P-糖蛋白在药物代谢动力学中的作用及其临床意义

1、P-糖蛋白在药物代谢动力学中的作用及其临床意义药学ActaPharmaceuticaSinica2005,40(8):673679?综述?P.糖蛋白在药物代谢动力学中的作用及其临床意义苏成业(大连科大学药学院药理教研室,辽宁大连Il6027)关键词:P一糖蛋白;药物代谢动力学;药物一药物相互作用中图分类号:R969.1;R969.2文献标识码:A文章编号:05l34870(2005)08067307RoleofP-glycoproteininpharmacokineticsanditsclinicalimplicationsSUChengye(DepartmentofPharmacolog),

2、CollegeofPharnuwy,DalianMedicalUniversity,Dalian116027,China)Keywords:P-glycoprotein;pharmacokinetics;drug-druginteractions1970年Biedler与Riehm在小鼠白血病细胞P388及中国仓鼠肺细胞中首先发现多药耐药(multidrugresistance,MDR)现象1976年Juliano与Ling发现在耐药的中国仓鼠卵巢细胞表面上能表达一种磷糖蛋白(ph0sph0glyc0pr0tein)即P-糖蛋白(Pglycoprotein,P-gP).随后的研究不仅发现P-g

3、P与MDR的关系,而且发现PgP是由ATP水解而始动的能量依赖的泵出转运子(energy-dependenteffluxtransporter).人有2种PgP基因家族(MDR1及MDR3),小鼠有3种P.gP基因家族(mdrla,mdrlb及mdr2)zl.由人MDR1基因及小鼠mdrla/1b基因编码的P.gP作为药物泵出转运子而起作用,由人MDR3基因及小鼠mdr2基因编码的P.gP功能可能与磷脂的转运有关.除肿瘤细胞外,PgP可在许多正常组织中表达(表1),它在药物的体内处置(disposition)过程中发挥着重要作用.有关P-gP在药物吸收,分布,代谢及排泄过程中的作用,近年来的研

4、究取得了突破性进展.本文主要介绍P-gP的结构与其转运药物的机制,重点介绍P.gP在药物吸收,分布,代谢与排泄过程中所发挥的重要作用.此外,由P.gP介导的药物-药物相互作用与其临床意义也一并讨论.收稿日期:2004-10-29.通讯作者Tel/Fax:8641184720001,E?mail:.en表1人及小鼠P-糖蛋白基因在正常组织的表达水亚4组织人小鼠mdrlbMDRlMDR3mdrla1P-gP的结构与其转运药物的机制'3'6_1.1P-gP的结构P-gP是位于细胞膜上的糖蛋白,分子质量为170kD,由1280个氨基酸组成,它是AT

5、P结合盒(ATP-bindingcassette,ABC)转运蛋白超家族成员之一.该家族的每个成员都有高度保守的ABC结构.P-gP由两个同源的对称结构部分组成.每个同源结构部分含有6条跨膜肽链及1个ATP结合区.P.gP的6条跨膜肽链是疏水区,具有结合药物与转运药物的功能,其ATP结合区是亲水区,它能与ATP结合并能使之水解成ADP并释放能量.在两个对称+l+l+l+一一+一+一一一一一+一+一+一¨+一黻+l薹+l+l一一+一+一+一一+一,+DDD一-1衣+MM+M+一.一0一宫一+悃宫秆盟药学ActaPharmaceuticaSinica2005,40(8):673679O:

6、氨基酸残基:改变P一糖蛋白底物特异性的突变点:O:AP结台部位(WalkerABC区:磷酸化!位:H:P一糖蛋白底物的结台部位图1人P一糖蛋白氨基酸序列及其功能部位示意图的同源部分之间有细胞内的肽襻连接(图1).采用定位突变及抗体标记法研究表明,当一个ATP结合部位中的赖氨酸及半胱氨酸残基分别被甲硫氨酸(蛋氨酸)与丙氨酸取代时则该结合区失去功能,另一个具有正常结构的ATP结合区虽能与ATP结合,却不能使ATP水解.可见两个对称的同源部分的相互作用构成了单一功能的转运子.细胞内的肽襻连接对于这两个同源部分的相互作用也是必不可少的,因为它的缺损可导致无功能的ATP酶形成及无转运药物功能的蛋白质形成

