肝靶向纳米给药系统的最新研究进展

1、肝靶向纳米给药系统的最新研究进展王蔚 ，袁直（功能高分子材料教育部重点实验室，南开大学高分子化学研究所，天津）摘要：肝脏疾病是威胁人类生命健康的重要疾病之一，对肝脏疾病检测及治疗方法的研究也引起人们的极大重视。 靶向药物递送系统（）可将药物选择性地输送到靶点组织，从而提高药物的生物利用率并降低毒 副作用，已引起了研究者的广泛关注。 近年来，越来越多的研究尝试将靶向药物递送系统应用于肝脏疾病的显 像检测以及药物基因治疗，并取得了十分显著的成绩。 本文将对近年来开发的新型纳米肝靶向给药系统，尤其是配体受体介导的主动肝靶向给药系统 在 药 物基因递送以及显影检测方面的最新进展做一个综述，对 各 靶向

2、给药系统的肝靶向能力进行了总结对比，并对肝靶向给药系统的发展方向进行了预测。关键词：肝靶向；药物递送；被动靶向；主动靶向；配体受体介导引言我国是世界上肝脏疾病的高发区，其中乙肝感染者数量已经过亿，相当于每 个人中即有 个乙肝感染者，丙肝病毒感染者也已超千万大关，而乙型丙型病毒是导致肝硬化、甚至肝癌的重要因素。 全国每年超过 万人死于病毒性肝炎等相关疾病，而因肝癌死亡的人数即超过 万人，在男性中占据癌症 死亡人数的第 位，女性中居第 位。目前，对于病毒性肝炎、肝硬化、肝纤维化等疾病仍以药物控制为主。 而对于早期肝癌患者来说（瘤块小于），其癌细胞并未扩散到淋巴结和身体的其它部位，因此手术切除治疗是

3、最为有效手段。然而肝癌 的发病较隐匿，早期患者无明显症状，而肝癌患者一旦因出现症状而前往医院就诊，其病程大多已进入中、 晚期，错过了手术治疗的最佳时期；此时即使手术切除，其治疗成功率也仅为 ，。由此可见，实现肝癌的早期高灵敏检测是手术治疗能否成功的关键因素，这对于显像学的发展提出来更高的要求；而对于肝炎、肝硬化以及中晚期肝癌患者：非手术治疗，尤其是药物治疗就成为了综合治疗的重要手段之一。化疗是利用化学药物对癌细胞产生杀伤作用，同时也可控制癌细胞扩散。 目前，化疗是治疗肝癌的 最普遍采用方法，但传统的化疗方式是通过常规途径给药，当达到一定的血药浓度后，化疗药物在全身分 布，缺乏选择性，在杀伤癌细

4、胞的同时也对全身脏器构成伤害，不仅影响疗效，也给病人带来巨大痛苦；且 到达肝脏肿瘤部位的药物仅为一小部分，大部分药物不仅未发挥药效作用，还会对其它正常脏器产生严 重的毒副作用，影响这些药物的治疗效果。 因此，改变化疗的给药途径、变换药物剂型等各种各样的尝试 从未间断，其中肝靶向性纳米给药系统的研究已引起越来越多的重视。肝靶向药物递送系统（，）可将药物、基因等化学物质选择 性地输送至肝脏，提高负载物在肝脏部位的浓度、延长其半衰期，从而达到减少用药剂量和给药次数，降 低药物毒副作用，提高转染效率。 随着对细胞表面结构功能认识的不断深入，近年来受体介导的肝靶向递送系统成为研究热点，。 它是采用物理或

5、化学的方法将特定的配基引入药物载体，通过配基与细胞 膜上的受体发生特异相互作用，介导细胞实现对修饰有配基的载体材料的高效内吞，从而达到靶向递送收稿：；修回：；基金项目：国家自然基金面上项目（，）， 计划（）及天津市科技支撑计划重点 项目（）；作者简介：王蔚，博士，副教授，硕士生导师，研究方向为生物医用高分子材料； 通讯联系人，：高分子通报 年 月· ·的目的。 另外，利用 还可将显影剂高浓度的富集于肝脏部位，提高显影效果，从而达到提高检查灵敏度的作用。 由此可见，开 发 高 效 的 对于肝脏疾病的早期检测 以及治疗均有非常重要的作 用。 而纳米技术近 年来发展迅速，利用纳米

