具有功能侧基的可生物降解性高分子材料的化学合成及其在医药领域应用研究进展

1、具有良好的降解性能及生物相容性,可生物降解高分子材料被广泛运用生物医学工程领域。在直链骨架上侧链功能基团不仅可以调控高分子的物理化学性质和生物学性质如结晶性,水溶性,降解性,细胞黏附性等还可方便地引入诸如抗体,多肽类药物等生物活性物质。因此,在聚合物主链上引入侧链功能基团将会拓宽其在医学上的应用范围。在聚合物上引入侧链功能基团的方法一般有两种:一种方法是预功能化,即聚合之前合成带有功能基团的单体,然后单体聚合成高分子聚合物。另一种方法是后功能化,即在聚合物形成之后再引入功能基团。但是后一种方法在应用过程中易引起链断裂且聚合物的化学结构不易控制。所以聚合之前先合成带有功能基团的单体成为合成具有侧

2、链功能基团的聚合物的主要方法。1侧链含功能基团的可生物降解高分子的合成1.1脂肪酸酯类聚合物1.1.1聚苹果酸及其共聚物:自从1979年Vert 和Lenz 合成聚-苹果酸(PMA 以来,对此类功能高分子聚酯的研究越来越多。1989年Ouchi 用类似于LA 开环的方法合成了聚-苹果酸(PMA 。Ouchi 和Kimura 也分别合成了PMA 与L-LA ,GA 的共聚物。Vert 和Lenz 进一步研究了PMA 的合成。但是无论是由苹果酸还是由天冬氨酸合成PMA 都要经过多步反应,聚合物的分子量和收率都比较低。为了增大聚合物分子量和改善聚合物性质,研究合成了PMA 与L-LA 或CL 1等很

3、多单体的共聚物。Wise 也曾用苹果酸直接缩聚来合成,-PMA ,但是用分子上含有三个功能集团的苹果酸直接缩聚很难获得高分子量的PMA 2。1.1.2其他脂肪酸酯:Yao 用L -LA 和柠檬酸在SnCl2的催化下具有功能侧基的可生物降解性高分子材料的化学合成及其在医药领域应用研究进展吕冬梅1,郭颖志2(1.兵器工业北京北方医院药剂科,北京100089;2.国家人口计生委科学技术研究所医用高分子研究中心,北京100081【摘要】综述近年来具有功能侧基的可生物降解性高分子材料的化学合成及其在医药领域的应用。并为新的医用高分子材料的合成和应用提供参考借鉴。【关键词】功能侧基;可生物降解;高分子材料

4、文章编号:1009-5519(201107-1031-03中图分类号:R9文献标识码:A压,尤其是醒后舒张压产生独立的效应,而BMI 醒后HR 和瘦素可能是高血压的独立相关因素。3OSAS 合并高血压的诊断与治疗正确诊断是合理治疗的前提。临床上遇到高血压患者时,在积极寻找常见的发病因素的同时,应想到OSAS 的可能,对于夜间打鼾、白天嗜睡的患者尤应重视,宜及时进行多导睡眠仪(polysomnography ,PSG检查和24h 动态血压监测,以便尽快确立或排除OSAS 合并高血压的诊断。对于确定OSAS 合并高血压者应积极治疗,但究竟如何治疗才能取得最佳效果,目前国内外还在探索之中。持续气道正

5、压通气(CPAP 是目前治疗OSAS 最有效的方法。研究表明有效的CPAP 治疗不仅可以控制OSAS 患者的呼吸暂停,而且可以降低合并高血压患者的白天和夜间血压,重度患者若CPAP 治疗依从性好,治疗后血压下降会更多。许多研究认为,CPAP 治疗可以至少降低2mmHg 的血压,这对降低心脑血管并发症有显著意义12。对44例OSAS 合并高血压患者CPAP 联合药物治疗的疗效观察表明,CPAP 联合药物治疗对OSAS 合并难治性高血压患者疗效好于单纯药物治疗,CPAP 可以作为该类患者单独或辅助降压治疗措施,对合并高血压OSAS 患者CPAP 治疗可以减少降压药品种,部分患者可停用降压药。由于血

6、压达标是心脑血管病防治基础,而夜间血压是决定高血压患者预后的主要因素,如果能有效控制血压尤其是夜间血压,可使脑卒中发生率降低35%40%,冠心病发生率降低20%25%,心力衰竭发生率降低50%。因此,对于OSAS 引起的高血压应高度重视,及时诊断,早期治疗。参考文献:1King ED ,O Donnell CP ,Smith PL ,et al.A model of obstructive sleep apnea in normal humans :role of the upper airwayJ.Am J RespirCrit Care Med ,2000,161:1979.2Levisa

7、n PD ,Mc Gravey ST ,Carlisel CC ,et al.Adiposity and cardio-vascular risk factors in men with obstructive sleep apneaJ.Chest ,1993,103:1336.3Kraiczi H ,Hedner J ,Peker Y ,et al.Comparison of atenolol ,amlodip-ine ,enalapril ,hydrochlorothiazide and losartan for antihypertensive treatment in patients

8、 with obstructive sleep apneaJ.Am J Respir Crit Care Med ,2000,161:1423.4Grimpen F ,Kanne P ,Schule E ,et al.Endothelin2plasma levels aren t elevated in patients with obstructive sleep apneaJ.Eur Respir J ,2000,15:320.5李永霞,海冰,钟红.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症与高血压J.临床肺科杂志,2004,9(6:638.6Editoral.Sleep-disordered bre

