普通免疫学-9-2013-MHC

1、普通免疫学(Immunology)器官移植的成败？器官移植的成败？异体移植排斥反应？异体移植排斥反应？免疫应答？免疫应答？主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物1 1、MHCMHC的概念。的概念。2 2、比较、比较MHCMHC分子的结构及分布特点分子的结构及分布特点3 3、简述人类、简述人类HLAHLA基因结构。基因结构。4 4、阐明、阐明MHCMHC分子的功能。分子的功能。5 5、分析、分析HLAHLA的医学意义。的医学意义。组织组织相容性相容性(移植移植)抗原抗原 Histocompatibility (transplantation) antigen 两个遗传不同的个体之间进行移植两个

2、遗传不同的个体之间进行移植(grafted)时，存在于组织或细胞上的决时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应定排斥反应(rejection)的抗原。的抗原。主要主要组织相容性抗原组织相容性抗原 (major histocompartibility antigen)在排斥反应中是最重要的。在排斥反应中是最重要的。 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(Major (Major histocompatibility complex, MHC)histocompatibility complex, MHC) 表达与脊椎动物有核细胞表面的一类表达与脊椎动物有核细胞表面的一类具有高度多态性、含有多个基

3、因座位、并具有高度多态性、含有多个基因座位、并紧密连锁的紧密连锁的基因群，基因群，这些基因表达的蛋白这些基因表达的蛋白就是主要组织相容性抗原。就是主要组织相容性抗原。 是存在于脊椎动物某一染色体上编码主是存在于脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原的要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因一组紧密连锁的基因群群，与免疫应答、免疫调节和移植排斥等，与免疫应答、免疫调节和移植排斥等有关。有关。 如何发现的？如何发现的？列子列子记载扁鹊为人换心脏治疗疾病记载扁鹊为人换心脏治疗疾病 战国时期鲁国的公扈和赵国的齐婴两人战国时期鲁国的公扈和赵国的齐婴两人有病，一起去找名医扁鹊医治。有病，一起去找名医扁鹊医

4、治。 治好了以后，扁鹊却对他们两个人说，治好了以后，扁鹊却对他们两个人说，“刚刚给你们治好的病是从体外侵入内脏刚刚给你们治好的病是从体外侵入内脏的，用药物和针石就治愈了。但你们体内的，用药物和针石就治愈了。但你们体内还有一种不好治的病。它生而有之，并且还有一种不好治的病。它生而有之，并且和身体一起长。你们想不想让我给治治呢和身体一起长。你们想不想让我给治治呢?”两个人说：两个人说：“希望先听听先生对这个希望先听听先生对这个病的诊断。病的诊断。” 扁鹊对公扈说：扁鹊对公扈说：“你的心志刚强而气你的心志刚强而气血柔弱，表现为计谋虽多，却缺乏决断血柔弱，表现为计谋虽多，却缺乏决断;齐齐婴心志柔弱而气

5、血坚强，他的表现则是缺婴心志柔弱而气血坚强，他的表现则是缺乏计谋且又过于专断。如果你们二人的心乏计谋且又过于专断。如果你们二人的心交换一下，你们都能好了。交换一下，你们都能好了。”于是扁鹊就给他们两个喝了药酒，让他于是扁鹊就给他们两个喝了药酒，让他们昏迷了三天。而后剖开他们的胸膛，取出们昏迷了三天。而后剖开他们的胸膛，取出他们的心脏，分别植入对方的体内。扁鹊配他们的心脏，分别植入对方的体内。扁鹊配了一种神奇的药，喂给他们以后，两人就醒了一种神奇的药，喂给他们以后，两人就醒了，和从前一样健康。了，和从前一样健康。 于是二人告别扁鹊回去了。于是二人告别扁鹊回去了。奇怪得是公扈去了齐婴的家，见奇怪得

6、是公扈去了齐婴的家，见了齐婴的妻子儿女，可是大家都了齐婴的妻子儿女，可是大家都不认识他。齐婴却去了公扈的家，不认识他。齐婴却去了公扈的家，见了公扈的妻子儿女，人家也都见了公扈的妻子儿女，人家也都不认识他。不认识他。 两家人因此打起了官司，很自然就两家人因此打起了官司，很自然就找来了扁鹊。扁鹊就把前前后后的情况找来了扁鹊。扁鹊就把前前后后的情况跟两家作了交代，并分析了此事发生的跟两家作了交代，并分析了此事发生的原因，官司才解决。原因，官司才解决。1616世纪有牙齿移植的记载世纪有牙齿移植的记载1818世纪开始出现学者做器官移植的动物实验世纪开始出现学者做器官移植的动物实验2020世纪初就已经发现