6、尺度的脂质体、胶束、微凝胶等作为载体可以起到促进药物溶解、提高药物稳定性、改善药物释放行为等功效；更重要的是纳米技术还可以改变药物在体内的分布，即具备一定靶向能力。 因此，将纳米技术与靶向递送系统相结合，开发新型的肝靶向性纳米给药系统 成为了今年来研究的热点。 本文中将对目前开发的主被动肝靶向给药系统进行综述，并对各靶向给药 系统的肝靶向能力进行对比总结。被动靶向被动靶向（），指的是载药微粒进入体内后由于肿瘤与正常组织间血管密度及渗透性的差异或被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。 一般认为：被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小，小于 的纳米囊或纳米

7、球可缓慢积集于骨 髓； 的纳米粒子可富集于实体肿瘤部位； 时一般被 肝、脾 中 巨 噬 细 胞 摄 取；大 于 的微粒通常被肺毛细血管床截留，进入肺组织或肺气泡。 由此可见被动肝靶向给药体统主要依赖 于体内的单核吞噬细胞系统（，）；早期文献中也将 称为网状内 皮系统（，）。单核细胞发生于骨髓的多能干细胞，循环于血液中，是血液中最大的血细胞。 目前认为单核细胞是吞噬细胞的前身，它穿 透 血 管 内 皮 进 入 组 织 内，转 变 为 吞 噬 细 胞。 肝脏拥有人体内数量最多的吞噬细 胞 枯否细胞（），约占吞噬细胞总数的 。 研究表明具有以下特征的颗粒会被 迅速清除 并在肝、脾等器官累积，从而产生

8、一定被动靶向功效：（）拥有较大的粒径（直径 ）；（）非球形颗 粒；（）表面具有较强疏水性；（）表面具有高密度电荷。 因此利用 吞噬功能就成为了肝靶向给药的有效途径。等将负载阿霉素的聚氰基丙烯酸异己酯（）纳米颗粒（，粒径）用于小鼠转移性肝肿瘤的治疗，。 结果发现，相对阿霉素注射液（）， 可明显增加阿霉素在肝脏部位的富集，其肝肿瘤药时曲线下面积（）是对照组的 倍；因此其抑制肝肿瘤转移能力远远高于（两者肿瘤转移率最大相差），从而大大延长了小鼠的存活时间。虽然 靶向对于治疗肝肿瘤具有一定的促进作用，但众所周知，恶性肝肿瘤往往发生在肝实质细 胞，而 会将大量药物聚集在 细胞中，这就造成大量药物无法直接作

9、用于肿瘤部位，影响治疗效果。 因此，开发肝实质细胞靶向给药系统就显得尤为重要。 不过我们也应注意到：与肝部炎症以及肝纤维化有着重要联系，因此在治疗此类疾病时， 的被动靶向作用仍然具有十分重要的作用。主动靶向主动靶向给药系统（，）的概念是由德国科学家 于 年首先提出的。 该系统主要包括三个部分：靶向基团（）、载体（）以及药物（）。 其基本含义就是载体将药物通过局部给药或全身血液循环选择性的浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内结构的给药系统。为了降低 系统对主动靶向效率的影响，首先应保证药物载体能逃离 的吞噬，并实现在血 液内的长效循环。 因此，一般均需对纳米粒子表面进行亲水改性并控制其粒径在 之

10、间（亦 有文献报道为）。 由于 具有高亲水性、高体积排阻效应以及低毒性，已经成为目前最 常用的亲水改性试剂。按肝靶向的靶细胞分类，肝靶向递送系统可分为肝实质细胞靶向、非实质细胞靶向以及肝肿瘤细胞 靶向，下文中将分别对这几种肝靶向给药系统进行详细介绍。肝实质细胞靶向肝实质细胞（，）是 肝 脏 中 数 量 最 多 的 细 胞，约占肝脏总细胞数的 第 期高分子通报· ·。有关肝的大多数病变如肝癌、肝炎、肝硬化等多发生于此，是肝靶向给药系统理想的靶 标之一。 肝实质细胞表面含有多种受体，如去唾液酸糖蛋白受体可以识别半乳糖、乳糖等配体；甘草酸甘草次酸受体可以识别甘草酸以及甘草次酸等。

11、 利用这些受体配体间特异性的相互作用，研究人员研 发出一系列高效的肝靶向给药系统。去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向给药系统 目前受体配体介导的肝靶向给药系统研究中，应用最为广泛 的 是 去 唾 液 酸 糖 蛋 白 受 体 （，）。 又 名 肝 凝 集 素（）和肝细胞半乳糖受体，是 世纪六七十年代由 和 在研究哺乳动物血浆 糖蛋 白 代 谢 时 发 现 的 一 种 受 体，其在不同种属 的 哺乳动物肝 细 胞上的数量不同：如 鼠 肝 细 胞 上 含 有， 个 受体，人肝细胞上含有， 个 受体，其中约 分布在肝实质细胞膜 表面。 是现今为止了解得最透彻的肝主动靶向受体，它能专一识别末端带有半乳糖（）

