第7章-妊娠期和哺乳期妇女用药end

1、妊娠期和晡乳期妇女临床用药妊娠期和晡乳期妇女临床用药掌握妊娠期孕妇及胎儿的药动学特点掌握药物对胎儿影响的特点概述概述妊娠及哺乳妇女本身的用药问题妊娠及哺乳妇女用药对胎儿/乳婴的影响 孕妇用药可能影响胎儿 临产用药可能影响新生儿 乳母用药可能影响乳婴 药动学药动学母体的药动学胎盘的药动学胎儿的药动学母体的药动学母体的药动学吸收吸收：胃酸分泌减少，胃排空时间延长，肠蠕动减慢 Cmax , Tmax分布分布：体液总量平均增加约8000ml, Vd ； 白蛋白减少，蛋白结合部位被内分泌激素占据, 游离型药物比例增加妊娠期游离型增加的常用药物有：妊娠期游离型增加的常用药物有： 地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥

2、、利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、地塞米松、水杨酸、磺胺异恶唑等 生物转化生物转化：药物代谢酶的活性变化很大； 高雌激素水平，使胆汁郁积 排泄排泄：肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50% 胎盘的药动学胎盘的药动学胎盘的结构胎盘的结构 羊膜、叶状绒毛膜、底蜕膜胎盘的功能：胎盘的功能： 气体交换、营养物质供应、排除胎儿代谢废物、生物转化和合成功能胎盘的药物转运胎盘的药物转运药物经胎盘转运的方式药物经胎盘转运的方式 扩散作用、膜孔滤过、易化扩散、主动转运、胞饮作用影响药物通过胎盘的因素影响药物通过胎盘的因素 药物本身的理化性质：脂溶性；分子大小；离子化的程度；药物与蛋白的结合力和结合率 胎盘的结构、功能

3、状态和血流量胎儿的药动学胎儿的药动学分布分布 肝内药物分布较其它器官多、血脑屏障较差、血浆蛋白含量较低生物转化生物转化 肝脏的生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏排泄排泄 药物代谢物不易通过胎盘屏障 肾排泄功能差，药物容易蓄积药物对胎儿的不良反应药物对胎儿的不良反应胚胎期胚胎期 妊娠头3个月，生长发育最活跃的时期 药物的致畸作用胎儿期胎儿期 妊娠14周出生后，除神经系统、生殖系统、牙齿外，各组织器官已经形成 药物引起胎儿不良反应 妊娠期用药分类妊娠期用药分类A类类：已证实此类药物对胎儿无不良影响B类类：动物及人体均未证实对胎儿有危害C类类：对动物及人体无充分研究，或对动物胎儿有不良影响。但对人

4、体尚无报道 D类类：可能对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的必要性超过其危害 E类类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物 药物致畸的必备条件药物致畸的必备条件（1）所产生的畸形是少见的、奇特的 （2）母体用药时间与胎儿器官畸形的时间相吻合 （3）胎儿畸形与母体所患某些疾病之间的关系可能性极小 （4）文献有同样资料报道 （5）动物实验证实药物与胎儿畸形有关 药物致畸表现酒精异常面容，肢体、心脏畸形反应停海豹肢畸形甲氨蝶呤脑积水，无脑儿，腭裂维生素A泌尿道畸形，骨骼异常已烯雌酚性别异化，男性睾丸发育不全，女性青春期阴道癌甲基睾丸素女胎男性化，半阴阳人抗甲状腺药甲状腺功能低下症苯妥英钠唇裂及腭裂放射性碘先

5、天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下可的松腭裂金刚烷胺单心室，肺不张，骨骼肌异常四环素早期：手指畸形，先天性白内障，骨发育不良后期：黄齿，珐琅质形成不全卡那霉素听力丧失氯霉素再障，灰婴综合征表表 4-1 肯定有致畸作用的药物肯定有致畸作用的药物 药物致畸表现氯丙嗪脑发育不全，视网膜病变锂盐中枢神经系统，心血管发育不全非那西丁肾、骨畸形乙酰水杨酸肾畸形，中枢神经系统损害丙戊酸钠脊柱裂氟哌啶醇胎儿宫内生长停滞，卷曲趾可待因颚裂，唇裂，骨化延缓苯环利定异常面孔，髋骨脱位，脑瘫尼古丁胎儿小，颚裂，骨骼异常双香豆素颅内出血，软骨发育不良华法林小脑畸形，先天性失明链霉素、庆大霉素先天性耳聋，肾损害磺胺类、呋喃类

6、G-6-PD缺乏者溶血性贫血、核黄疸碘苷眼球突出，棒节样足表表 4-2 可能有致畸作用的药物可能有致畸作用的药物 应用致畸性药物后应否终止妊娠？应用致畸性药物后应否终止妊娠？具有致畸性药物应用后，是否出现畸形与孕妇暴露于该药时间长短、剂量大小、胎龄等均有关。与致畸的机率也有相关。例丙戊酸钠可致胎儿发生脊柱裂、小头畸形发生率增高，但暴露于丙戊酸钠的孕妇仍有约95的机会获得正常婴儿，对这些孕妇可借助超声波检查、取羊水或血生化测定，及时决定可否继续妊娠。 药物对人类的致畸作用，既不可能通过药物的分类预测，也不能可靠地通过其药理学和毒理学预测。由于种系特异性，通过动物实验来预测药物对人的致畸性的能力有