7、组织不相容现象世纪初就已经发现组织不相容现象 Lister Institute (Jenner Institute)founded in 1891 本世纪本世纪30年代，年代，Gorer在小鼠移植在小鼠移植瘤研究中，鉴定近交系小鼠血型抗原瘤研究中，鉴定近交系小鼠血型抗原时发现时发现4组红细胞抗原，命名为抗原组红细胞抗原，命名为抗原、和和。其中抗原。其中抗原只存在于某只存在于某些品系而不存在于另一些品系小鼠中。些品系而不存在于另一些品系小鼠中。 抗原抗原与移植瘤移植排斥反应有关与移植瘤移植排斥反应有关, 该抗原称为该抗原称为H-2抗原。抗原。 美国缅因州美国缅因州Jackson实验室实验室, e

8、stablished in 1929 in Maine, USA 最闻名的是什么最闻名的是什么?1948年，年，G. C. Snell发明了人工培育发明了人工培育同类系小鼠同类系小鼠(Cogneic mice)的方法，的方法，并用同类系小鼠确定了小鼠并用同类系小鼠确定了小鼠MHC基因基因座在染色体上的位置。座在染色体上的位置。同类系小鼠是除同类系小鼠是除MHC不同而其他遗传不同而其他遗传背景完全相同的纯系小鼠，用于研究背景完全相同的纯系小鼠，用于研究MHC各基因及其编码产物的功能各基因及其编码产物的功能。不久，不久，Gorer来到来到Jackson实验室，利实验室，利用用Jackson实验室提

9、供的近交系小鼠实验室提供的近交系小鼠(Inbred mice) 确定了确定了H-2基因座在染基因座在染色体上的位置。色体上的位置。Snell意外地发现，小鼠意外地发现，小鼠MHC基因座与基因座与H-2抗原的基因座竟然是一样的抗原的基因座竟然是一样的。以后，相继证明以后，相继证明H-2抗原在属于不同近抗原在属于不同近交系的小鼠之间进行皮肤移植排斥中起交系的小鼠之间进行皮肤移植排斥中起主要作用，是移植物不相容的主要决定主要作用，是移植物不相容的主要决定者。者。编码编码H-2抗原的基因定位于小鼠第抗原的基因定位于小鼠第17对对染色体上，并证明是由多基因座组成，染色体上，并证明是由多基因座组成，故称此

10、基因群为主要组织相容性基因复故称此基因群为主要组织相容性基因复合体由此把小鼠的合体由此把小鼠的H-2 称为主要组织相称为主要组织相容性复合体。容性复合体。 随后发现，各种动物特别是哺乳动随后发现，各种动物特别是哺乳动物都有物都有MHCMHC。1958年，年，J. Dausset在人在人白细胞上发现了与小鼠白细胞上发现了与小鼠H-2具有同样功具有同样功能的人类的白细胞抗原，并命名人能的人类的白细胞抗原，并命名人MHC为人白细胞抗原为人白细胞抗原(Human leucocyte antigen, HLA)。 由于人的由于人的MHC 首先在白细胞表面被发首先在白细胞表面被发现且含量最高，故称人体现且

11、含量最高，故称人体MHC 为为HLA 基因或基因或HLA 基因复合体；将其编码产基因复合体；将其编码产物称为物称为HLA分子或分子或HLA 抗原。抗原。Snell ，Dausset and Benacerraf获获1980年年Nobel PrizeMHC是在组织器官移植的研究中发现的，是在组织器官移植的研究中发现的， 但但是组织器官移植是一种非自然现象，那么，是组织器官移植是一种非自然现象，那么，MHC的生理功能究竟是什么呢？的生理功能究竟是什么呢？MHC基因复合体在适应性免疫应答中起重基因复合体在适应性免疫应答中起重要作用要作用, 是以其产物提呈抗原肽进而激活是以其产物提呈抗原肽进而激活T

12、淋巴细胞。因而淋巴细胞。因而MHC 在启动特异性免疫应在启动特异性免疫应答中起重要作用。答中起重要作用。 MHC递呈抗原肽激活递呈抗原肽激活T细胞的证细胞的证据，最初来自于据，最初来自于B. Benacerraf的研究。的研究。1963年，年，Benacerraf发现了免疫应答发现了免疫应答的基因的基因(Immune response genes, Ir genes)。Ir基因与基因与MHC基因座紧密连基因座紧密连锁，并编码锁，并编码II类类H-2分子的分子的a a和和b b链。进链。进一步研究发现一步研究发现Ir基因参与向辅助性基因参与向辅助性T细细胞递呈抗原，并在辅助性胞递呈抗原，并在辅助