12、残 基或乙酰半乳糖胺（）残基的寡糖或寡糖蛋白，目前已见报导的 配基有：去唾液糖蛋白、 乳糖酸（，）、半乳糖化配体（，）、无唾液酸胎球蛋白（）以及 豆甾醇糖苷（，）等。基于上述特性，近年来研究者们利用 配基修饰一些外源性功能物质，设计合成出一系列基 于 受体介导的肝靶 向 给 药 系 统。 等合 成了乳糖酰化水溶 性 壳 聚 糖，并 用 进 行 标 记，标记的乳糖 化 壳 聚 糖 注 射 后 、 和 ，每 克 剂 量 的 肝 蓄 积 率 分 别 是 、 和 ，肝靶向性明显高于普通壳聚糖，同时又被游离半乳糖所阻碍，表明肝脏对其摄取是通过 介导的途径。 由于此工作考察的是水溶性高分子在肝脏的累积程度

13、而非纳米颗粒，因此可以基本排除 吞噬系统对于实验结果的影响，这对于评价材料的主动肝靶向能力是十分重要的。等将去唾液酸胎球蛋白（）修饰到脂质体表面（），并研究了其在小鼠体内的分布及对肝 实质细胞的靶向能力，结果显示： 标记的 在肝脏累计可达，而非 标记的脂质体在肝脏的累 计仅为。等将干扰素（）与半乳糖化的人血清白蛋白（）共价连接得 到 偶 合 物 ，并用对偶合物进行标记。结果显示肝细胞与 （）的结合率较 （）明显提高。小鼠体内分布研究表明 具有明显趋肝性（肝脏分布 ）。等，在 受体介导的肝靶向给药系统领域进行了大量研究，并取得了显著成效。 他们通过超声乳 化 法 制 备 了 表 面 修 饰 半

14、乳 糖 胺 的 聚 谷 氨 酸聚 乳 酸 （）纳 米 胶 束 （粒 径 为），并探讨其作为肝靶向紫杉醇载体的可行性（如图 所示）。 他们考察了纳米粒在大鼠体内 的分布；同时比较不同剂型紫杉醇对接种 荷瘤裸鼠的肿瘤生长抑制能力。 结果表明即使在注射 后，经半乳糖胺（）修饰的纳米粒在肝脏的富集率仍显著高于其它脏器，且不随时间延长发生明显 变化。 抑瘤实验结果进一步显示经 修饰载药纳米粒作用后的裸鼠，其肿瘤生长受到明显抑制，而鼠 体重几乎保持恒定，说明该载药纳米粒能专一高效地杀伤肝癌细胞，而对正常组织几乎不产生影响，。图半乳糖胺修饰的聚谷氨酸聚乳酸纳米粒的制备模式图 高分子通报 年 月·

15、·等通过阴离 子 开环聚合法得到半乳 糖修饰的聚乙二醇聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物 （），其可在水溶液中组装成 的胶束。 作者通过流式细胞仪比较了不同种类肝癌细胞对荧光标记纳米粒的摄取能力，结果显示 细胞（富含 受体的肝癌细胞株）内的荧光强度要远高于 细胞（ 受体缺失的肝癌细胞株），说明 受体具有专一性。张先正课题组制备了半乳糖官能化并键接 的聚己内酯葡聚糖接枝共聚物（），该共聚物不论在体内还是体外均能形成稳定的胶束（粒径为）（见图）。 将半乳糖修饰的胶束经尾静脉注入小鼠体内 后，将小鼠解剖，各主要脏器匀浆后，发现小鼠肝脏中的绿色荧光强 度明显高于其它脏器的荧光强度；而未修饰半乳糖胶束组小

16、鼠肝脏匀浆液未发现绿色荧光，说明半乳糖修饰的胶束具有明 显 的 肝 脏 靶 向 性，揭 示 了 半 乳 糖 官 能 化 的 胶 束 在 肝 靶 向 药 物 传 递 领 域 的 巨 大 应 用 前景。图 标记的半乳糖官能化聚己内酯葡聚糖接枝共聚物（）的自组装过程（上）及 受体介导内吞模式图（下） （） （） 景遐斌课题组制备了乳糖修饰的 共聚物（）和罗丹明标记的 共聚物 （），并 通 过 共 混 制 备 了 荧光示 踪 的 胶 束作为肝靶向 药 物载体 （），图 为实验流程示意图，经尾静脉将罗丹明标记的胶束注射到小鼠体内，在不同时间点将小鼠 处死，取出主要脏器，经荧光成像发现，靶向胶束组小鼠肝脏