7、.为了描述PgP转运药物的机制曾提出几种模型,其中一种模型即药泵模型(drugpumpmode1),认为当亲脂性药物通过脂质双层细胞膜运动时被PgP识别,利用其水解ATP提供的能量将其底物泵出到细胞外液.有关PgP转运药物的确切分子机制迄今尚未完全阐明.1.2ATP结合部位和底物结合部位PgP有两个ATP结合部位,每一个ATP结合部位包含3个区:WalkerA区,WalkerB区及信号C区(signatureCmotifs).第1个ATP结合部位的氨基酸残基顺序为:WalkerA区为427435,其中含有大量的赖氨酸,它是与ATP结合的主要部位;WalkerB区为531542,其中含有大量的天

8、冬氨酸,它能与Mg结合;信号C区为551556.第2个ATP结合部位氨基酸残基相应的顺序分别为10701078,11761182及11961201.P.gP的两个ATP结合部位中任何一个氨基酸突变均能导致ATP酶活性的丢失.PgP的ATP结合部位与ATP结合继之使其水解并提供能量是药物转运所必须的.化学计量研究表明,0.63个分子的ATP能水解1个分子药物底物,这种化学计量的变化可能与其底物不同有关.PgP与底物结合是在整个跨膜部位(transmembranedomains,TM).一些研究表明,跨膜部位6(TM)及跨膜部位12(TM,)是与药物结合的主要部位.TM的氨基酸残基顺序为31145

9、6,TMj2的氨基酸残基顺序为9791048.1.3P-gP对底物的识别'PgP能够识别与转运许许多多的化学结构与相对分子质量各异的药物.例如它能够识别相对分子质量为210的西咪替丁,又能识别相对分子质量为1202的环孢素.这些底物多属疏水性或两性化合物,包括许多临床重要药物,如抗癌药,强心苷,一受体阻断药,抗病毒药,免疫抑制药及抗菌药物等(表2).许多研究致力于阐明PgP底物的化学结构与活性的关系,但迄今未能得出明确结论.由于PgP底物的唯一共同点是疏水性,底物的亲脂性(如油水分配系数)可能是决定它与P.gP结合的最重要参数.此外底物氢键数目也可能与PgP的结合力有关.亲脂性高或者氢

10、键数目多的药物可能是PgP的底物.2P-糖蛋白的多态性'像细胞色素P450(CYP)同工酶一样E93,P.gP具有遗传多态性(geneticpolymorphisms).P-gP的遗传多态性是造成药代动力学个体差异的重要原因.苏成业等:P一糖蛋白在药物代谢动力学中的作用及其临床意义表2P一糖蛋白的底物药物分类底物药物抗癌药长春新碱(vineristine)多柔比星(doxorubicin)米托蒽醌(mitoxantrone)长春碱(vinblastine)放线菌素D(actinomycinD)柔红霉素(daunorubicin)依托泊苷(etoposide)丝裂霉素C(mitomyci

11、nC)紫杉醇(paclitaxe1)表柔比星(epirubicin)口.受体阻断药布尼洛尔(bunitrolo1)塞利洛尔(celiprolo1)他林洛尔(talinolo1)强心苷地高辛(digoxin)抗病毒药利巴韦林(ribavirin)利托那韦(fitonavir)奈非那韦(nelfinavir)免疫抑制药环孢素(cyclosponn)抗菌药物红霉素(erythromcin)利福平(fifampin)其他药物阿托伐汀(atorvastatin)吗啡(morphine)多潘立酮(domperidon)西咪替丁(cimetidine)茚地那韦(indinavir)沙奎那韦(saquinav