13、性T-B细胞相互细胞相互作用中发挥重要的作用。作用中发挥重要的作用。 解析了抗原提呈的机制解析了抗原提呈的机制此外，发现了此外，发现了MHC对细胞毒性对细胞毒性T细胞细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)的抗原的抗原识别功能起限制性作用，称为识别功能起限制性作用，称为MHC自身自身限制性。那么限制性。那么MHC自身限制性是如何发自身限制性是如何发现的呢？现的呢？ 19961996年度诺贝尔生理学医学奖年度诺贝尔生理学医学奖“发现细胞介导的免疫防御特性发现细胞介导的免疫防御特性” R. M. Zinkernage罗夫罗夫辛克纳吉辛克纳吉 P. C. Doherty彼得彼得

14、杜赫提杜赫提 1974年，两位博士后研究员年，两位博士后研究员R. M. Zinkernagel和和P. C. Doherty在澳大在澳大利亚国立大学利亚国立大学Curtin医学院邂逅相遇医学院邂逅相遇, 趣味相投，决定合作研究趣味相投，决定合作研究T细胞对病细胞对病毒的特异性。毒的特异性。 他们发现脑膜炎病毒感染小鼠后，激他们发现脑膜炎病毒感染小鼠后，激活的活的CTL不能杀伤对未感染或不同病不能杀伤对未感染或不同病毒感染的小鼠。毒感染的小鼠。此外还意外发现此外还意外发现CTL只能杀伤带有相只能杀伤带有相同同H-2单体型的病毒感染细胞，而不单体型的病毒感染细胞，而不能杀死感染同一种病毒感但带有

15、不同能杀死感染同一种病毒感但带有不同H-2单体型的靶细胞。这是由于单体型的靶细胞。这是由于H-2基因型控制了基因型控制了T细胞的抗原特异性。细胞的抗原特异性。 约束免疫细胞相互作用约束免疫细胞相互作用MHCMHC限制性：是指具有相同限制性：是指具有相同MHCMHC分子的免分子的免疫细胞才能有效地相互作用。疫细胞才能有效地相互作用。免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的别相应的MHCMHC分子。分子。 抗原提呈的机制是什么抗原提呈的机制是什么?抗原提呈抗原提呈：指转移至细胞表面的抗：指转移至

16、细胞表面的抗原肽与原肽与MHCMHC分子结合的复合物被提呈分子结合的复合物被提呈给给T T淋巴细胞，并与淋巴细胞，并与T T细胞表面的细胞表面的TCRTCR结合为结合为TCRTCR抗原肽抗原肽MHCMHC三元体，三元体，活化活化T T细胞的全过程。细胞的全过程。在在T细胞表面抗原受体细胞表面抗原受体(TCR)特异性特异性识别识别APC提呈的抗原肽过程中，必提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物须同时识别与抗原肽结合成复合物的的MHC分子，才能产生分子，才能产生T细胞激活的细胞激活的信号；形成信号；形成MHC-抗原肽抗原肽-TCR复合复合物，启动免疫应答物，启动免疫应答.抗原提呈细

17、胞（抗原提呈细胞（APC）：是一类能：是一类能摄取和处理抗原，并把抗原信息传摄取和处理抗原，并把抗原信息传递给淋巴细胞而使淋巴细胞活化的递给淋巴细胞而使淋巴细胞活化的细胞（单核巨噬细胞、细胞（单核巨噬细胞、树突状细树突状细胞胞、B淋巴细胞等表达淋巴细胞等表达MHCII类分子类分子的细胞）。的细胞）。树突状细胞树突状细胞: 位于潜在微生物的入口位于潜在微生物的入口处处(皮肤皮肤、口腔黏膜等处口腔黏膜等处)及其他一些及其他一些组织和器官充当哨兵的角色组织和器官充当哨兵的角色). 感知威胁感知威胁未成熟树突状细胞未成熟树突状细胞 成熟树突状细胞成熟树突状细胞外源性抗原：来源于细胞外的抗原，外源性抗原