17、的荧光亮度明显强于未修饰乳糖组，靶向组在 时肝脏的荧光强度最大，在 时靶向组小鼠肝脏仍可见到很强的荧光，而非靶向组已经基本看不 到荧光成像，说明乳糖修饰的胶束具有明显的肝靶向性。另外，课题组开发了一类基于豆源甾醇糖苷（）的肝靶向给药体系。 他们将 链接到 脂质体表面，并将其用于包载阿霉素（）。 其研究结果显示，相比普通脂质体 修饰脂质体可将更 多的药物输送至肝实质细胞，而 与肝实质细胞间的结合可以被去唾液酸胎球蛋白（）抑制，体现出 其 受体介导的性质。 石靖等也制备了豆甾醇糖苷修饰阳离子脂质体（），并研 究了其在小鼠体内的分布及对肝实质细胞的靶向能力，结果显示：尾静脉注射 半小时后，其 在肝脏

18、的累计达到峰值（），而且显示出明显的肝实质细胞靶向能力（其在实质细胞中的浓度约为非 实质细胞中的 倍）。甘 草 酸甘草次 酸 受 体 介导的靶向给药系统 甘 草 酸 （，）和 甘 草 次 酸（，）存在于甘草的根、茎部，安全性高、廉价，具有多种药理活性，如抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗溃疡、抗肝病毒肝炎及保肝护肝等，结构如图 所示。 上世纪 年代，等发现甘草次酸能与鼠肝匀浆中的细胞膜组份微粒发生可逆性、饱和性结合，明确指出了肝细胞膜上存在大量的甘草次酸受体。等则研究了分离鼠肝实质细胞对甘草酸的摄取机理，证实了鼠肝细胞上也存在 甘草酸的结合位点。 杨山麦、顾云娣小组是国内首个开展这方面研究的课题组，他们采

19、用胶体金探针法，第 期高分子通报· ·图多功能共聚物胶束靶向哺乳动物肝细胞表面乳糖或半乳糖受体示意图 从超微水平原位证实了大鼠肝细胞膜上确实含有甘草次酸和甘草酸结合位点，所得结果和 及的结果相符。 基于这些 结 论，研究者推测甘草 酸甘 草 次 酸可用作肝靶向给药系统的导向基团。于是，基于甘草酸甘草次酸受体介导的新型肝靶向给药系统的研究逐渐开展起来。图 甘草酸（）及甘草次酸（）结构图 （） （）甘草酸受体课题组，首次制备了甘草酸修饰的脂质体（），体内分布表明甘草酸修饰的脂 质体可在肝脏富集， 的累积量为 ，是非靶向组（）的 倍；进一步研究表明 具 有较高的鼠肝细胞亲和性，

20、培养后，鼠肝细胞对 的摄取量是 的 倍。 随后，毛声 俊、侯世祥在甘草酸修饰的肝靶向给药系统研究中做了相当多的工作。 他们先以牛血清白蛋白为载体，钙黄绿素为模型药物，制备了未经甘草酸修饰的载药纳米粒子（）和甘草酸修饰的载药纳 米粒（），结 果 表 明 后 鼠 肝 细 胞 对 的 摄 取 量 是 组 的 倍。 平其能、林爱华等，则以壳聚糖为载体，通过离子交联法制备了表面修饰甘草酸的壳聚糖纳 米粒（），体外细胞实验结果表明： 可特异性地在肝实质细胞富集，富集率为肝非实质细胞的 倍，且呈现明显的时间和剂量双重依赖性，说明甘草酸受体介导的内吞对肝实质细胞具 有高度特异性。 这一结论具有很重要的意义，因

21、为大多数病变如肝癌、肝炎、肝硬化多发生于肝实 质 细 胞，因此研制能够特异靶向肝实质细胞的给药系统更具实际意义。甘草次酸受体在 研究中发现：甘草次酸与肝细胞的结合能力远远大于甘草酸，因此，以甘草次酸作为肝靶高分子通报 年 月· ·向配体有望获得更为优异的靶向功能。毛声俊、侯世详最早研究了此类肝靶向载体，他们以混合类脂（磷脂、胆固醇）为载体，制备了甘草次酸修饰的载钙黄绿素脂质体（），并研究了其对鼠源细胞的亲和 能力。大鼠肝细胞内吞实验显示：鼠肝细胞对 的摄取量是普通脂质体的 倍，并且游离甘草 次酸能显著的抑制该过程，而对照组几乎不受影响，证实了甘草次酸受体介导的肝靶向能力。上