12、ir)他克莫司(tacrolimus)左氧氟沙星(1evofloxacin)洛伐他汀(1ovastatin)苯妥英(phenytoin)地塞米松(dexamethasone)奎尼丁(quinidine)PgP遗传多态性的最早研究报告是在1997年.Lankas与Umbenhauer发现在CF一1小鼠中约有25%亚群对抗寄生虫药阿维菌素(avermectin)的神经毒非常敏感.敏感组与非敏感组CF一1小鼠的LD.分别为0.3及120mg?kg'.以后的研究才知道,阿维菌素引起的神经毒性是由于mdrla编码的PgP缺失.在正常的(野生型,Wildtype)CF一1小鼠的血脑屏障有丰富的Pg

13、P,它能将阿维菌素从脑内有效地泵出,但在缺乏mdrla的敏感组小鼠则不能.由于敏感组这种防御功能的缺乏才使脑内阿维菌素量显着增加,约为非敏感组CF一1小鼠80倍.对CF一1小鼠mdrla缺陷的分子学基础研究表明,在外显子(exon)23与内含子(intron)的接头区插入一段异常的DNA,进而导致异常的mRNA剪接(splicing)以及在RNA加工处理过程中外显子23的丢失.体内外研究均证明人PgP有遗传多态性.研究发现',在人MDRJ基因的外显子26(C3435T),外显子2l(G2677T/A)及外显子12(C1236T)上有单核苷酸多态性(singlenucleotidepol

14、ymorphism,SNP),而且这些SNP的等位基因频率有种族差异.目前在MDR1基因上发现已有29种SNPs.显然,由于MDR1基因多态性所致P.gP表达的差异必然导致药代动力学的个体差异并影响药物的治疗效果.3体内外研究资料的外展与种属差异性由于PgP在药代动力学中的重要作用,许多制药公司在研发新药的开始阶段就十分注意PgP对新药的转运研究.目前广泛采用mdr基因敲除小鼠及体外细胞系研究P.gP在药代动力学中的作用.当采用体外和体内筛选模型研究PgP功能时必然面临两个基本问题:(1)体外研究结果可否外推至体内情况?(2)动物的研究资料可否用于人?Yamazaki等用10个模型化合物在体内

15、外测定了P.gP活性.体外PgP活性采用mdrla转染的UC.PK细胞,测定从基底外侧膜至顶端膜转运与从顶端膜至基底外侧膜转运的比值(BA/AB);体内的PgP活性是采用CF一1mdrla(+/+)及mdrla(一/一)小鼠确定.在给小鼠静脉注射模型化合物后测定脑及血浆药物浓度,并把mdrla(一/一)小鼠脑AUC与mdrla(+/+)小鼠脑AUC的比值作为体内P.gP活性指标.结果发现,10种化合物的体外BA/AB比值与体内脑AUC比值呈明显的正相关.表明体外P.gP活性的研究结果可以外推到体内情况.大量的体外细胞系的研究结果表明,PgP的药物转运活性在人与动物(如小鼠,大鼠,狗)间存在着明

16、显差异,因此单从体外研究结果外推于人是应该十分谨慎的.4P-gP在药代动力学中的作用PgP可定位在下列器官组织:小肠及大肠的柱状上皮细胞顶端面,肝脏的肝细胞胆小管膜,肾脏近端肾小管上皮细胞顶端面,胎盘上皮细胞顶端面以及脑毛细血管内皮细胞的顶端表面.P.gP转运子的这种组织定位的特点提示它有两种功能.一是限制药物从血液循环摄入脑,胎盘细胞内,也限制肠腔内药物摄人肠细胞;另一个功能是将肝细胞,肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙,从而加快药物从这些组织部位的消除.了解P.gP在细胞内定位对于阐明药物转运方向(摄取或排泄)是非常重要的.采用mdr基因敲除小鼠研究P.gP在药代动力学中的作用是划时

17、代的进步.前已述及,在小鼠转运药物的PgP有两种基因类型(mdrla与mdrlb),并能以组织特异性方式表达.当mdrla或mdrlb丢失以及mdrla/mdrlb双丢失时必然会影响P.gP的蛋白表达及其功能.4.1药物吸收''"4.1.1P-gP在肠道的分布与个体差异性采用免疫组化研究表明,P.gP主要定位在肠上皮绒毛的柱状上皮细胞的顶端面即肠细胞的刷状缘上.P.gP?676药学ActaPharmaceuticaSinica2005,40(8):673679在胃肠道分布并不均匀,从胃到结肠P-gP含量逐渐增加,胃部最低,空肠中等,结肠最高.肠P.gP表达有个体差异性