7、限。在医药公司为药物获准上市而进行的人体临床试验中，通常不包括致畸性研究，妊娠妇女通常属于剔除对象，尤其是那些在动物实验中怀疑有致畸作用的药物。 多数已知致畸物质的致畸率非常低，所引起的综合征有时很难诊断。美国波士顿大学流行病学专家最近发表文章，呼吁组织和协调有关药物致畸的临床研究，提供有效数据，为临床医师用药决策提供帮助。 孕妇用药对胎儿和新生儿的不良影响孕妇用药对胎儿和新生儿的不良影响对各系统功能的影响 中枢神经抑制药 胎儿呼吸抑制 吲哚美辛 肺血管病变，紫绀 氢氯噻嗪 死胎，低血糖，出血撤药综合征 如巴比妥类、苯二氮卓 原药过渡控制戒断症状减量停药新生儿黄疸对胎儿和新生儿有不良影响的常用

8、药物对胎儿和新生儿有不良影响的常用药物 中枢神经系统药物：苯巴比妥、苯妥英钠、安定、吗啡、氯丙嗪 内分泌系统药物：甲状腺素、抗甲状腺药、甲磺丁脲、氯磺丙脲 抗菌药：青霉素类、磺胺类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素 解热镇痛药：阿司匹林、吲哚美辛 维生素类：大剂量维生素A、D、E 其它：普萘洛尔、氢氯噻嗪、缩宫素 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 新生儿长期肾功能衰竭，颅骨骨化差，肾小管发育不全孕妇用药原则孕妇用药原则-1尽量减少和避免药物引起胎儿不良反应 对可用可不用的药物一律不用； 必须用药时，应选择毒性小或不易透过胎盘的药物，用药剂量应尽可能减少； 对所有育龄妇女谨慎用药； 孕妇用药后密切

9、观察胎儿在宫内的发育情况孕妇用药原则孕妇用药原则-2注意孕妇用药的有效性和安全性 禁用或慎用对孕妇毒性明显增加的药物：四环素、无味红霉素等； 孕妇本身疾病用药注意剂量个体化，同时进行治疗药物监测：抗癫痫药、地高辛、锂盐 抗癫痫药抗癫痫药需监测后增加用量，产后应减量 在妊娠开始，每四周测定血药水平一次，根据测定结果调整用量；妊娠后期每周测定一至两次，及时调整用药量；产后的2-3周内每周监测一次，调整用量；以后每两周测定一次，直至药物血清水平稳定在妊娠前水平 。美国麻省总医院遗传和畸胎学专家等人建议，医师在选药时：不应鼓励妊娠妇女服用非处方药，非处方药也应在医师的指导下使用，因为许多因素包括妊娠阶

10、段都可能影响药物对胎儿的危险大小。例如，在妊娠前个月服用非类固醇类抗炎药（）可能是安全的，但越来越多的证据显示，某些在妊娠后期可能收缩或甚至关闭胎儿的动脉导管。 哺乳期妇女临床用药药物从乳汁排出的特点影响药物从乳汁排出的因素： 游离型药物浓度梯度 药物的分子大小 血浆与乳汁的pH 药物的脂溶性从乳汁排出较高的药物：红霉素、氯霉素、卡马西平、巴比妥类、地西泮 表表4-4 对乳婴有明显影响的药物对乳婴有明显影响的药物药物对乳婴的影响水合氯醛乳婴昏睡地西泮对乳婴有镇静作用，肌张力减退锂盐恶心、呕吐，肢体震颤苯巴比妥乏力、嗜睡乙醇大剂量使乳婴产生酩酊状态放射性碘抑制乳婴甲状腺抗甲状腺药甲状腺功能低下四

11、环素乳婴牙齿及骨发育畸形氯霉素骨髓抑制茶碱激动不安表表4-5对乳婴有轻度影响的药物对乳婴有轻度影响的药物 药物对乳婴的影响氨苄西林可致腹泻或过敏呋喃类溶血性贫血甲硝唑厌食、呕吐利福平嗜睡，腹泻异烟肼引起维生素B6缺乏口服避孕药抑制乳汁分泌，乳婴饥饿吗啡抑制呼吸中枢溴化物药疹，嗜睡药物引起乳婴的不良反应药物引起乳婴的不良反应超敏反应和神经系统毒性反应 CNS、血脑屏障未发育成熟 微量吗啡呼吸抑制；微量氯丙嗪麻痹性肠梗阻溶血、黄疸和核黄疸 ： G6PD缺乏还原型辅酶II缺乏红细胞还原型谷胱甘肽缺乏 Vk、磺胺、硝基呋喃、噻嗪类高铁血红蛋白症 红细胞内高铁血红蛋白还原酶活性低 非那西丁、长效磺胺、亚

12、甲兰等抗生素临床应用进展及指导目前已有足够的证据证明，青霉素类(如青霉素、氨苄西林、阿莫西林、氧哌嗪青霉素、美洛西林等)及头孢菌素类(如头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定等)抗生素对胎儿是安全的。以上两类药物都能抑制细菌细胞壁合成而起到杀菌作用，人的细胞没有细胞壁，故药物的毒性低，可安全用于妊娠各期感染患者。大环内酯类(如红霉素、白霉素、林可霉素、严迪、罗红霉素等)毒性也小，也可用于孕妇。氨基甙类抗生素(如庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素等)对胎儿听力及肾脏有损害。四环素类抗生素(如四环素、土霉素、强力霉素、甲烯土霉素等)容易经胎盘进入胎儿体内，孕早期可致胎儿畸形，四肢发育不良及小肢畸形，孕中期可致牙蕾发育不良，从而使乳牙呈棕黄色及牙釉质发育不良，恒牙发育也受影响，