08复方烟酸缓释片制剂工艺

1、复方烟酸缓释片制剂的处方及工艺研究一、处方：1、缓释片芯处方： 烟酸500gHPMCPVPK90硬脂酸水制成2、包衣液处方洛伐他汀40gHMPC86.4gPEG-4002.4ml聚山梨酯803.2ml钛白粉8g柠檬黄8mg60%乙醇3200ml制成3200ml二、处方依据本品为美国KOS公司开发，于2001年以商品名"Advicor"在美国上市；片剂规格为洛伐他汀20mg，烟酸500mg；洛伐他汀20mg，烟酸750mg；洛伐他汀20mg，烟酸1000mg。故将本品的规格定为洛伐他汀20mg，烟酸500mg。三、处方筛选：1、处方设计：洛伐他汀为白色结晶性粉末，无臭，无味；

2、在甲醇、丙酮、乙腈中溶解，乙醇、醋酸乙酯中略溶，在水中不溶。烟酸为白色结晶或结晶性粉末，无臭或有微臭，味微酸；水溶液显酸性反应；在沸水或沸乙醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶，在碳酸钠溶液或氢氧化钠溶液中均易溶。FDAAdvicor处方信息显示烟酸为缓释片芯，洛伐他汀分散于包衣膜中。烟酸缓释片芯选用HPMC E10M为阻滞剂，PVPK90为填充剂，硬脂酸为润滑剂。洛伐他汀混悬于包衣液中，选用HPMC为包衣材料。2、处方筛选：本品为缓释片，在进行处方筛选时主要以片剂性状、释放度以及所选用辅料是否影响含量测定为筛选依据。1）处方1：烟酸50gHPMC20.3gPVPK901.72

3、g硬脂酸0.72g水适量制成100片称取处方量的主药、28%处方量的HPMC和处方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得。经释放度检查，烟酸释放较文献值略慢，详见表1表1 处方1烟酸释放度检查时间处方1文献值1小时10.7%10.6%3小时22.4%22.9%6小时37.5%38.0%9小时50.5%51.4%20小时86.7%88.4%2）处方2：烟酸50gHPMC18.5gPVPK901.72g硬脂酸0.70g水适量制成100片称取处方量的主药、31%处方量的HPMC和处方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处

4、方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得。烟酸释放度检查与文献值相同，详见表2；以处方2为片芯处方继续进行考察。表2 处方2烟酸释放度检查时间处方1文献值1小时10.8%10.6%3小时22.8%22.9%6小时37.8%38.0%9小时50.7%51.4%20小时88.1%88.4%3）处方3：烟酸片芯处方：烟酸200gHPMC 74gPVPK906.88g硬脂酸2.8g水适量制成400片处方3：（包衣液处方）洛伐他汀10gHMPC17.8gPEG-4002.6ml聚山梨酯802.6ml钛白粉2g柠檬黄2mg60%乙醇800ml制成800ml照处方2称取处方量的主药、31%处方量的HPM

5、C和处方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得烟酸片芯。照处方3称取处方量HPMC、PEG400、吐温80和柠檬黄，溶于800ml60%乙醇中，用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得不含药包衣液。包衣温度控制在40度，转速为30转/分，对烟酸片芯进行预包几分钟，然后将过7号筛的洛伐他汀分散于包衣液中，进行包衣，增重9.87%即可。 以本包衣液处方对片芯进行包衣，包衣膜质量较差，粘附在包衣锅上的包衣膜破碎，不能完成对片芯的包衣。 4）处方4：烟酸片芯处方：烟酸200gHPMC 74gPVPK906.88g硬脂酸2.8g水适量制成400

6、片处方4：（包衣液处方）洛伐他汀10gHMPC20.6gPEG-4001.2ml聚山梨酯801.2ml钛白粉2g柠檬黄2mg60%乙醇800ml制成800ml照处方2称取处方量的主药、31%处方量的HPMC和处方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得烟酸片芯。照处方4称取处方量HPMC、PEG400、吐温80和柠檬黄，溶于800ml60%乙醇中，用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得不含药包衣液。包衣温度控制在40度，转速为30转/分，对烟酸片芯进行预包几分钟，然后将过7号筛的洛伐他汀分散于包衣液中，进行包衣，增重9.87%即可。以

7、本包衣液处方对片芯进行包衣，包衣膜质量较差，粘附在包衣锅上的包衣膜破碎，但较轻微，包衣片外观不光滑。5）处方5：烟酸片芯处方：烟酸200gHPMC 74gPVPK906.88g硬脂酸2.8g水适量制成400片处方5：（包衣液处方）洛伐他汀10gHMPC21.6gPEG-4000.6ml聚山梨酯800.8ml钛白粉2g柠檬黄2mg60%乙醇800ml制成800ml照处方2称取处方量的主药、31%处方量的HPMC和处方的PVPK90，用水制粒，70度干燥，2号筛整粒，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀压片即得烟酸片芯。照处方5称取处方量HPMC、PEG400、吐温80和柠檬黄，溶于800m

