祖秀光老年人调脂药物应用

1、老年人血脂代谢特点及调脂药物的应用河北医科大学第二医院心内科 祖秀光 王丽娜联合国规定，凡 65 岁以上的老年人口占总人口的比例达7% 以上或 60 岁以上老年人口在总人口中的比重超过 10%的，属老年型国家或地区1。 按照国际标准， 我国从 2000 年已经进入老龄化社会，老年人的健康成为社会关注的焦点。随着生活方式的改变， 疾病谱的结构发生了很大的变化， 老年人更多地被日益上升的心脑血管疾病所困扰，而动脉粥样硬化是心脑血管疾病的基本病理改变。一、动脉粥样硬化动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是指动脉的一种非炎症性的增生性病变，导致动脉管壁增厚、僵硬而失去弹性并致管腔狭窄。

2、1 血脂与动脉粥样硬化AS的发病机制十分复杂，脂蛋白滞留-应答学说2逐步得到公认，且将该认识转化为临床实践已取得了极大的成功。血脂是指血浆或血清中的脂类物质，其中低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）水平升高是冠心病的主要危险因素3,4，多项大规模临床实验证实，降低总胆固醇(total cholesterol, TC）和LDL-c可以显著降低冠脉事件的发生率5。LDL-C在体内氧化为氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)， ox-LDL诱导内皮细胞凋亡，引起血管内

3、皮细胞功能障碍和损伤，这一作用是动脉粥样硬化发生的始动环节；ox-LDL可以通过刺激诸多介导单核细胞向内皮细胞黏附的细胞因子的基因表达6，诱导单核细胞与内皮细胞的黏附和向内皮下的趋化；ox-LDL参与泡沫细胞的形成； ox-LDL诱导的细胞凋亡在导致影响斑块不稳定中发挥了重要的作用。高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）具有逆向转运TC促进动脉壁胆固醇移除，抑制动脉平滑肌细胞转化及增殖，对血管内皮细胞有保护作用，并且抑制血小板聚集，因此HDL具有抗 AS 作用。2 年龄是动脉粥样硬化的危险因素AS为进行性疾病，随年龄的增长，血管生理性的退变及对传统因素暴露的

4、增加，动脉内壁负荷加重，导致内膜损伤、动脉壁内脂质沉积，从而使内膜增厚、斑块形成。统计数据表明：年龄每增加16岁，成人患心血管病的可能性就翻3倍7。然而对于高龄患者而言，年龄的增长比危险因子与AS更相关。3 老年人血脂代谢特点血清脂质和脂蛋白随年龄增长而发生相应的变化，年龄相关的血脂谱的改变是由于体内脂质转运和代谢上发生了改变。人体肝细胞表面LDL受体数量随年龄增长而逐渐减少，致使LDL-C分解代谢率降低，血循环中LDL-C升高。另外，老年人自肠道吸收TC增加，或胆汁中排泄TC减少，肝脏的TC储量增加，通过反馈机制抑制LDL受体的表达。进入老年期，脂肪组织增加，胰岛素抵抗等因素加速体内脂解作用

5、，为肝脏合成极低密度脂蛋白提供较多的游离脂肪酸。流行病学调查显示60岁以前，机体的TC、LDL-C和甘油三酯的水平随年龄增加逐渐升高，而到 70岁以后则呈逐渐下降趋势，在增龄过程中，HDL-C 水平相对稳定，但是抗氧化能力减弱。虽然老年人血脂异常多表现为TC 和 LDL-C 水平轻、中度增高，但是LDL-C 的致动脉粥样硬化作用增强。二、调脂药物的应用1 调脂药物的分类目前临床上可供选择的调脂药物种类繁多，归纳起来可分为6类：(1)他汀类、(2)贝特类、(3)烟酸类、(4) 胆汁酸螯合剂、(5)胆固醇吸收抑制剂(6)其他。基于目前的临床试验的证据，已达成的共识是，他汀类是能降低冠心病患者死亡率

6、和致残率的主要调脂药物8。 2他汀类药物的作用降脂作用，改善内皮功能，抑制炎症及抗氧化，抗血小板聚集和抑制血栓形成，稳定并逆转斑块，抑制心肌重塑及心肌细胞凋亡，抑制心脏电生理重塑及调节心脏植物神经功能。3临床上常用的他汀类药物所谓他汀类药物是一大类英文词尾均为statin(他汀) 的药物的统称，目前临床应用的有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀。每毫克他汀类药物降低LDL的能力从强到弱依次为：瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀洛伐他汀、氟伐他汀9。三、他汀类药物在老年人血脂异常及动脉粥样硬化的应用他汀类药物的降血脂、抗炎、抗血栓、改善血管内皮功能及稳定粥样

7、斑块等作用的应用显著降低了动脉粥样硬化。老年人血脂异常多表现为TC 和 LDL-C轻中度增高，且LDL-C 的致动脉粥样硬化作用增强，他汀类药物降脂的主要作用是降低TC和LDL-C，因而他汀类药物更适合在老年人中应用。老年人群发生心血管疾病的危险更大、相关的病死率更高，因此，调脂治疗带来的绝对获益更大。1 老年人应用他汀类的临床依据对PROVE IT-TIMI 22研究 10 中70岁以上老年急性冠脉综合征患者的亚组分析显示，LDL-C 水平降至70 mg/dL以下时心血管事件显著减少。提示对老年急性冠脉综合征患者进行调脂治疗，将 LDL-C 降至目标水平可使患者获益。包纪盛等人研究发现11，

