提呈途径4. MHC类分子抗原提呈途径类分子抗原提呈途径5. 非经典的抗原提呈途径（交叉提呈）非经典的抗原提呈途径（交叉提呈）6. 脂类抗原的脂类抗原的CD1分子提呈途径分子提呈途径抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 MHC类分子抗原提呈途径类分子

16、抗原提呈途径抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈- 内源性抗原经蛋白酶体（内源性抗原经蛋白酶体（proteasome）降解成肽，通过抗原加工相关转运）降解成肽，通过抗原加工相关转运体（体（TAP1、TAP2）转运进入内质网，与）转运进入内质网，与MHC类分子（在内质网合成）结合类分子（在内质网合成）结合成肽成肽MHC类复合物，通过高尔基体表达于细胞表面。类复合物，通过高尔基体表达于细胞表面。 a.内源性抗原的加工与转运内源性抗原的加工与转运b. 胞内蛋白先与泛素结合，泛素化蛋白呈线性胞内蛋白先与泛素结合，泛素化蛋白呈线性进入胞质内的蛋白酶体（进入胞质内的蛋白酶体（pro

17、teasome），被降解。），被降解。c. 降解的抗原肽经内质网膜上的抗原加工相关降解的抗原肽经内质网膜上的抗原加工相关转运物（转运物（TAP）转移至内质网腔内与新组装的）转移至内质网腔内与新组装的MHC类分子结合。类分子结合。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈蛋白酶体（蛋白酶体（proteasome）抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈蛋白转运体蛋白转运体 TAP1 and TAP2 form a peptide transporter in the endoplasmicreticulum membrane抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原

18、提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈b.MHC类分子的生成和组装类分子的生成和组装c. MHC类分子类分子链和链和2微球蛋白（微球蛋白（2m）在内质网中合成。在内质网中合成。d. 链立即与伴侣蛋白结合（钙联蛋白、钙链立即与伴侣蛋白结合（钙联蛋白、钙网蛋白和网蛋白和TAP相关蛋白）。相关蛋白）。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈c.抗原肽抗原肽-MHC类分子复合物的形成与抗原提呈类分子复合物的形成与抗原提呈d. 在伴侣蛋白的参与下，在伴侣蛋白的参与下，MHC类分

19、子组装类分子组装成二聚体，其成二聚体，其链的链的1和和2功能区构成抗原肽功能区构成抗原肽结合槽，与适合的抗原肽结合形成复合物。结合槽，与适合的抗原肽结合形成复合物。e. 结合抗原肽的结合抗原肽的MHC类分子经高尔基体转类分子经高尔基体转运至细胞膜上，提呈给运至细胞膜上，提呈给CD8+T细胞。细胞。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈MHC class I molecules do not leave the endoplastic reticulum unless they bind peptidesAg processing pathway- MHC class I内

20、源性内源性AgAg蛋白酶体蛋白酶体肽肽TAP内质网内质网MHC I 链链MHC I 肽肽2mTumorVirus（靶细胞）（靶细胞）CD8+TAPC 肽肽 MHC I高尔基体高尔基体抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 MHC类分子抗原提呈途径类分子抗原提呈途径抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈a. 外源性抗原的摄取与加工外源性抗原的摄取与加工b. 外源性抗原被外源性抗原被APC识别和摄取：识别和摄取：c. 通过模式识别受体识别外源性抗原通过模式识别受体识别外源性抗原d. 通过胞饮作用、吞噬作用、受体介导的内吞作通过胞饮作用、吞噬作用、受体介导

21、的内吞作 用、用、e. 内化等方式摄取抗原内化等方式摄取抗原f. 内体或吞噬溶酶体的形成内体或吞噬溶酶体的形成g. MHC类小室（类小室（MC）：抗原肽与）：抗原肽与MHC类分子类分子 结合的部位结合的部位抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈b. MHC类分子的合成与转运类分子的合成与转运c. 内质网中合成的内质网中合成的MHC类分子类分子链和链和链折链折叠成二聚体，并与叠成二聚体，并与Ia相关恒定连（相关恒定连（Ia-associated invariant chain, Ii）结合形成）结合形成d. （Ii