22、述研究，在鼠源细胞水平证实了甘草次酸介导的给药体系具有明显的肝靶向能力，但目前为止甘草酸甘草次酸介导的靶向给药系统几乎全都停留在实验室阶段，很多问题有待进一步的讨论，如：（） 受体介导的靶向给药体系是否对人源肝细胞具有同样的亲和能力；（）靶向载体将药物大量聚集 在肝脏部位的同时，是否会对正常肝组织损伤；（）肝脏疾病患者往往伴随着代谢能力下降等问题，体内 环境会发生较大改变。 因此在原位肝肿瘤条件下，该靶向给药体系能否正常发挥药效也是需要进一步探讨的问题。 基于这些问题，本课题组设计了一系列甘草次酸受体介导的肝靶向给药系统，并对其肝靶向 能力、体内外抑瘤效果、药代动力学及其对肿瘤组织及正常组织的

23、损失情况进行了长期、系统的研究。 查 瑞涛等，成功制备了一系列端基偶联甘草次酸的聚谷氨酸苄酯肝靶向材料以及侧链偶联甘草次酸的 壳聚糖纳米粒子，并对其制备条件、稳定性及释药行为进行了系统研究。 在此基础上黄微等利用开环 聚合制备了甘草次酸聚乙二醇聚谷氨酸苄酯的载阿霉素胶束（）并考察了其对人肝癌 细胞的亲和能力，结果显示甘草次酸对人源肝细胞同样具有很强的亲和性， 细胞对靶向组胶束的摄取能力是非靶向组的 倍（见图 ）。 同时细胞毒性实验表明 裸 药 阿 霉 素 （）、非 靶 组（）和靶向组（）的 值分别为、 和。 甘草次酸修 饰的载药胶束的 较裸药 降低了约一半，意味着 能在达到和裸药相同疗 效的情

24、况下可减少药物用量，从而降低药物毒副作用，提高病人依从度。 此外，宋相容课题组制备了甘草次酸修饰负载基因脂质体，结果表明甘草次酸修饰后可显著提高脂质体对人肝癌细胞 的转 染效率，同样证实了甘草次酸对人源肝细胞的靶向能力。图 人肝癌细胞包吞不同纳米粒子共聚焦显微镜照片： 纳米粒子，： 纳米粒子 （） （） 在证实了甘草次酸对人源细胞的靶向能力后，本组在动物体内继续研究了甘草次酸药物载体的趋肝 能力及代谢情况。 田秦等利用标记了甘草次酸聚乙二醇壳聚糖（）复合纳米粒， 并在大鼠体内考察了空白纳米粒子的分布行为，结果表明， 复合纳米粒可高度富集在肝脏，占总剂量的 ，是对 照 组（未 修 饰 的 聚 乙

25、 二 醇壳 聚 糖 复 合 纳 米 粒）的 倍。 吴 超、郭 伟 英也得到了类 似 结 果：与 去 斑 蝥 素 溶 液 组 相 比，其制 备的甘草次 酸修饰的去斑 蝥 素脂质体 （）在肝脏的靶向指数为，具有明显的肝脏靶向性，能提高药物疗效，降低毒副作用。 随 后，田秦等又利用单光子发射计算机断层成像术技术（）考察了 修饰纳米粒的肝靶向机理，第 期高分子通报· ·对 的结合位点进行了分析，结果证实从不同位点（ 位羟基及 位羧基，见图）连接的 修饰纳米粒对大鼠肝脏均具有很强的肝靶向性。为了研究甘草次酸受体介导肝靶向给药体系对药物代谢的影响。 张闯年等制备了甘草次酸修饰 海藻酸钠

26、载阿霉素纳米粒子（ ），并考察了肝靶向给药体系的药代动力学。 研究结果 显示：尾静脉注射 后（）小鼠肝脏药物浓度达到峰值（），是非靶向纳米粒子组峰值药物浓度的 倍；此 外，相 对 阿 霉 素 盐 酸 盐 （·）注 射 液，靶向组药物在肝脏的平均驻留 时 间（）及半衰期显著上升，分别是 ·的 倍和 倍，即使在注射药物 天后，肝脏中仍可检 测到较高浓度的阿霉素（）。 由此可知 不仅可以促进药物在肝脏的富集， 而且延长了药物在肝脏部位的驻留时间，显著提高了药物的生物利用率。本组前期研究中发现：包载阿霉素的 复合纳米粒能显著抑制异位肝癌荷瘤裸鼠的肿 瘤生长。 但众所周知，肝脏是人体