8、通过对116例80岁以上高龄患者半年的观察，结果表明未经阿托伐他汀治疗的高龄患者半年后颈动脉粥样硬化病变程度有显著进展，同时甘油三酯水平也较前显著增高；同期采用阿托伐他汀治疗者，无论10 mg/d还是20 mg/d颈动脉粥样斑块数量及面积均未增加。2 血脂是否越低越好许多专家提倡，针对高危人群，应采用积极调脂治疗，简单的表述就是降LDL-C治疗方针越低越好。从字面上理解，既然越低越好，那么零应该是最好。可是TC是人体生理必需物质，将LDL-C降至极低或零，会造成某些生理障碍或疾病，因而对于LDL-C降至极低可能带来的潜在危害性应予关注。每毫克他汀类药物降低LDL-C的能力是有限的，要想更多的降

9、低LDL-C，势必要加大药物的剂量，加大药物剂量可能会使药物不良反应的发生率增加，而LDL-C水平未必能达到更低。权衡利弊，应该适度调脂，对于冠心病且具有稳定斑块的患者而言，如果将其LDL-C控制在2.072.59 mmol/L以下，可以阻止AS斑块进展。适度调脂可以稳定和逆转AS斑块，这一观念符合中国成年人血脂异常防治指南的血脂控制目标值12。3不良反应和老年人用药的安全性他汀类常见不良反应为胃肠道不适、皮疹、胀气、头痛、视觉模糊、白内障、晕眩等，较为严重的不良反应为肝脏转氨酶升高和肌病，人们最为关注的他汀类药物的不良反应主要为后两者。肝脏转氨酶水平升高的发生率约0.5%2%多发生在开始用药

10、后的3个月内，呈剂量依赖性。约有1%患者的转氨酶指标会超过正常上限的3倍，停药后即可恢复正常，转氨酶水平升高若不超过正常上限值的3倍，不需要停药。还没有证据认为肝酶增高与肝损害有关，在转氨酶水平升高的同时，伴有肝脏肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，应考虑为他汀类药物的肝脏毒性。及早发现、及时减量或停药是防治老年人发生他汀类药物相关肝功能损害的关键。他汀性肌病表现为肌痛、肌触痛、肌无力等，伴有肌酸激酶显著增高(超过正常上限值10倍)，严重的将导致横纹肌溶解症，并引起肌红蛋白尿和肾衰竭。老年人群使用他汀类药物治疗后肌病的发生率是0.8%13.2%，老年人使用常规剂量的他汀类药物肌损害的

11、发生率很低，因此相对是安全的。老年患者常因多种疾病并存而合并使用多种药物，加上肝肾功能常有不同程度减退及药动学改变，容易发生药物间相互作用。合并用药选择不当，除增加他汀类药物的不良反应外，也同时增加其他药物的不良反应或降低应有的疗效。他汀类药物大多须经 CYP450 同工酶的全面代谢，其中须经 CYP3A4 代谢的阿托伐汀、洛伐他汀和辛伐他汀应尽量避免与该酶抑制药 ( 如环孢素、伊曲康唑、地尔硫卓、维拉帕米等) 合用；须经 CYP2C9 代谢的氟伐他汀应尽量避免与该酶抑制药 ( 如氟康唑) 合用，以免降低疗效。另外，服用抗逆转录病毒药物 ( 奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦) 能潜在地升高辛伐他汀

12、、洛伐汀、阿托伐汀及普伐他汀的血药浓度，应避免同时使用。由于氟伐他汀、洛伐他汀与华法林联合应用时，可使凝血的国际标准化比值增加，故上述药物联合应用时需调整华法林的剂量13。此外，大量饮用西柚汁、酗酒等也增加发生肌病的风险。4 停用他汀类药物是否安全在临床实践中存在许多不规范的行为，其中停用他汀类药物是最常见的问题，发生率高达70%，其主要原因包括患者未重视治疗的必要性、疗效不佳、经济条件制约以及药物不良反应等。那么停用他汀类药物是否安全，是否会像受体阻滞剂一样存在“撤药综合征”。虽然有研究显示对于稳定型心脏病患者突然短期停用他汀类药物显然不会使临床急性冠状动脉综合征发生明显增加14。但是陈红等

13、人的研究表明15：在TC水平未达标的冠心病及冠心病危险因素患者中突然终止辛伐他汀治疗可在1周内完全逆转该药对血管内皮功能的改善作用，甚至还可能导致血管内皮功能进一步恶化。并且这种撤药反应随基础疾病的严重性增加。老年人由于多同时存在高血压、糖尿病、脂代谢异常，这些都是AS的危险因素，并且高龄本身也是AS的危险因素，老年人是危险因素聚集的个体，发生血管事件的可能比其他人群要高，血管病变也更严重，所以停用他汀类药物的不安全性更高。参考文献1 张宏星,吴光莉. 6000名老年人社区卫生服务意向调查分析J.中国初级卫生保健,1999,13(11):18-192 Tabas I, W illiamsKJ,

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