18、:人十二指肠P-gP表达量的差异可高达8倍之多,MDR1基因多态性能影响肠P.gP表达水平:显然,肠P-gP表达的个体差异是造成口服P-gP底物吸收差异的原因之一.4.1.2肠P.gP在胃肠道吸收药物的作用采用P.gP高度表达的Caco.2细胞所做的体外试验表明,P.gP通过限制药物的肠腔转运而对药物吸收产生重要作用.有关P.gP在口服药物吸收过程的作用也可用体内的mdrla基因敲除小鼠获得直接证明.mdrla(一/一)小鼠静脉注射及口服紫杉醇后,其血浆AUC分别比mdrlo(+/+)小鼠相同途径给药后的AUC高2倍及6倍.静脉注射紫杉醇后mdrla(一/一)小鼠AUC增加是由于清除率的降低,

19、而mdrla(一/一)小鼠口服后AUC增加则源于清除率的降低与肠腔吸收程度的增加在mdrla(+/+)小鼠紫杉醇的口服生物利用度为11%,而mdrla(一/一)小鼠紫杉醇的口服生物利用度为35%.从此结果可清楚看到,肠P.gP通过将肠细胞中药物泵回到肠腔而限制药物的吸收.现已认识到肠P-gP将药物泵回到肠腔是减少口服药物生物利用度的重要原因.4.1.3肠P?gP泵出药物的饱和性P-gP的功能活性具有饱和性,当口服大剂量药物使肠腔内药物浓度超过P.gP的泵出功能时可呈饱和动力学特征.4.2药物分布吸收入血的药物须跨越几个复杂生物膜达到作用部位而产生药物效应.随着对膜转运系统的深入了解以及几个体外

20、系统模型的应用,有关P.gP在药物分布过程的作用也逐渐明确.4.2.1血脑屏障'"血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)是将脑与血液循环分开的屏障,它是机体防止外源性化合物进入脑内的自身防护机制.BBB的解剖学基础是脑毛细血管内皮细胞紧密连接,从而形成物理学屏障.它可以阻止水溶性,大分子药物通过.亲脂性药物能够横跨毛细血管内皮细胞经被动扩散方式进入BBB.尽管药物的亲脂性是药物通过BBB的决定性因素,但有许多亲脂性药物却不能通过BBB(如抗癌药,抗HIV药,抗菌药,抗惊厥药等),一直到2O世纪9O年代发现脑毛细血管具有高度表达的P-gP后才将其原因与P-gP

21、泵出功能联系起来.P.gP主要定位在脑毛细血管内皮细胞与血液循环接触的腔膜面上(即毛细血管内皮细胞的顶端面上).此外,P.gP也可在其他脑细胞表达(如星形胶质细胞等).采用P.gP抗体的免疫染色实验以及动力学分析表明,定位在脑毛细血管内皮细胞顶端面上的P.gp能将细胞中药物泵出,当用P-gP抑制药如维拉帕米后能使P.gP底物的脑内浓度明显增加.这表明P.gP能降低BBB的药物通透性.当给mdrla(一/一)小鼠与mdrla(+/+)小鼠El服H依维菌素(ivermectin)后,mdrla(一/一)小鼠脑放射活性比mdrla(+/+)小鼠脑放射活性高87倍.静脉注射H地高辛,mdrlallb(

22、一/一)双敲除小鼠的脑内放射性活性也显着高于正常小鼠的脑内放射性活性.显然,存在于BBB上的P.gP能将药物泵回到血管腔内而使脑内药物浓度明显减少.4.2.2胎盘P-gP在动物和人胎盘有高度表达,特别是在胎盘的滋养细胞.胎盘P-gP的主要功能是作为泵出转运子能将胎盘细胞内药物泵出,从而保护胎儿免遭外源性物质对胎儿的作用.4.3药物代谢'"肝脏是最重要的药物代谢器官,小肠及肾脏代谢药物的功能也较重要'j.基于CYP3A4与P.gP的底物有显着的重叠性以及两者在小肠,肾及肝可联合表达,现在认为P.gP在药物代谢上也起重要作用.在肝脏P.gP是定位在肝细胞面向胆小管腔的腔膜