18、：来源于细胞外的抗原，如被吞噬细胞吞噬的细菌细胞、蛋如被吞噬细胞吞噬的细菌细胞、蛋白质抗原等。需经白质抗原等。需经APC摄取至细胞摄取至细胞内才能被加工、处理，并以内才能被加工、处理，并以抗原肽抗原肽MHC II类复合物的方式提呈给类复合物的方式提呈给CD4T细胞。细胞。抗原肽抗原肽内源性抗原：细胞内合成的抗原内源性抗原：细胞内合成的抗原为内源性抗原，如被病毒感染细为内源性抗原，如被病毒感染细胞合成的病毒蛋白和肿瘤细胞内胞合成的病毒蛋白和肿瘤细胞内合成的蛋白。内源性抗原在细胞合成的蛋白。内源性抗原在细胞内合成后直接被细胞加工、处理内合成后直接被细胞加工、处理并以并以抗原肽抗原肽MHC I类复合

19、物的形类复合物的形式提呈给式提呈给CD8T细胞。细胞。抗原肽抗原肽如何记住如何记住CD4/CD8 MHC限制性限制性?CD4 X pMHC II类类 = 8CD8 X pMHC I类类 = 8抗原提呈细胞如何参与抗原提呈细抗原提呈细胞如何参与抗原提呈细胞胞(APC)对外源性或内源性抗原的处对外源性或内源性抗原的处理和加工理和加工?MHC 类分子的抗原呈递类分子的抗原呈递活化活化 Th细胞细胞CD4外源性抗原的处理和加工外源性抗原的处理和加工II巨噬细胞细胞内吞，形成囊泡巨噬细胞细胞内吞，形成囊泡活化活化CD4+ Th 细胞，启动一系列细胞，启动一系列的免疫应答过程的免疫应答过程:产生使巨噬细胞

20、产生使巨噬细胞(M)(M)和和B B细胞活细胞活化的细胞因子，化的细胞因子，B B细胞分化成抗体细胞分化成抗体分泌细胞，产生特异性的抗体，分泌细胞，产生特异性的抗体，引起一系列的免疫效应。引起一系列的免疫效应。MHC 类分子的抗原提呈类分子的抗原提呈活化活化 T细胞细胞 CD8 内源性抗原的处理和加工内源性抗原的处理和加工I 内源性多肽内源性多肽low molecular mass polypeptide 在细胞内合成的抗原，如病毒抗原、在细胞内合成的抗原，如病毒抗原、肿瘤抗原、自身抗原，在内质网上合肿瘤抗原、自身抗原，在内质网上合成后，在胞质中被多蛋白酶复合体水成后，在胞质中被多蛋白酶复合体

21、水解成长度解成长度811肽。肽。LMP-2， LMP-7抗原肽载体抗原肽载体膜移动膜移动MHC 基因编码低分子多肽基因编码低分子多肽Tc与病毒感染的靶细胞间相互作用受与病毒感染的靶细胞间相互作用受MHC-I类抗原约束类抗原约束 Tc Tc与靶细胞通过膜紧密接触时，与靶细胞通过膜紧密接触时，TcTc细胞内的裂解颗粒在微管组织中细胞内的裂解颗粒在微管组织中心的取向作用下，其细胞毒素颗粒心的取向作用下，其细胞毒素颗粒定向释放至靶细胞，颗粒内最重要定向释放至靶细胞，颗粒内最重要的成分是穿孔素。的成分是穿孔素。 T T细胞介导的免疫杀伤机理可细胞介导的免疫杀伤机理可以通过穿空素途径和诱导细胞凋以通过穿空

22、素途径和诱导细胞凋亡途径。亡途径。 Tc Tc细胞的细胞的TCRTCR识别病毒抗原肽识别病毒抗原肽-MHC-I-MHC-I类分子类分子,Tc,Tc的的CD8CD8分子识别分子识别I I类分子类分子, ,产生产生杀靶细胞效应。对带有相同病毒和不同杀靶细胞效应。对带有相同病毒和不同类型类型I I类抗原分子靶细胞类抗原分子靶细胞, ,或或I I类抗原分子类抗原分子相同相同, ,但带有不同但带有不同MHCMHC的靶细胞的靶细胞, ,则则TcTc细胞细胞均不发挥杀伤作用。均不发挥杀伤作用。MHC的限制性的限制性两种抗原处理与递呈途径的比较两种抗原处理与递呈途径的比较抗原的主抗原的主要来源要来源蛋白处理酶