27、重要的代谢器官，其发生病变后，人体环境会发生很大改变。 因此，在 原位肝肿瘤模型条件下研究肝靶向给药体系的效果就显得尤为重要。 张闯年等首先建立了原位肝肿瘤 荷瘤小鼠模型，并 在 此 基 础 上 研 究 了 的 对 原 位 肿 瘤 的 抑 制 效 果。 结 果 显 示： 对于原位肝肿瘤抑瘤率可达 （），而相同给药条件下的 ·抑瘤率为（）；同时，我们发现注射 ·组小鼠心肌细胞有坏死现象且体重有显著下降，而靶向组 小鼠心肌细胞正常且体重无明显变化。 结合以上结果可知，由于 可将药物集中输送到肝脏部位并减少其在其它脏器的分布（如心脏），因此其不仅可显著提高其肝肿瘤抑制能力，而且明

28、 显降低药物的毒副作用。在研究中我们发现了一个有趣的现象：虽然 将药物集中输送到了肝脏，然而组 织切片结果显示其对正常肝细胞并无明显伤害。 鉴于此本组展开了进一步研究。 田秦等研究了甘 草次酸修饰 壳 聚 糖 硫 酸 酯 胶 束 （）与 人 肝 癌 细 胞 （）以 及正常人肝细胞 （）亲和性的差异。 实验结果显示： 细胞对 的包吞能力是 细胞 的 倍；而非肝细胞（细胞） 纳米粒子以及非甘草次酸修饰纳米胶束（）的包吞无显著差别（如图 所示）。 这表明甘草次酸受体不仅具有肝细胞亲和能力，而且还具有识 别肝癌细胞和正常肝细胞的功能，因此甘草次酸受体介导的药物递送系统可将药物主要运送到肝肿瘤部 位，从

29、而减少对正常肝组织的影响，这对于提高药物利用率、降低药物毒副作用具有十分重要的意义。图不同细胞对甘草次酸修饰胶束（）及硬脂酸修饰胶束（）的胞吞情况 综上所述，这些结果不仅进一步阐明了肝细胞表面存在甘草类物质的受体，也证实了甘草酸甘草次 酸受体介导的肝靶向给药的可能性。 与去唾液酸糖蛋白受体一样，甘草酸甘草次酸介导的靶向给药系 统主要用于肝实质细胞给药，而且，甘草酸甘草次酸介导的靶向给药系统可在原位肝肿瘤模型中发挥优 异的治疗效果，具有十分良好的应用前景。 但该靶向给药系统还有许多待解决的问题，特别是甘草酸甘高分子通报 年 月· ·草次酸的受体仍未确定，且配体受体间相互作用机

30、理也还需进一步阐明。胆酸（盐）介导的肝靶向给药系统胆酸（）是胆汁的主要成分，在体内具有特殊的转运系统，可被肝脏特异性吸收，这种吸收是通过肝细胞膜上的 依赖性转运系统（）及 非依赖性转运系统（）来实现的。 以胆酸为药物载体，不但能够实现药物的肝靶向性，减少毒副作用，还 能够提高药物的口服生物利用度。陈志鹏等制备了胆酸修饰脂质体（ ）并研究了其肝靶向能力，结果显示与传统脂质体（）相比 的血液循环时间及肝脏驻留时间均显著延长，其在肝脏的药时曲线下面积值（）是 的 倍，体现出一定的肝靶向能力。 但研究显示，该给药体系并未提高药物在肝脏的峰值浓度。清道夫受体介导的靶向给药系统清道夫受体（，）是固有免疫中

31、一类重要的模式识别受体，分为多种类型（、），其中 主要分布于肝脏部位，参与脂肪、胆固醇转运等体内过程。 高密度脂蛋白（）的主要功能是清除血液和细胞中过多的胆固醇，它可将沉积在血管壁 的胆固醇、血小板颗粒剥离下来，然后通过与肝细胞表面 的高亲和性结合将胆固醇带入肝脏，经胆道肠道排出体外，因此 具有一定的肝细胞靶向功能。由于脂蛋白提纯步骤复杂、造价极高，很难在实际生产中应用，因此研究者多采用基因重组技术获得脂蛋白并应用于实验室研究。等利用基因技术制备了重组人阿朴脂蛋白 （ 、 是 的主要类型），并以 修饰阳离子脂质体为载体负载 用于丙型肝炎的治疗（粒径）。 体内实验结果显示： 肝靶向能力略高于血浆