23、面上,在肾脏P.gP是定位在近端肾小管面向肾小管腔的腔膜面上,即定位在肝细胞及肾小管细胞排泄药物的细胞膜上.这说明药物在被肝,肾细胞摄取,细胞内分布及代谢后P.gP才能与药物分子接触.与肝,肾情况相反,在肠道P.gP是定位在肠上皮细胞的入口部位,药物分子在细胞内分布及代谢之前就暴露给P-gP.当药物分子横跨肠上皮细胞的腔膜面以后大部分药物可被P.gP从上皮细胞泵回到肠腔,泵回到肠腔的药物又可被再吸收而进入肠上皮细胞.如此反复,P-gP可延长药物分子在肠细胞内的滞留时间,并且增加与肠药物代谢酶特别是CYP3A4的接触时间,从而提高药物在肠道的代谢作用.P.gP对肝,肾的药物代谢很少产生影响,这显

24、然与P.gP在肝肾细胞内的定位有关.4.4药物排泄¨肾脏是排泄药物的重要器官.药物经胆汁排泄也较重要.对于胆汁排泄而言,药物首先通过被动苏成业等:P一糖蛋白在药物代谢动力学中的作用及其临床意义?677?扩散及(或)主动转运的方式进入肝细胞.药物进入肝细胞的部位是肝细胞的窦状膜(基底外侧膜).在肝细胞的窦状膜上含有一些主动转运子(activetransporters),能将血液循环中的阳离子或阴离子药物以及内源性物质摄取至肝细胞内.在肝细胞内药物分子经被动扩散达到胆小管膜,并与膜上的PgP相互作用而将药物泵人胆汁.与此相类似,药物横跨肾小管上皮细胞的基底外侧膜是肾脏排泄的第一步.在基底

25、外侧膜上含有一些主动转运子将药物转运至肾小管细胞内并达腔膜面的刷状缘膜上.刷状缘腔膜面上的PgP能将其底物排泄至尿中.4.4.1胆汁排泄采用免疫组化方法研究显示Pgp在肝细胞的1194,管膜高度表达.利用大鼠高度纯化的胆小管细胞质膜泡囊体外实验证明,柔红霉素在胆小管膜泡囊的转运依赖于ATP,且可被PgP抑制药维拉帕米所抑制.采用离体大鼠肝灌流实验表明长春新碱的胆汁排泄与PgP有关.已知,地高辛主要以原形药形式从小鼠胆汁与尿排泄.地高辛的胆汁清除率在mdrla(+/+)小鼠明显高于mdrla(一/一)小鼠.用长春碱或多柔比星研究也获得类似结果.这清楚证明PgP在其底物的胆汁排泄中占重要作用.由于

26、mdrla基因及mdrlb基因均可在肝细胞胆小管膜上表达,药物的胆汁排泄也在mdrla及mdrlb双基因敲除小鼠进行了研究.发现许多碱性药物在双基因敲除小鼠的胆汁排泄显着低于mdrla(一/一)单基因敲除小鼠及mdrla(+/+)小鼠.总之,从体内外实验均证明PgP对其底物的胆汁排泄起着重要作用.4.4.2肾脏排泄众所周知,药物从肾脏排泄通常涉及3个过程:肾小球滤过,肾小管分泌及肾小管再吸收.药物从肾小球滤过是被动转运过程,而药物的肾小管分泌或再吸收有许多主动转运子参与.免疫组化研究证明PgP定位在近端肾小管顶端的刷状缘膜上,这是肾小管分泌药物的主要部位.提示Pgp在肾小管分泌上起着重要作用.