22、）3九聚体。九聚体。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈Ii功能：功能：促进促进MHC类分子类分子链和链和链组装、二聚体形链组装、二聚体形成成 阻止阻止MHC类分子在内质网内与内源性多肽类分子在内质网内与内源性多肽结合结合 促进促进MHC类分子转运到类分子转运到MC抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 The invariant chain is cleaved cleaved to leave a peptide fragment, CLIP, bound to the MHC class II moleculeCLIP抗原提呈细胞与抗原的加工

23、及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈c. MHC类分子的组装和抗原肽的提呈类分子的组装和抗原肽的提呈d. 在在MC中，中，HLA-DM分子辅助使分子辅助使CLIP与抗与抗原肽结合槽解离，被抗原肽所置换，形成抗原肽原肽结合槽解离，被抗原肽所置换，形成抗原肽-MHC类分子复合物，转运至细胞膜表面，提呈类分子复合物，转运至细胞膜表面，提呈给给CD4+T细胞。细胞。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈HLA-DM facilitates the loading of antigenic peptides onto class II molecules抗原提呈细胞与抗原的加工及提

24、呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈Ag processing pathway- MHC class II抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈内源性和外源性抗原加工途径特点比较内源性和外源性抗原加工途径特点比较T T细胞上的细胞上的CD8CD8分子与分子与MHC IMHC I类分子的非多态区结合类分子的非多态区结合T T细胞上的细胞上的CD4CD4分子与分子与MHC IIMHC II类分子的非多态区结合类分子的非多态区结合活化活化抗原的提呈抗原的提呈CD4+CD4+细胞通过细胞通过TCRTCR识别识别MHCMHC类

25、分子提呈的外源性抗原类分子提呈的外源性抗原肽，肽，CD8+CD8+细胞通过细胞通过TCRTCR识别识别MHCMHC类分子提呈的的内源性抗类分子提呈的的内源性抗原肽。原肽。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 非经典的抗原提呈途径（交叉提呈）非经典的抗原提呈途径（交叉提呈）外源性抗原通过外源性抗原通过MHC类分子途径提呈给类分子途径提呈给CD8+T细胞细胞内源性抗原通过内源性抗原通过MHC类分子提呈给类分子提呈给CD4+T细胞细胞抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈外源性抗原交叉提呈：外源性抗原交叉提呈：外源性抗原进入胞质外源性抗原进入胞质抗原肽被

26、排除胞外，与空载抗原肽被排除胞外，与空载MHC类分子类分子结合结合MHC类分子进入内体类分子进入内体抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈内源性抗原交叉提呈：内源性抗原交叉提呈：含有内源性抗原的细胞或凋亡小体被含有内源性抗原的细胞或凋亡小体被APC摄取，形成内体摄取，形成内体内源性抗原肽被排除胞外，与空载内源性抗原肽被排除胞外，与空载MHC类分子结合类分子结合抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 脂类抗原的脂类抗原的CD1分子提呈途径分子提呈途径 脂类抗原可结合脂类抗原可结合APC表面的表面的CD1分子而被提呈。分子而被提呈。 通过通过CD1分子在

27、细胞表面分子在细胞表面-吞噬体内或内体吞噬体内或内体-细胞表细胞表面的再循环过程中结合胞外的脂类抗原或结合进入面的再循环过程中结合胞外的脂类抗原或结合进入内体的自身脂类抗原，再被运至细胞膜表面参与抗内体的自身脂类抗原，再被运至细胞膜表面参与抗原提呈。原提呈。抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈T 淋巴细胞介导的淋巴细胞介导的适应性免疫应答适应性免疫应答T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答 适应性免疫应答：免疫系统在接触抗原后，适应性免疫应答：免疫系统在接触抗原后，抗原特异性淋巴细胞受抗原激发而活化、增殖、抗原特异性淋巴细胞受抗原激发而活化、增