32、中的天然 ，而两者修饰脂质体均可显著在肝 脏 富 集。等将 显 影 剂 （） 连 接 在 重 组 高 密 度 脂 蛋 白 颗 粒 表 面 （），考察其在肝核磁（）显像中的效果。 结果显示， 可被 细胞胞吞，其中体内可迅速富集于肝脏及十二指肠部位，显示了其作为肝或十二指肠 显像的前景。表肝实质细胞靶向给药系统总结配体种类载体药物在肝组织中的分布载体性质及粒径靶向基团含量（）参考文献乳糖（）半乳糖（）去唾液酸胎球蛋白（）豆甾糖苷（）甘草酸（）甘草次酸（）高密度脂蛋白（）胆酸（） 胶束（）胶束（） 脂质体 （ ± ） 阳离子脂质体 （） 脂质体（ ± ） 纳米胶束（）阳离子脂质体

33、（）脂质体（± ） 脂质体中配体含量为含配体化合物在脂质体中的投料质量百分比。表 中对靶向肝实质细胞的给药系统进行了总结，从表中可见 肝靶向给药系统拥有很高的 肝靶向能力，其介导给药体系在肝脏的富集率达到了 。 然而，有研究表明 的密度和 结合活性会随许多生理和病理条件的变化而发生改变，并且大多数肝脏疾病患者的血清中均存在结合抑 制剂，可能会导致 结合活性的降低，使其对半乳糖配基的特异性识别作用减弱，因此其在病变模型体内的肝靶向能力还有待进一步的实验验证。 甘草酸甘草次酸修饰的肝靶向给药系统也具有非常强的趋肝性，其与 体系的肝靶向能力相当或略有优势（ ）。 另外研究表明： 介导 的肝

34、靶向体系具有肝癌细胞特异选择性，这对于开发新型肝癌诊断显影剂及降低药物对正常肝组织的伤 害都具有十分积极的作用。另外，人们曾对胆酸及清道夫受体介导的肝靶向给药系统寄予厚望，也很多文献表明它们与肝实质细 胞有较强的结合，但其在体内并没有体现出优异的肝靶向能力（肝富集率）。造成这种情况的主要 原因是：虽然胆酸及 主要参与肝脏部位的物质转运，然而无法在肝脏长时间驻留，从而它们影响了药 物在肝脏的积累，因此也有研究者将乳糖半乳糖等修饰在其表面进行改性以提高其趋肝性，。第 期高分子通报· ·肝非实质细胞靶向：肝脏中除了实质细胞外还有 左右的非实质细胞，它们在肝脏中也起着重要的作用。

35、肝脏中的 非实质细胞主要包括枯否细胞（，）、肝窦内皮细胞（，） 以及肝星状细胞（，）等。 其中 是具有吞噬能力的巨噬细胞，约占肝细胞总 量的 ，是吞噬系统中数量最多的细胞（约占）；研究表明 与肝部炎症发生以及肝纤维化均 有重要联系。 而 在肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时会被激活，并通过增生和分泌细胞外基质参 与肝纤维化的形成和肝内结构的重建。则在几种急慢性肝病的发病机理中均起到重要作用，目 前主要作为抗肝炎药物的靶标。 因此，对肝非实质细胞靶向给药系统的研究对于治疗肝炎、肝纤维化及肝硬化等急慢性疾病有着重要的意义。 本文将主要对近五年来非实质细胞肝靶向药物递送系统的最 新进展进行综述并对其肝靶

36、向性能进行对比。甘露糖受体介导的肝靶向给药系统甘露糖受体（，）是分子量为，的跨膜蛋 白，能与 含 有甘露 糖配基的物质特异性识别 结 合，广 泛 存 在 于 肝 细 胞 表 面，。 等将甘露糖修饰的葡萄脑苷酯酶经鼠尾静脉注射， 后检测到材料在肝脏的富集率 为 。等制备了 不 同程度甘露糖化的人 血清白蛋白突变体 （：， ），以及他们的三倍体（：），并通过 标记法检测了其在动物体 内的分布情况。 结果显示：各 突变体均可迅速从血液中清除并累计到肝脏，其清除速率与甘露糖化 程度成正相关，而且近 的 被肝非实质细胞胞吞。 接下来作者又考察了 在不 同非实质细胞（细胞及 细胞）中的分布，结果表明标记的