8、l60%乙醇中，用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得不含药包衣液。包衣温度控制在40度，转速为30转/分，对烟酸片芯进行预包几分钟，然后将过7号筛的洛伐他汀分散于包衣液中，进行包衣，增重9.87%即可。本包衣液处方制得的包衣片，片面光滑，对本片剂分别进行洛伐他汀含量、洛伐他汀释放度和烟酸释放度考察。详见表3、表4。表3 处方5制得包衣片洛伐他汀释放度及含量结果洛伐他汀含量100.7%45分钟洛伐他汀释放度88.1%表4 处方5制得包衣片烟酸释放度考察时间（h）136912162024释放度7.922.438.151.963.176.987.697.6本处方制得的包衣片洛伐他汀释放度和烟酸释放

9、度均符合规定，拟以本处方复方烟酸缓释片进行不同pH值介质烟酸释放度考察，详见表5。表5 复方烟酸缓释片不同pH值介质烟酸释放度考察时间（h）以900ml0.1mol/l盐酸溶液为释放介质以900mlpH值6.8磷酸缓冲液为释放介质以900mlpH值7.4磷酸缓冲液为释放介质17.88.08.2322.122.923.6637.639.640.5950.953.053.71262.164.766.01675.577.978.82086.489.691.22496.998.4100.1从表中可以看到复方烟酸缓释片在不同PH值条件下释放度较好，为合格处方，故暂定以处方2为片芯处方，处方5为包衣液处方

10、进行影响因素实验考察，样品在高温、高湿及强光条件下，性状、释放度、含量及有关物质均无明显变化，因此初步确定处方2为复方烟酸缓释片片芯处方，处方5为包衣液处方。3、初步确定处方的验证：对初步确定处方进行放大试验，试制3批，对其进行外观性状、溶出度和含量进行考察。结果见表6、表7、表8。表6、复方烟酸缓释片放大三批试制情况批号生产规模投入量颗粒量片芯包衣增重成品量收率0303011000片709.27g695.80g9809.8898098.0%0303021000片709.23g697.43g9769.8597697.6%0303031000片709.29g696.86g9689.8796896

11、.8%表7、复方烟酸缓释片放大三批质量情况批号生产规模（片）性状烟酸含量洛伐他汀含量有关物质0303011000片淡黄色薄膜衣片，片芯为白色99.7%101.0%0.65%0303021000片淡黄色薄膜衣片，片芯为白色100.2%100.2%0.66%0303031000片淡黄色薄膜衣片，片芯为白色100.8%100.6%0.64%表8、复方烟酸缓释片放大三批释放度情况批号123456平均值RSD洛伐他汀45分钟释放度03030185.4%90.8%87.8%86.2%86.8%89.0%87.6%2.3%03030289.4%85.6%90.4%89.8%85.4%88.3%88.2%2.

12、5%03030390.6%88.6%86.1%85.3%89.4%88.1%88.0%2.3%烟酸3小时释放度03030121.4%22.7%21.1%23.3%22.0%22.0%22.1%3.68%03030222.3%22.7%21.2%23.5%21.9%22.1%22.3%3.48%03030322.7%22.5%20.5%21.5%21.8%22.0%21.8%3.61%烟酸9小时释放度03030151.3%49.7%53.4%51.3%52.9%52.7%51.9%2.65%03030251.0%52.5%49.5%50.8%52.2%52.3%51.4%2.27%0303035

13、2.9%52.9%49.8%51.2%52.9%52.6%52.1%2.47%烟酸20小时释放度03030186.8%89.2%87.8%91.0%89.7%89.4%89.0%1.66%03030286.6%88.6%88.1%90.3%89.2%88.8%88.6%1.39%03030386.2%88.3%86.6%88.7%88.8%88.3%87.8%1.28%结论：该处方工艺重现性好，相同工艺可以制得符合要求的成品。4、最终确定复方烟酸缓释片剂的处方如下：1、缓释片芯处方： 烟酸500gHPMC185gPVPK9017.2g硬脂酸7.0g水适量制成1000片2、包衣液处方洛伐他汀40

14、gHMPC86.4gPEG-4002.4ml聚山梨酯803.2ml钛白粉8g柠檬黄8mg60%乙醇3200ml制成3200ml四、制备工艺流程图：HPMC包衣溶液60%乙醇溶液研磨温度控制在40±2连续喷入增重9.87%复方烟酸缓释片烟酸31%处方量HPMCPVPK90过7号筛混合均匀混合粉过7号筛制软材，2号筛制粒湿粒烟酸片芯70干燥；2号筛整粒HPMCPEG-400吐温80柠檬黄二氧化钛过7号筛水干粒硬脂酸剩余量的HPMC混合均匀质检 过7号筛的洛伐他汀分散包衣液中 五、详细制备工艺:1、预处理：将主药洛伐他汀和烟酸过7号筛。辅料HPMC、PVPK90、硬脂酸分别过7号筛。2、烟酸片芯颗粒制备：称取处方量的烟酸、PVPK90 和31%处方量的HPMC，混合均匀，作为混合粉，用水制粒。湿粒置60通风干燥，干颗粒经2号筛整粒后，加入处方量的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀。测颗粒含药量，计算标准片重。3、压片：13mm浅凹冲压片，片剂硬度控制在56kg。5、包衣液的配制：称取处方量的羟丙甲基纤维素、聚乙二醇400和吐温80，溶于处方量的60%乙醇中，并用此液研磨处方量的钛白