27、采用人MDR1基因转染的犬肾上皮细胞或猪肾上皮细胞研究证明,PgP底物(如地高辛,长春新碱)从基底外侧膜至顶端膜(BA)的上皮细胞转运明显大于从顶端膜至基底外侧膜(AB)的转运.当预先用PgP抑制药后则能显着降低PgP对底物的BA转运.显然,定位于肾小管上皮细胞顶端膜上的P.gP作为一个泵出转运子而发挥作用.关于P.gP在肾脏排泄药物的作用也可以用mdrla基因敲除小鼠得到证明.地高辛在mdrla(+/+)小鼠的肾清除率明显高于mdrla(一/一)小鼠的肾清除率.5P-gp介导的药物一药物相互作用及其临床意义【3.5,8,13.21:已知,对CYP酶的抑制或诱导是药物相互作用最常见的原因.与C

28、YP介导的药物相互作用类似,当PgP底物与其抑制药或诱导药合用时也可以产生由PgP介导的药物相互作用,并具有重要的临床意义(表3).5.1P-gP抑制的药物相互作用某些药物如钙拮抗药,免疫抑制药,HIV蛋白酶抑制药,抗真菌药及抗心律失常药等可抑制PgP转运药物的功能(表4).对PgP功能的抑制作用在表3P一糖蛋白介导的药物相互作用BA:生物利用度;CLR:肾清除率;cL汁:胆汁清除率;'除介导于p-糖蛋白外,还介导于CYP3A4药学ActaPharmaceuticaSinica2005,40(8):673679药物治疗上具有重要意义.PgP抑制药抑制PgP转运药物功能的机制比较复杂,可

29、能是由于竞争性或非竞争性阻断PgP对底物的特异性识别,也可能是由于抑制药与PgP的ATP结合部位结合,从而阻止ATP水解.例如维拉帕米是通过竞争性阻断P.gP对底物的识别而抑制PgP功能,钒酸盐(vanadate)是通过与PgPATP结合区相互作用而阻碍ATP水解,而环孢素抑制PgP转运功能是干扰P.gP对底物的识别及阻碍ATP水解.表4P一糖蛋白抑制药药物药物抗心律失常药胺碘酮(amiodarone)利多卡因(1idocaine)奎尼丁(quinidine)抗真菌药伊曲康唑(itraconazole)酮康唑(ketoeonazole)钙拮抗药非洛地平(felodipine)尼卡地平(niea

30、rdipine)硝苯地平(nifedipine)尼群地平(nitrendipine)维拉帕米(verpamil)激素类药物黄体酮(progesterone)睾酮(testosterone)免疫抑制药环孢素(eyelosporin)他克莫司(tracrolimus)HIV蛋白酶抑制药茚地那韦(indinavir)奈非那韦(nelfinavir)利托那韦(fitonavir)沙奎那韦(saquinavir)其他红霉素(erythromyein)米非司酮(mifepfistone)特非那定(terfenadine)也是P一糖蛋白底物通过对P.gP抑制的药物相互作用常导致被抑制药物的清除率减少及(或)

31、生物利用度增加,从而使其治疗作用增强,甚至导致毒性反应.咯哌丁脉(1operamide)是半合成的阿片类药物,临床上主要用于腹泻的治疗,它是PgP的底物.单用时由于P-gP将其从BBB泵出,因而脑内药物浓度很低,不产生呼吸抑制.但当咯哌丁脉与P-gP抑制药(如奎尼丁等)合用时脑内浓度明显增加且导致严重呼吸抑制等神经毒性.临床研究还表明,PgP抑制药维拉帕米每天给予160mg能使地高辛血浆药物浓度增加40%,而当每天给予维拉帕米240mg时可使地高辛血浆药物浓度增加60%,维拉帕米对PgP的抑制作用呈明显的剂量依赖性.由于地高辛主要以原形药从肾排泄,地高辛与维拉帕米之问的药物相互作用是对P-gP

32、活性的抑制,从而导致地高辛吸收增加以及肾排泄减少.当地高辛与奎尼丁,硝苯地平,胺碘酮,伊曲康唑等P-gP抑制药合用时,由于地高辛吸收增加及肾,胆汁排泄减少,从而使地高辛的血药浓度增加50%300%,出现具有临床意义的药物相互作用.癌细胞对化疗药物的耐药是化疗失败的主要原因.多药耐药的肿瘤细胞经常有PgP高度表达.曾发现PgP抑制药维拉帕米在体外能恢复多药耐药细胞系对长春新碱的敏感性.这使人想到肿瘤细胞多药耐药问题可通过将PgP抑制药与抗癌药合用而加以克服.根据这种PgP介导多药耐药的理念,制药工作者对研发PgP抑制药做了大量的艰苦努力.但令人失望的是将PgP抑制药与抗癌药合用时未能改善化疗药物

