溶栓后出血防治曹金霞

1、内容内容u出血转化定义与分型出血转化定义与分型u溶栓前出血风险预测溶栓前出血风险预测 1 1、生化指标、生化指标 2 2、临床指标、临床指标 3 3、影像指标、影像指标 4 4、常用风险评估、常用风险评估u溶栓后出血处理溶栓后出血处理第一部分第一部分u出血转化定义与分型出血转化定义与分型静脉溶栓不良反应静脉溶栓不良反应tPAtPA的双重作用的双重作用定义二定义二u出血转化（hemorrhagic transformation，HT） 脑脑CTCT或尸检证明的与临床症状恶化时间相关的出血转化或尸检证明的与临床症状恶化时间相关的出血转化 -意大利和欧洲急性卒中多中心链激酶溶栓研究定义注：脑CT通常

2、在卒中发病5d内或临床恶化时检查定义一定义一u出血转化（hemorrhagic transformation，HT） CT CT证实的颅内出血并与患者临床症状恶化有时间相关性，而不管证实的颅内出血并与患者临床症状恶化有时间相关性，而不管CTCT片上出血量多片上出血量多少少 -美国国立神经病与卒中研究所采用的症状性颅内出血(SICH)概念分型一：临床分型分型一：临床分型一、无症状的出血转化一、无症状的出血转化 尽管有出血转化，但NIHSS评分没有增加二、轻微症状出血转化二、轻微症状出血转化 NIHSS增加13分三、严重症状出血转化三、严重症状出血转化 NIHSS增加4分或4分以上分型二：影像分型

3、分型二：影像分型ECASSECASS的纯影像学分型的纯影像学分型1、出血性梗死出血性梗死(hemorrhagic infarction， HI )2、脑实质血肿脑实质血肿(parenchymal hematoma，PH） HI1：梗塞边缘小出血点 HI2：梗死灶内出血点融合，无 占位效应 PH1：血肿体积30%梗死灶，轻 度占位效应 PH2：致密血肿体积30%梗死 区，有明显占位效应，或在 梗死灶以外任何部位有出血 性损伤。此分型没有考虑出血是否与临床症状恶化有关，难以评估HT与预后的关系溶栓后出血的定义症状性出血的定义： -NINDS定义：出血伴治疗后36小时内NIHSS恶化1 -ECASS

4、定义：治疗后出现的任何一种颅内出血，且NIHSS较基线或7天内的最低值恶化4，或导致死亡。 -SITS-MOST定义：治疗后22-36小时内，PH2型出血伴NIHSS恶化4或死亡。第二部分第二部分u溶栓前出血风险预测溶栓前出血风险预测 1 1、生化指标、生化指标 2 2、临床指标、临床指标 3 3、影像指标、影像指标一、生化指标一、生化指标1、血浆细胞纤连蛋白(c-Fn)/ 血浆基质金属蛋白酶9(MMPs-9)2、血糖3、蛋白尿4、血管粘着蛋白1(VAP-1)/氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)活性HTHT预测预测1.1. c-Fn和和MMPs-9lC-Fn3.6ug/ml时， 敏感性100%，

5、特异性60%，PPV20%,NPV100%lMMPs-9 140ng/ml时， 敏感性92%，特异性74%，PPV26%,NPV99%l两者均高于该数值时， 特异性87%，PPV41%Mar Castellanos, et al.stroke,2007PPV:阳性预测值；NPV:阴性预测值生化指标生化指标l多中心验证性研究l135名患者，起病3小时内溶栓，溶栓前抽血查c-Fn和MMPs-9 ，24-36小时复查头颅CTl两者含量在HT患者明显高于非HT患者1.2. HT与与MMP-9关系模式图关系模式图1.3 VAP-1 /SSAO HTHT及其亚型对应的及其亚型对应的VAP-1/SSAOVA

6、P-1/SSAO活性活性Mar Hernandez-Guillamon,stroke,2011SSAOSSAO是一种含铜酶，分布广泛在多种哺乳动物体内是一种含铜酶，分布广泛在多种哺乳动物体内VAP-1VAP-1位于细胞表面，在中性粒细胞和淋巴细胞的募集中通过位于细胞表面，在中性粒细胞和淋巴细胞的募集中通过SSAOSSAO的活性的活性 起作用。起作用。生化指标生化指标SSAO：氨基脲敏感性胺氧化酶 VAP-1：血管粘着蛋白1 VAP-1/SSAOVAP-1/SSAO活性在基线以上表明静脉溶栓后活性在基线以上表明静脉溶栓后HTHT风风险较高险较高1.4 VAP-1 /SSAO 生化指标生化指标一、