23、蛋白处理酶抗原处理细胞抗原处理细胞MHC抗原抗原肽结合部位肽结合部位MHC分子分子递呈对象递呈对象吞噬的外来或自身吞噬的外来或自身抗原，在循环的膜抗原，在循环的膜表面自身抗原表面自身抗原溶酶体中的溶溶酶体中的溶酶体酶酶体酶专业专业APC吞噬溶酶体吞噬溶酶体II类类CD4+T细胞细胞细胞内合成的自身细胞内合成的自身抗原或微生物抗原抗原或微生物抗原胞浆中的蛋白酶体胞浆中的蛋白酶体所有的有核细胞所有的有核细胞粗面内质网粗面内质网I类类CD8+T细胞细胞II类类MHC分子分子 I类类MHC分子分子递呈途径递呈途径 递呈途径递呈途径主要组织相容性抗原的结构主要组织相容性抗原的结构 MHC 结构十分复杂，

24、其多结构十分复杂，其多样性由多基因性和多态性两方面样性由多基因性和多态性两方面构成。多基因性指复合体由多个构成。多基因性指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成，编位置相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。码产物具有相同或相似的功能。那么，那么，MHC的特异性是如何决定的呢的特异性是如何决定的呢? 根据结构分根据结构分: 组成组成MHC 的基因传统上分为的基因传统上分为类、类、类和类和类。类。根据功能分根据功能分:一经典的一经典的MHC 类和类和类基因，它们类基因，它们的产物具有的产物具有抗原提呈功能抗原提呈功能，并显示极，并显示极为丰富的多态性，直接参与为丰富的多态性，直接参与T

25、 细胞的激细胞的激活和分化，调控特异性免疫应答。活和分化，调控特异性免疫应答。二是免疫功能相关基因，包括传统的二是免疫功能相关基因，包括传统的类基因，以及除经典的类基因，以及除经典的类和类和类类基因之外的新近确认的多种基因，它基因之外的新近确认的多种基因，它们主要参与调控固有免疫应答，不显们主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。示或仅显示有限的多态性。MHC MHC 分子的基本结构分子的基本结构MHC MHC 分子的基本结构分子的基本结构 MHC-IMHC- IIa a2a3a3a1a1b b1b2b2b b2 2ma a1a2a2肽结合单位肽结合单位Ig样单位样单位跨膜单位跨

26、膜单位一、一、I 类类MHC 分子分子 表达于所有有核细胞表面的膜蛋白表达于所有有核细胞表面的膜蛋白分子分子基本结构基本结构 链（重链）：链（重链）：MHC 编码编码 b b链（链（b b2m微球蛋白）：非微球蛋白）：非MHC编编码，由人第码，由人第15号染色体、小鼠号染色体、小鼠2染色体染色体编码编码链：核心多肽链：核心多肽+1（人）（人）or 2（小（小鼠）个鼠）个N-寡糖基组成。寡糖基组成。 胞外区胞外区 3/4位于膜外介中位于膜外介中, 分为分为1、2、3功能区功能区 1和和2组成抗原肽结合区呈沟槽组成抗原肽结合区呈沟槽 3为为T细胞细胞CD8分子的识别部位分子的识别部位,与与b b

27、链以非共价键连接链以非共价键连接 跨膜区（跨膜区（transmembrane regiontransmembrane region） 约约2525个疏水氨基酸残基，形成个疏水氨基酸残基，形成螺旋（螺旋（-helix-helix）作用：）作用：MHC-I MHC-I 分子锚定在膜上。分子锚定在膜上。 胞质区（胞浆内区）（胞质区（胞浆内区）（cytoplasmic cytoplasmic regionregion） 链链-COOH -COOH 端近端近30 30 个个aa aa 残基，残基，含许多磷酸化位点，可能与胞内运含许多磷酸化位点，可能与胞内运输有关。输有关。 空间结构空间结构 仅一种构象，

28、仅一种构象，1 1、2 2 区形成区形成结合槽结合槽裂隙裂隙 25 x 1.0 x 1.1 (nm), 25 x 1.0 x 1.1 (nm), 可结合可结合 9 9 10 10 aaaa。8 8条反平行的条反平行的b b折叠片层（折叠片层（b b- pleated - pleated sheet sheet ），支撑着），支撑着 2 2个平行的个平行的 helix helix。 4 4条条b b片层和片层和1 1个个螺旋由螺旋由1 1区区aa aa 形成，形成，其余为其余为2aa 2aa 。b b片层组成片层组成Ag Ag 结合沟槽的结合沟槽的底，底，2 2个个-helix-helix为壁。