28、殖、分化并表现出免疫效应的过程。免疫应答具有识分化并表现出免疫效应的过程。免疫应答具有识别异己、特异性和记忆性的特点。别异己、特异性和记忆性的特点。 T T细胞介导的适应性免疫应答细胞介导的适应性免疫应答 B B细胞介导的适应性免疫应答细胞介导的适应性免疫应答T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答Ag浆浆T细胞免疫细胞免疫B致敏致敏TAb 体液免疫体液免疫特点：特异性、记忆性特点：特异性、记忆性T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答p 基本过程：基本过程：p 识别阶段识别阶段p 活化、增殖、分化阶段活化、增殖、分化阶段p 效应阶段效应阶段T

29、T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答（1 1）识别阶段）识别阶段AgAg的识别加工、递呈的识别加工、递呈 AgBTAPC肽肽 MHCvMHC 限制性限制性T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答（2 2）活化、增殖、分化阶段）活化、增殖、分化阶段“双信号学说双信号学说”BT“1”“2”活化、增殖活化、增殖分化分化效应细胞效应细胞记忆细胞记忆细胞（克隆扩增）（克隆扩增）T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答Figure 8-10（3 3）效应阶段）效应阶段T T：致敏：致敏T TB B： Ab AbAgAg清除抗原清除抗原

30、T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答p 应答类型应答类型T T细胞免疫细胞免疫细胞细胞B B体液免疫体液免疫初次应答初次应答接触接触 Ag Ag再次应答再次应答T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 抗原的识别（抗原的识别（antigen recognitionantigen recognition）：）： 初始初始T T细胞的细胞的TCRTCR与与APCAPC提呈的提呈的pMHCpMHC特特异性结合的过程。异性结合的过程。 MHC MHC限制性（限制性（MHC restrictionMH

31、C restriction）：）： TCR TCR在识别抗原肽的同时，也必须识别在识别抗原肽的同时，也必须识别复合物中的自身复合物中的自身MHCMHC分子分子 。T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答1. APC1. APC向向T T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程 MHC MHC类分子提呈内源性抗原给类分子提呈内源性抗原给CD8+TCD8+T细胞细胞识别识别 MHC MHC类分子提呈外源性抗原给类分子提呈外源性抗原给CD4+TCD4+T细胞细胞识别识别T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答 T T细胞上的细胞上的LFA-1LFA-1和和

32、CD2CD2分别与分别与APCAPC表面的表面的ICAM-1ICAM-1、LFA-3LFA-3结合，使得结合，使得TCRTCR与与MHC-MHC-肽接近。肽接近。 如如TCRTCR不能识别不能识别MHC-MHC-肽，肽，T T细胞与细胞与APCAPC分离。分离。T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答TCRTCR识别识别MHCMHC肽肽LFA-1LFA-1构象改变，增强与构象改变，增强与ICAM-ICAM-1 1的亲和力，稳定并延长的亲和力，稳定并延长T T细胞细胞与与APCAPC间结合的时间。间结合的时间。形成免疫突触形成免疫突触 T T细胞与细胞与APCAPC特异性

33、结合特异性结合 T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答免疫突触（免疫突触（Immunological synapse)Immunological synapse) APC APC和和T T细胞相互作用过程中，细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成的一个在细胞与细胞接触部位形成的一个特殊结构，又称为特殊结构，又称为T T细胞突触。细胞突触。 指指T T细胞在和抗原提呈细胞识别细胞在和抗原提呈细胞识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成状结构上，并相互靠

34、拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。细胞间相互结合的部位。T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答p细胞膜形成免疫突触细胞膜形成免疫突触, ,细胞活化细胞活化pT T细胞表面共刺激分子与细胞表面共刺激分子与APCAPC表面相表面相应的配体的结合，促进应的配体的结合，促进T T细胞进一步细胞进一步活化活化pCD4CD4和和CD8CD8分别与分别与APCAPC或靶细胞表面或靶细胞表面的的MHCMHC类分子和类分子和MHCMHC类分子结类分子结合，增强合，增强T T细胞与细胞与APCAPC或靶细胞的结或靶细胞的结合合 T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫

35、应答第二节第二节 T T 细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答1. 1. 活化涉及的分子活化涉及的分子AgTmTAPCMHC-肽肽-TCRB7-CD28活化活化分化分化分化分化克隆扩增克隆扩增致敏致敏TTh1Th2TcCD45ROvTCR-CD3 ITAMTCR-CD3 ITAMv双信号（无能）双信号（无能）vMHCMHC限制性限制性T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答 T T细胞活化的第一信号：细胞活化的第一信号：TCRTCR识别识别MHC-MHC-肽肽 T T细胞活化的第二信号：由共刺激分子

36、（细胞活化的第二信号：由共刺激分子（CD28/B7CD28/B7）相）相互作用提供，其主要作用是促进互作用提供，其主要作用是促进IL-2IL-2基因转录和稳定基因转录和稳定IL-2 IL-2 mRNAmRNA，从而促进，从而促进IL-2IL-2合成。合成。接受了第一信号的接受了第一信号的T T细胞如未接受第二信号，将变成无能细胞如未接受第二信号，将变成无能（anergyanergy）。）。T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答Figure 8-21T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答 细胞因子促进细胞因子促进T T细胞充分活化：细胞因子促进

37、细胞充分活化：细胞因子促进T T细胞充分活化细胞充分活化IL-IL-1 1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-12IL-12等多种细胞因子在等多种细胞因子在T T细胞激活中发挥重要作用。细胞激活中发挥重要作用。 T T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答核转录因子核转录因子IL-2R、IL-2IFN-IL-4、-5、-6、10CD40LFasLCTLA-4分子分子细胞细胞活化、分化活化、分化克隆扩增克隆扩增效应细胞效应细胞Tmgene活化表现活化表现 ZAP70 Grb2PLC-fosIP3DAGCa+PKCAP-1NFATNF-BGene激活激活转录转录B7-C

38、D28MAP激酶激酶PIP2TCR PTKLck FynCD4CD8 ITAM CD3P2. T2. T细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导 转录因子（转录因子（NFATNFAT、NF-BNF-B、AP-1AP-1）进入核内，）进入核内，将细胞活化信号传入核内，转位到将细胞活化信号传入核内，转位到T T细胞效应分细胞效应分子编码基因调控部位，促使基因转录。子编码基因调控部位，促使基因转录。 其中包括细胞原癌基因、细胞因子及其受体基其中包括细胞原癌基因、细胞因子及其受体基因、分化抗原基因和因、分化抗原基因和MHCMHC基因。基因。 Activation of a TH cell by both

39、signal 1 and costimulatory signal 2 up-regulates expression of IL-2 and the high affinity IL-2 receptor, leading to proliferation and differentiation.增殖：增殖： IL-2 IL-2与与IL-2IL-2结合是促进结合是促进T T细胞增殖的重细胞增殖的重要因素。要因素。3. 3.抗原特异性抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化分化：分化： CD4+ CD4+细胞的分化：细胞的分化： Th0 Th0在在IL-12IL-12、IFN-

40、IFN-作用下分化为作用下分化为Th1Th1细细胞胞 在在IL-4IL-4作用下分化为作用下分化为Th2Th2细胞细胞 在在TGF-TGF-、IL-2IL-2作用下分化为作用下分化为TregTreg 在在TGF-TGF- (IL-1) (IL-1)、IL-6IL-6作用下分化为作用下分化为Th17Th17 在在IL-21IL-21、IL-6IL-6作用下分化为作用下分化为TfhTfh分化：分化： CD8+ CD8+细胞的分化：细胞的分化： 在在Th1Th1细胞辅助下（提供细胞因细胞辅助下（提供细胞因子）；子）； 非非Th1Th1细胞依赖，初始细胞依赖，初始CD8+CD8+细细胞分化成胞分化成C