7、生化指标一、生化指标HTHT预测预测 Nafr a,C,Stroke Research and Treatment.2011,1-10.基线血糖基线血糖 200mg/dl200mg/dl，症状性出血率达，症状性出血率达25%25%基线血糖水平增加基线血糖水平增加5.5mmol/L5.5mmol/L是出血转化独立预测因素是出血转化独立预测因素糖尿病史也是溶栓后症状性出血的独立危险因素糖尿病史也是溶栓后症状性出血的独立危险因素1.4 血糖血糖生化指标生化指标1.4 血糖血糖生化指标生化指标;Stroke. 2013;44:2134-2138蛋白尿是慢性血管内皮损伤的标志蛋白尿是慢性血管内皮损伤的标

8、志Rodriguez通过对200例24小时内发生脑梗死患者进行尿样分析后发现，发生HT患者36例，未发生HT患者164例，多因素Logistic回归分析显示发病后第一次尿液分析高蛋白尿是HT独立预测因素1.5 蛋白尿蛋白尿生化指标生化指标二、临床指标二、临床指标1 1、时间窗、时间窗2 2、年龄、年龄3 3、血压、血压4 4、NIHSSNIHSS评分评分5 5、使用抗血小板药物、使用抗血小板药物6 6、使用抗凝药物、使用抗凝药物HTHT预测预测临床指标临床指标2.1 时间窗时间窗2.1 时间窗时间窗2003.4- 2007.122003.4- 2007.12253148 253148 缺血性脑

9、卒中患者缺血性脑卒中患者发病至入院时间发病至入院时间 60 60 分钟内：分钟内： 30 220 (28.3%)30 220 (28.3%) 6161180180分：分： 33 858 (31.7%)33 858 (31.7%) 180180分以上：分以上： 42 846 (40.1%).42 846 (40.1%).Jeffrey L.Saver.et al.stroke.2010临床指标临床指标2.1 rtPA的溶栓时间,剂量和出血率相关时间 36h 6h 68h出血率 10% 25% 53%-使用剂量 0.95mg/kg，并发严重脑出血的危险较低，随剂量增加，出血率增加24但但rtPAr

10、tPA不增加总体死亡率不增加总体死亡率, ,且恢复良好率高于安慰剂组且恢复良好率高于安慰剂组o所有的溶栓治疗都会增加出血的风险所有的溶栓治疗都会增加出血的风险( (抗凝治疗也是如此）抗凝治疗也是如此）3 3小时时间窗小时时间窗PlaceboPlacebor-tPAr-tPADeltaDelta症状性颅内出血症状性颅内出血1.1%1.1%5.8%5.8%+4.7%+4.7%恢复良好（恢复良好（mRS 0,1)mRS 0,1)NINDS(3h)NINDS(12 2Early infarct signs on CT No 0 Yes 1Hyperdense artery sign No 0 Yes

11、1 Age, y 75 0 75 1 NIHSS at baseline 09 0 10 1 4.2 临床常用临床常用SICH风险评分：风险评分：SEDANStroke. 2013;44:1595-1600第三部分：第三部分：溶栓后出血处理溶栓后出血处理 如何减少继发性脑出血如何减少继发性脑出血u 选择选择rt-PArt-PA作为溶栓药物作为溶栓药物u把握治疗时间窗：把握治疗时间窗：3 3小时小时u 控制血压控制血压SBP185mmHg,DBP110mmHg SBP185mmHg,DBP110mmHg 为禁忌为禁忌u 控制高血糖控制高血糖血糖血糖2.7mmol/l22.2mmol/l22.2m

12、mol/l为禁忌为禁忌u 头颅头颅CTCT排除梗塞范围大的征象（明显的占位效应伴中线移位；急性低密度灶或脑沟消排除梗塞范围大的征象（明显的占位效应伴中线移位；急性低密度灶或脑沟消失失MCAMCA供血区供血区1/3)1/3)溶栓后出血处理：溶栓后出血处理： 如何减少继发性脑出血如何减少继发性脑出血u 头颅头颅CTCT排除颅内出血，颅内肿瘤，动静脉畸形，排除颅内出血，颅内肿瘤，动静脉畸形，SAH/CAASAH/CAAu 血液学检查血液学检查: :凝血功能；血常规：血小板计数正常；肝功能；凝血功能；血常规：血小板计数正常；肝功能； 肾功能；血糖肾功能；血糖u 病情严重程度评价：病情严重程度评价：NH

13、ISS25NHISS25分或昏迷为禁忌分或昏迷为禁忌u 年龄应该年龄应该8080岁岁u 剂量不能超过剂量不能超过0.9mg/kg0.9mg/kgu 称体重，准确计算所需药量称体重，准确计算所需药量u 溶栓后溶栓后2424小时内不用抗血小板药物和抗凝药物小时内不用抗血小板药物和抗凝药物49o无症状性无症状性HT:HT:的预后与无的预后与无HTHT相比无差异。目前尚缺乏对其处理的研究证据；相比无差异。目前尚缺乏对其处理的研究证据；o缺乏缺乏SICHSICH后怎样处理和何时重新使用抗栓药物的高质量研究证据。后怎样处理和何时重新使用抗栓药物的高质量研究证据。o推荐：推荐：nSICHSICH：停用抗栓治