29、为壁。a1a1a2a2b2Mb2Ma3a3像什么像什么? 裂缝容积小，裂缝容积小，MHC-I 分子分子不能结合完不能结合完整整的球蛋白。蛋白质抗原需加工成小片段才的球蛋白。蛋白质抗原需加工成小片段才可！可！ 抗原肽与抗原肽与MHC-I 分子结合，进而被分子结合，进而被T 细细胞受体胞受体 TCR）识别，结合槽的）识别，结合槽的 helix 与与 TCR 结合。结合。 3 片段含片段含CD8 （与细胞毒性（与细胞毒性T细胞或杀细胞或杀伤性伤性T细胞的细胞的TCR的共受体）结合位点，与的共受体）结合位点，与细胞毒性细胞毒性T细胞或杀伤性细胞或杀伤性T细胞（细胞（cytolytic T lympho

30、cyte）的）的CD8 结合。结合。 3、b b2m折叠成折叠成Ig 类似的结构域，类似的结构域，I类类MHC分子也属于分子也属于Ig 球蛋白超基因家族。球蛋白超基因家族。MHC II 类分子类分子 2 条非共价结合的多肽链，整体条非共价结合的多肽链，整体结构上相似。结构上相似。 链略重于链略重于b b链，链，链糖基化程度链糖基化程度 b b链，链链，链2/3 于胞外于胞外 、b b链由不同基因编码链由不同基因编码多肽结合区多肽结合区 、b b链胞外部分成链胞外部分成2个约个约90 aa 残基残基(1 ,2; b b1, b b2)。 1 , b b1 共同构成多肽结合区，共同构成多肽结合区，

31、其折叠结构同其折叠结构同 I 类分子类分子免疫球蛋白类似区免疫球蛋白类似区 2, b b2 构成，有构成，有T 细胞表面细胞表面CD4(TCR的共受体，辅助的共受体，辅助 性性T细胞（细胞（Th）特征性表面标）特征性表面标记分子）记分子） 结合位点，也结合位点，也 有木瓜蛋白酶水解位点有木瓜蛋白酶水解位点跨膜区和胞质区跨膜区和胞质区 基本同基本同MHC-I 分子分子 COOHCOOHa a1a a2b b1b2b2NH2NH2由于末端是开放的由于末端是开放的,结合槽故可容纳结合槽故可容纳较长的多肽较长的多肽(1220个个aa),该槽与多该槽与多肽结合的特点基本与肽结合的特点基本与I类抗原相似类

32、抗原相似 II MHC 分子的组织分布分子的组织分布人人HLA-I 与与 HLA-II 分子的组成与结构分子的组成与结构HLA- IHLA-2肽链肽链A(A(重链）重链）b b2ma ab b分子量分子量 （ kDa ） 4411.531-3426-29分子式分子式a a/b b2m（a a/b b） 2胞外区结构域胞外区结构域a a1、 a a2、a a3 b b2 ma a1、 a a2b b1、 b b2肽结合单位肽结合单位a a1/a a2a a1 /b b1CD4/CD8结合部位结合部位a3b b2HLA 编码基因座编码基因座A、B、CDRA、DPA、DQA DRB、DPB、DQB组

33、织分布组织分布所有有核细胞所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细上皮细胞、胞、 B细胞和活化细胞和活化T细胞细胞特异免疫应答细胞特异免疫应答细胞TT细胞（细胞（T lymphocyteT lymphocyte）T T 细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用: :CD (cluster of differentiation)CD (cluster of differentiation)抗原抗原: : 血细胞在分化成熟为不同谱系、血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段以及活化过程中分化的不同阶段以及活化过程中, ,出现出现或消失的细胞表面标记分子。来自不或消失

34、的细胞表面标记分子。来自不同实验室的单克隆抗体识别的同一分同实验室的单克隆抗体识别的同一分化抗原称化抗原称CD.CD. 根据根据CDCD分子不同：分子不同： 1. CD41. CD4+ + T T细胞：细胞： 主要是主要是ThTh细胞，识别抗原受自细胞，识别抗原受自身身MHC IIMHC II类分子的限制类分子的限制 2. 2. CD8+TCD8+T细胞细胞 主要是主要是TcTc细胞和细胞和TsTs细胞，识别细胞，识别抗原受自身抗原受自身MHC IMHC I类分子的限制类分子的限制 1. 1. T T细胞抗原受体细胞抗原受体(TCR)/CD3(TCR)/CD3复合物复合物 TCRTCRabab