41、TLCTL（活化的（活化的CTLCTL）Figure 8-25第三节第三节T T细胞的免疫效应和转归细胞的免疫效应和转归诱导诱导CTLCTL分化分化募集、活化单核巨噬细胞，诱导募集、活化单核巨噬细胞，诱导细胞免疫细胞免疫一、一、ThTh细胞的免疫效应细胞的免疫效应 1. Th1 1. Th1的效应的效应Th1Th1对巨噬细胞的作用对巨噬细胞的作用 活化巨噬细胞及释放各种细胞因子清除胞内寄生病原体。活化巨噬细胞及释放各种细胞因子清除胞内寄生病原体。激活巨噬细胞：激活巨噬细胞： Th1 Th1细胞产生细胞产生IFN-IFN-等细胞因子；表面等细胞因子；表面CD40LCD40L与巨噬细胞表面与巨噬细

42、胞表面CD40CD40结合，激活巨噬细胞。结合，激活巨噬细胞。 活化的巨噬细胞高表达活化的巨噬细胞高表达CD80CD80、CD86CD86和和MHCMHC类分子更易激活类分子更易激活CD4+TCD4+T细胞；分泌细胞；分泌IL-12IL-12，增强，增强Th1Th1型免疫应答。型免疫应答。Th1Th1对巨噬细胞的作用对巨噬细胞的作用诱生并募集巨噬细胞：诱生并募集巨噬细胞： Th1 Th1产生产生IL-3IL-3和和GM-CSFGM-CSF，促进骨髓，促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞；产生造血干细胞分化为单核细胞；产生TNF-TNF-、LTLT和和MCP-1MCP-1，促进单核细胞和淋巴，促进单

43、核细胞和淋巴细胞黏附并穿越到局部组织。细胞黏附并穿越到局部组织。产生产生IL-2IL-2等细胞因子，促进等细胞因子，促进Th1Th1、Th2Th2、CTLCTL和和NKNK细胞等活化和增殖。细胞等活化和增殖。分泌分泌IFN-IFN-促进促进B B细胞产生抗体。细胞产生抗体。Th1Th1对淋巴细胞的作用对淋巴细胞的作用产生淋巴毒素和产生淋巴毒素和TNF-TNF- ，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。Th1Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用辅助体液免疫应答：促进辅助体液免疫应答：促进B B细胞活细胞活化、增殖和分化为浆细胞，产生抗化、增殖和分化为浆细胞，

44、产生抗体。体。参与超敏反应性炎症：分泌的细胞参与超敏反应性炎症：分泌的细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染。抗寄生虫感染。2. Th22. Th2的效应的效应 分泌分泌IL-17IL-17、IL-22IL-22、IL-21IL-21等，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤等，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子，参与固有免疫应答、参与维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子，参与固有免疫应答、参与炎症反应、感染性疾病和自身免疫病的发生。炎症反应、感染性疾病和自身免疫病的发生。3. T

45、h173. Th17的效应的效应 分泌分泌IL-21IL-21，表达，表达CD40LCD40L、ICOSICOS与与B B细胞上相应配体相互作用，细胞上相应配体相互作用，辅助辅助B B细胞增殖、分化、产生抗体。细胞增殖、分化、产生抗体。3. Tfh3. Tfh的效应的效应二、二、CTLCTL的免疫效应的免疫效应 杀伤靶细胞（病毒感染细胞和肿瘤细胞）杀伤靶细胞（病毒感染细胞和肿瘤细胞） 分泌细胞因子，参与免疫调节分泌细胞因子，参与免疫调节1. CTL1. CTL杀伤靶细胞过程杀伤靶细胞过程 效效- -靶细胞结合靶细胞结合 ： CTL CTL高表达黏附分子（高表达黏附分子（LFA-1LFA-1、CD2CD2），结合表），结合表达相应配体（达相应配体（ICAM-1ICAM-1、LFA-3LFA-3）的靶细胞。）的靶细胞。 TCR TCR识别靶细胞提呈的识别靶细胞提呈的pMHC-pMHC-。 形成免疫突触