37、 几乎完全与 细胞 结合，而很少与 细胞结合，表明甘露糖受体主要分布于 细胞表面。将甘露糖载体应用于基因治疗领域，及 课题组做了大量工作。等采 用 乳化法制备了甘露糖修饰包含大豆油、 和胆甾烯的乳液（），考察了不同含量 甘露糖的 对肝巨噬细胞的靶向效果。 图 为罗丹明标记 与肝巨噬细胞共培 养后的共聚焦显微镜结果，研究发现，甘露糖密度越大，对肝巨噬细胞（）的靶向效果越 好，且甘露糖受体介导的靶向具有温度依赖性。 之后，该组又在该体系中引入 ，制备了甘露糖 修饰的 阳 离 子 泡 状 脂 质 体 （，约 ）。 结 果 显 示：相 对 ， 可明显提高基因对甘露糖受体表达细胞的转入效率，而其在动物肝

38、脏的累积程度也明显高 于其它器官（可达）。 近来，该组又以该载体为基础，研发了包载细胞内黏附因子（）干扰小 （）的 ，并将其用于急性肝炎的治疗。图与肝巨噬细胞共培养后的共聚焦显微镜图 高分子通报 年 月· ·甘露糖磷酸胰岛素样生长因子受体介导的肝靶向给药系统正常情况下肝星状细胞（）处于静止状态，当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时，肝星状细胞被激活并转化为成纤维细胞细胞，因此 激活是导致肝纤维化的重要因素。 激 活 后，其 表 面 甘 露 糖磷 酸胰 岛 素 样 生 长 因 子 受 体（，）表达上调。 利用这 种现象，研究者将 直接连接到材料表面，赋予其肝靶向功能。如 等以 敏

39、感多肽 为连接臂将 键连到聚羟丙基甲基丙烯酰胺（）上，并负载型胶原特异三倍体寡核苷酸 （）用于肝纤维化的治疗。结果显示： 可迅速被肝脏吸收，而 其 中 有 是被肝星形细胞包 吞，表明 受体介导在此过程中起到了重要作用。 等将多价 及抗癌药物阿霉素同时修饰到人血清白蛋白上（）并将其用于肿瘤治疗。 体内分布结果显示，有近的 聚集在肝脏。 型胶原受体介导的靶向给药系统 肝纤维化患者的肝星形细胞表面，型胶原受体表达上 调，而 型胶原中最主要的作用位点即为 短肽序列。 因此，利用 作为靶向基团的载体即成为肝肿瘤药物载体研究的一个新方向。等首次将含 片断的环肽（ ），两端半胱氨酸以二硫键相连）修饰到人 血

40、清白蛋白表面（），并考察了其在肝纤维化动物 模 型 中 的 应用。 结 果 显 示 有 的 富集于纤维化肝脏；体外实验也表明 的趋肝性来源于其与 细胞的特异性结合。 此后，王 吉 耀 课题组又对此 体 系 进 行 了改 进，他 们 将 环 肽 中 的 一 个 半 胱 氨 酸 更 换 为 赖 氨 酸（ ），从而用酰胺键代替双硫键制备环 多肽，大大提高了环肽的体内稳定性，。透明质酸受体介导的靶向给药系统透明质酸（）是一种大分子糖胺聚糖，是构成细胞外基质和细胞间质 的 主 要 成 分。 细 胞膜表面有多种 受 体，包 括 分 化 群 （，）、肝内皮细胞受体（，）、细胞内吞 受体（，）、 介导的游动性

41、受体（ ，）和淋巴管内皮特异性 受体（，（）等。 其中， 在肿瘤细胞表面高表达， 主要存在于肝内皮细胞， 主要存在于肝星形细胞内，因此， 在肝靶向给药体系中具有重要的位置。等 研 究 发 现， 包 覆 的 聚 赖 氨 酸聚 乳 酸 胶 束 对 人 肝 窦 内 皮 细 胞 具 有 明 显 选 择 性； 等也发现 修饰的脂质体可被肝窦内皮细胞吞噬并在肝脏显著聚集，此肝聚集现象可被 游离 抑制，且其聚集程度随脂质体表面 含量增加而增加。课题组利用 的肝靶向功能开发了一系列显 影 剂。 如 等将 连 接 到 量 子 点 上（）并应用于肝硬化检测。 结果显示 修饰后，肝细胞对量子点的包吞能力大大提高；而体内 实验也表明 可迅速富集于动物肝脏（）。 特别值得关注的是：注射 天后 基 本被正常小鼠排出体外，而在肝硬化小鼠