35、 TCR: TCR: (1) T (1) T细胞特有的表面标志细胞特有的表面标志 （2 2）TCRTCR特异性识别特异性识别MHCMHC分子提呈的分子提呈的 抗原肽（抗原肽（MHC-MHC-抗原肽复合物）抗原肽复合物） （3 3）TCRTCR的特异性取决于的特异性取决于V V区；区；V V区（区（VV、VV）又各有三个高变区）又各有三个高变区CDR1CDR1、CDR2CDR2、CDR3CDR3，其中以，其中以CDR3CDR3变异最大，直接决定了变异最大，直接决定了TCRTCR的抗原结合特异性。在的抗原结合特异性。在TCRTCR识别识别MHC-MHC-抗抗原肽复合体时，原肽复合体时，CDR1CD

36、R1，CDR2CDR2识别和结合识别和结合MHCMHC分子抗原结合槽的侧壁，而分子抗原结合槽的侧壁，而CDR3CDR3直接直接与抗原肽相结合。与抗原肽相结合。 ab ab TCR CD 8抗原肽抗原肽HLA- I CD 4ab ab TCR 抗原肽抗原肽 HLA- IITCR Co-receptor - CD4 和和 CD8抗原递呈细胞抗原递呈细胞细胞毒细胞毒T 细胞（杀伤性细胞（杀伤性T细胞，细胞，CTL，Ts）a a3a a2a a1b b2mb b1a a1a a2b b2辅助性辅助性T 细胞（细胞（Th）MHC分子识别分子识别 MHC分子：抗原肽的分子：抗原肽的“受体受体”， 作用：胞

37、内捕捉相应抗原肽，以作用：胞内捕捉相应抗原肽，以肽和肽和MHC分子分子复复 合物形式转送到细胞表面，供合物形式转送到细胞表面，供TCR识别。识别。 这种识别和结合：这种识别和结合： 类分子：细胞内的溶酶体样结构类分子：细胞内的溶酶体样结构 类分子：内质网腔类分子：内质网腔 深入研究：一类深入研究：一类MHC分子可识别一群带有特分子可识别一群带有特定共同基序的肽段定共同基序的肽段 三、肽与三、肽与MHC分子结合的结构基础分子结合的结构基础 MHC以其产物结合并提呈抗原肽供以其产物结合并提呈抗原肽供T细胞受体细胞受体TCR识别，识别，类分子凹槽两端封闭，接纳肽长度类分子凹槽两端封闭，接纳肽长度为为

38、810个个aa残基；残基； 类分子凹槽两端开放，进入槽内的肽长度变化类分子凹槽两端开放，进入槽内的肽长度变化较大，较大，1317个个aa残基甚至更多残基甚至更多结合特征：结合特征： 1）一种可饱和、低亲和力的相互作用（解离常）一种可饱和、低亲和力的相互作用（解离常数数Kd=10-6M）亲和力较）亲和力较Ag-Ab低得多低得多(Kd=10-710-11M） 2）结合慢（）结合慢（1530min），解离更慢），解离更慢 3）不同肽可在不同时间结合相同的）不同肽可在不同时间结合相同的MHC 分子分子 4）MHC I、II类分子结合的肽有实质性的差异类分子结合的肽有实质性的差异 MHC I（内源性多肽

39、），（内源性多肽），MHC II（外源性（外源性多肽）多肽）a aa ab ba aThis cleft in Class I molecules can accommodate peptides containing 8-10 residues.NH3RGYVYQQLCOONH3SIINFEKLCOONH3APGNYPALCOOMHCIaNH3TYQRTRALVCOONH3SYFPEITHICOONH3KYQAVTTTLCOOMHCIb1、组成共同性基序的、组成共同性基序的“x”氨基酸，其顺序和结构可变；氨基酸，其顺序和结构可变；2、同一、同一MHC分子（特别是分子（特别是类分子）所要求的与

40、抗原肽类分子）所要求的与抗原肽段上相互作用的段上相互作用的aa(锚定残基锚定残基) 往往不止一种氨基酸，结往往不止一种氨基酸，结果是果是,“符合符合”某特定共同基序的肽链数量可以相当地多；某特定共同基序的肽链数量可以相当地多；3、不同、不同MHC分子接纳的抗原肽，可拥有相似的共同基序。分子接纳的抗原肽，可拥有相似的共同基序。表现在表现在人类人类HLAHLA基因结构基因结构 （一）定位（一）定位 第第6 6号染色体短臂（号染色体短臂（6p21,36p21,3） （二）分成三类基因区（二）分成三类基因区 1.1.类基因类基因 经典：经典： A A、B B、C C位点位点 非典型：非典型：E E、F