14、疗等出血药物（：停用抗栓治疗等出血药物（I,CI,C）；按脑出血处理。）；按脑出血处理。n何时开始抗栓治疗：病情稳定后何时开始抗栓治疗：病情稳定后7 710d10d开始。开始。第三部分：第三部分：溶栓后出血的处理溶栓后出血的处理(2010(2010年指南）年指南）中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010. 中华神经科杂志，2010，43（2）：146-15350o血肿扩大血肿扩大o凝血异常凝血异常o血压和血流动力学的管理血压和血流动力学的管理o颅内压颅内压o血糖血糖o发热的管理发热的管理o癫痫的管理癫痫的管理o镇静剂的应用镇静剂的应用o肺部组织肺部组织o消化道、营养组织消化道、营养组织o感染的监控

15、和管理感染的监控和管理o并发症并发症sICHsICH治疗方案的影响因素治疗方案的影响因素51o目标：阻止继续出血，减小血肿体积目标：阻止继续出血，减小血肿体积o可能的止血剂可能的止血剂nrFVIIa (rFVIIa (诺其，诺其，NovoSeven)NovoSeven)n氨基己酸氨基己酸 ( (抗纤维蛋白溶解抗纤维蛋白溶解) )n抑肽酶抑肽酶 ( (丝氨酸蛋白酶抑制剂丝氨酸蛋白酶抑制剂) )n新鲜冰冻血浆新鲜冰冻血浆n维生素维生素K K超早期防止血肿扩大超早期防止血肿扩大o输血，凝血功能检查，输血，凝血功能检查，o请神经外科和血液科会诊，凝血功能障碍获得纠正后才可以考虑外科手术，否则按原发请神

16、经外科和血液科会诊，凝血功能障碍获得纠正后才可以考虑外科手术，否则按原发性脑出血处理性脑出血处理o输血治疗：可以输输血治疗：可以输4 4单位的袋装红细胞；单位的袋装红细胞；4 4单位的冷沉淀或新鲜冷冻血浆；单位的冷沉淀或新鲜冷冻血浆；4-64-6单位的血单位的血小板（特别是近期使用过抗血小板治疗的）小板（特别是近期使用过抗血小板治疗的）53oAHA 1999AHA 1999指南指南 n有高血压病史的患者，维持有高血压病史的患者，维持MAP130mmHgMAP130mmHgn刚手术后，保持刚手术后，保持MAPMAP110mmHg70mmHg70mmHg强化血压控制强化血压控制MAP105mmHg

17、 (MAP105mmHg (20%20%的降低的降低, ,至发病前水平）至发病前水平）血压的目标血压的目标n溶栓继发出血转化中只有溶栓继发出血转化中只有PH2PH2型会加重病情型会加重病情, ,并对预后有影响并对预后有影响n溶栓出血的风险因素主要包括溶栓出血的风险因素主要包括: :三高三高( (高龄高龄, ,高血压高血压, ,高血糖高血糖),),梗死区大小梗死区大小, ,卒中严重度和心源性卒中严重度和心源性卒中卒中nrtPArtPA和安慰剂比较和安慰剂比较,sICH,sICH增加增加, ,但总体死亡率不增加但总体死亡率不增加, ,恢复生活比例更高恢复生活比例更高n严格把握溶栓禁忌症严格把握溶栓

18、禁忌症, ,遵循指南遵循指南总结总结n时间就是大脑时间就是大脑, ,愈早溶栓愈早溶栓, ,预后愈好预后愈好, ,挽救更多病人挽救更多病人n所有的溶栓治疗都会增加出血的风险所有的溶栓治疗都会增加出血的风险n溶栓治疗是目前所有指南推荐的急性缺血性梗塞最有效的治疗方法溶栓治疗是目前所有指南推荐的急性缺血性梗塞最有效的治疗方法总结总结n尽管爱通立比安慰剂有更多的症状性颅内出血率（尽管爱通立比安慰剂有更多的症状性颅内出血率（ 4.7%4.7%），但是没有增加病死率（），但是没有增加病死率（3.0%3.0%）。同时恢复良）。同时恢复良 好的比率要高于安慰剂组好的比率要高于安慰剂组(3(3小时小时,+13,+13;3-4.5;3-4.5小时小时, , 7.2%,7.2%,合计合计20.220.2) )。n血管再通率：完全再通血管再通率：完全再通3232