33、的毒性.虽然PgP抑制药可完全抑制PgP在肿瘤细胞的功能以及恢复药物的敏感性,但PgP抑制药也能抑制正常细胞的PgP的保护功能,从而导致化疗药的细胞毒性.除非开发研制出能够选择性抑制肿瘤细胞的PgP抑制药,否则巧妙地控制杀伤肿瘤细胞与对正常组织细胞的毒性是非常困难的.5.2P-gP诱导的药物相互作用像CYP同工酶一样,PgP的表达可被一些药物诱导,例如利福平,苯巴比妥,地塞米松及克霉唑等.对P.gP功能的诱导作用在药物治疗上具有重要意义.通过对P.gP诱导的药物相互作用常导致被诱导药物的清除率增加及(或)生物利用度减少,血药浓度降低,从而使治疗效果减弱.例如,单次口服地高辛1mg的血浆C及AU

34、C分别为5.4g?L及55txg?h?L,合用利福平后分别降低为2.6g?L及38txg?h?L.给利福平预处理后十二指肠P-gP含量增加3.5倍,且与口服地高辛的AUC呈反比.因而该结果提示,地高辛一利福平相互作用主要是由于利福平对肠P-gP的诱导而使地高辛的生物利用度降低.环孢素与利福平在健康成人的相互作用可能是由于利福平对CYP3A4及P-gP的双重诱导.单用环孢素血浆清除率为0.3L?h?,但合用利福平后血浆清除率增加(0.42L?h?),环孢素的口服生物利用度从27%降低为10%.可见,利福平不仅能增加环孢素的清除率,而且能降低其生物利用度.由于环孢素是CYP3A4及P-gP底物,而

35、利福平是CYP3A4及P-gP的诱导药,故环孢素.利福平相互作用是利福平对CYP3A4及P-gP共同诱导的结果.由于CYP3A4和P-gP有重叠的底物特异性以及对这两个蛋白质的抑制和诱导作用的类似性,许多药物-药物相互作用可能介导于P.gP和CYP3A4.苏成业等:P.糖蛋白在药物代谢动力学中的作用及其临床意义?679?6结论作为药物泵出转运子的P-gP可在许多组织中表达,它在药物的细胞摄取,细胞内分布,代谢与排泄过程中发挥重要作用.PgP对减少血中药物进入脑与胎盘,减少肠腔中药物摄入肠上皮细胞以及提高肝肾组织的经胆汁及尿排泄均产生重大影响.抑制与诱导PgP功能可介导药物一药物的相互作用并具有

36、重要的临床意义.虽然P-gP介导的药物相互作用在量上(以血浆AUC为指标)没有CYP酶介导的药物相互作用重要,但其潜在的危险必须充分注意,因为P-gP的抑制作用对组织分布(如脑,胎盘)的影响比对血浆药物浓度影响更大.由于CYP3A4与P-gP之间具有重叠的底物特异性,又由于P-gP与CYP3A4的抑制药与诱导药有相当的类似性,一些药物的药代动力学相互作用可同时介导于P-gP及CYP3A4.除非介导于两者的药物相互作用能够定量的加以区分,否则在解释药代动力学相互作用的机制时应十分谨慎.lferences1JulianoRL,LingV.Asurfaceglycoproteinmodulating

37、drugpermeabilityinChinesehamsterovarycellmutantsJ.BiochimBiophysActa,1976,455(1):152162.2GottesmanMM,Pastan1.BiochemistryofmuhidrugresistancemediatedbythemuhidrugtransporterJ.AnnuRevBiochem,1993,62:385427.3MarzoliniC,PausE,BuclinT,eta1.PolymorphismsinhumanMDR1(Pglycoprotein):recentadvancesandclinica

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