41、 F、G G位点等位点等 2.2.类基因类基因 经典：经典：DPDP、DQDQ、DRDR位点位点 非典型：非典型：DNDN、DMDM、DODO位点等位点等 3.3.类基因类基因 C4C4、C2C2、B B因子、因子、TNFTNF、HSP70HSP70等等 多态性的基本概念多态性的基本概念 多态性多态性 (polymorphism) 指一个基因座指一个基因座位上存在多个等位基因位上存在多个等位基因 (allele)。对某一个基。对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。因分别出现在来自父母方的同源染色体上。因而而

42、MHC 的多态性是一个群体概念，指群体的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。多态性和前面提到的多基因现象，是从不同多态性和前面提到的多基因现象，是从不同水平对水平对MHC的多样性进行描述：多基因性着的多样性进行描述：多基因性着重于同一个个体中重于同一个个体中MHC 基因座位的变化；基因座位的变化；而多态性指群体中各座位等位基因的变化。而多态性指群体中各座位等位基因的变化。呈现多态性的呈现多态性的HLA 基因座位及已获正式命名的等位基因基因座位及已获正式命名的等位基因数（数（2002 年年7 月）月） 经典经典I 类基因类基

43、因 经典经典II 类基因类基因 免疫功能相关基因免疫功能相关基因 A B C DRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 E G MICA TAP基因数基因数 250 490 119 3 315 38 22 53 20 99 6 15 54 10其它其它* 合计合计62 1556* 包括包括DRB4DRB7，以及，以及DOA/DOB、DMA/DMB 等等 HLA在医学上的意义在医学上的意义 1.器官移植配型器官移植配型 同种异体器官移植时，同种异体器官移植时， 供体和受体之供体和受体之间间HLA不同，则会产生排斥反应。因而要不同，则会产生排斥反应。因而要在人群中通过在人

44、群中通过HLA配型来选择供体。同卵配型来选择供体。同卵双生的同胞，在家庭内选择，两者会有一双生的同胞，在家庭内选择，两者会有一个单元型相同，排斥反应较无亲缘关系的个单元型相同，排斥反应较无亲缘关系的供体弱。供体弱。移植排斥反应及机制移植排斥反应及机制 移植排斥反应过程很复杂，既有移植排斥反应过程很复杂，既有细胞介导的又有的抗体介导的免疫反细胞介导的又有的抗体介导的免疫反应参与作用。应参与作用。 引起移植排斥反应的抗原称为移植抗原引起移植排斥反应的抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。同一种属不同个体间，或组织相容性抗原。同一种属不同个体间，凡是由等位基因差异而形成的多态性产物，凡是由等位基因差异而

45、形成的多态性产物，即为同种异型抗原，均有可能作为组织相容即为同种异型抗原，均有可能作为组织相容性抗原而介导排斥反应。目前已知，哺乳动性抗原而介导排斥反应。目前已知，哺乳动物体内有物体内有4040多个基因座位编码组织相容性抗多个基因座位编码组织相容性抗原。原。 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 能引起强烈排斥反能引起强烈排斥反应的移植抗原称为主要组织相容性抗原应的移植抗原称为主要组织相容性抗原(MHC(MHC抗原抗原) )，在人类最重要者为，在人类最重要者为HLAHLA抗原。本质上，抗原。本质上，供、受者间供、受者间HLAHLA型别差异是发生急性移植排斥型别差异是发生急性移植排斥反应的主要原

46、因。反应的主要原因。 移植物中供体的淋巴细胞、树突细胞移植物中供体的淋巴细胞、树突细胞等具有丰富的等具有丰富的HLA、抗原，是主要抗原，是主要的致敏原，它们一旦被受体的淋巴细胞（的致敏原，它们一旦被受体的淋巴细胞（T细胞介导的细胞免疫应答在移植排斥反应细胞介导的细胞免疫应答在移植排斥反应的效应机制中发挥关键作用）识别，即可的效应机制中发挥关键作用）识别，即可引起以下系列变化引起以下系列变化: （1）CD8细胞毒性细胞毒性T细胞（细胞（CTL）前细）前细胞具有胞具有HLAI受体，与受体，与HLAI 抗原结合抗原结合后可引起分化，成为成熟的后可引起分化，成为成熟的CD8+细胞毒性细胞毒性T细胞，溶解破坏移植物。细胞，溶解破坏移植物。（2）CD4T辅助细胞（辅助细胞（Th）能识别）能识别移植抗移植抗原原(HLA-抗原抗原) 并与之发生作用引起移植并与之发生作用引起移植物中抗原递呈细胞释放白细胞介素物中抗