9、athing and hypertension :more research is still neededJ.Am J Respir Crit Cre Med ,2000,161:1409.7Bratel J ,Wennland A ,Carlstrom K.Pituitary reactivity ,andrgens and catecholamines in OSA :effects of continuous positive airway pressure treatmentJ.Respir Med ,1999,93:1.8Carciario F ,Racionero Ma ,Pin

10、o JM ,et al.Sleep apnea and hyperten-sion :the role of periphral chemoreceptors and the sympathetic systemJ.Chest ,2000,117:1417.9张建伟,张维忠.高血压病患者血压昼夜节律消失与晨血浆内皮素关系的研究J.中华心血管病杂志,2000,28(5:35210Suzuki M ,Guilleminault C ,Otsuka O ,et al.Blood pressure dipping and non2dipping in OSAS patientsJ.Sleep ,199

11、6,19:378.11Tun Y ,Okabe S ,Hide W ,et al.Nocturnal blood pressure during ap-nea and ventilatry periods in patients with obstructive sleep apneaJ.Eur Respir J ,1999,14:1271.12Das AM ,Khayat R.Hypertension in obstructive sleep apnea:risk and therapyJ.Expert Rew Cardiovasc Ther ,2009,7:619.收稿日期:2010-11

12、-25直接缩聚得到既含有羧基又含有羟基的聚合物。Stigers和Re-nard3通过侧链烯烃的氧化分别得到侧链含羧基或羟基的聚酯。Lecomet4用-或-取代的-CL开环合成侧链带有羟基或羧基等功能基团的聚合物。1.2氨基酸类聚合物1.2.1聚氨基酸:聚氨基酸在体内可降解成简单的氨基酸,作为医用材料具有明显的优越性。这类聚合物的合成一般通过先合成N-羧酸酐,然后再引发N-羧酸酐聚合,但是这种方法制备聚氨基酸的成本非常高。Fasman和Bohak研究了聚L-丝氨酸的合成。Zhang5用熔融聚合法研究了L-天冬氨酸(L-Asp和谷氨酸(L-Glu共聚物的合成,详细的探究了共聚反应的催化剂用量、投料

13、比、反应时间、反应温度及加入催化剂的时间对反应收率和共聚物分子量的影响。1.2.2假性聚氨基酸:传统聚氨基酸的酰胺键被非酰胺键取代可明显改善其物理、化学和生物学性能,同时保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性,从而派生出一系列有用的生物材料,习惯上把这类材料称为假性聚氨基酸。Jarm和Fles首次通过N-保护的四元内酯单体开环聚合法制备了假性聚L-丝氨酸, Fietier和Zhou进一步提高了分子量和产率。Geblin和Rossignol用羧基活化的N-保护丝氨酸直接缩聚而得到假性聚L-丝氨酸。Leemhuis6用类似LA开环聚合的方法合成了丝氨酸(L-Ser与LA 的交替共聚物。1.2.3氨基

14、酸-非氨基酸共聚物:由氨基酸与非氨基酸组成的共聚物与单纯氨基酸聚合物相比,许多特性(如溶解性、亲水性等都发生了很大改变,并且更加具有可修饰性。这类物质的反应过程非常类似,一般是先合成吗啉二酮类单体,然后开环聚合,再脱去保护基团得到侧链含-OH,-COOH,-NH2等的聚合物。Deng用Glu合成了侧链含羧基的LA、Glu交替聚合物和它与丙交酯的共聚物。其它氨基酸如L-赖氨酸(L-Lys7,L-Asp8, L-Ser,L-Glu等9也被用来合成了一系列吗啉二酮类单体以及单体与LA等的共聚物。Yang10合成了Lys和PEG的嵌段聚合物并且研究了这种聚合物在溶液中的自组装。1.3碳酸酯类聚合物:聚

15、碳酸酯降解后生成二氧化碳和二元醇,具有良好的生物相容性。使其侧链功能化以满足不同的需要。Wang首次合成了(BTMC,并用辛酸亚锡等作引发剂本体聚合得到聚(5-苄氧基三亚甲基碳酸酯(PBTMC用钯碳催化脱去保护基得到侧链含羟基的聚碳酸酯。为了得到更加优良性质的聚合物高分子材料,BTMC和GA,PEG11,三甲基碳酸酯(TMC等共聚形成了一系列功能化共聚物。Guan12合成了侧链带有羧基的聚碳酸酯(PMBC。单体MBC和LA13,羟脯氨酸共聚也形成了侧链带有羧基的共聚物。2侧链含功能基团的可生物降解高分子的医学应用2.1药物控释:由于这些聚合物侧链带有功能基团,可以与药物中的某些活性基团通过共价

16、键相连,这样可以改善药物的释放过程,使用药更加安全。Milos等14合成了PEG和Lys嵌段共聚物,两性霉素B通过对甲酰基苯甲酸以酰胺键连接在共聚物赖氨酸片断的侧链氨基上,并研究了这种复合物在不同pH下的稳定性,在小鼠体内与游离的两性霉素B作了对照,聚-谷氨酸作为抗癌药载体经研究也有较好效果15。He等16以BTMC和DON开环共聚生成共聚物,并以布洛芬为模型药物考察了它的释药行为,发现其释药速率随着DON在共聚物中比例的升高而加快,可以通过调节共聚组成来控制其降解速率。由于聚合物侧链上亲水性功能基团-OH、-NH2、-COOH等的存在,这样的聚合物和脂溶性物质的嵌段共聚物具有两亲性,可以在溶

17、液中形成胶束,用于转运药物。Xie等17用两端有游离羟基的PEG引发L-LA和BEMD开环聚合,研究了该聚合物自组装形成的包埋了紫杉醇的胶束在小鼠脑瘤中的作用。Markland合成了pH敏感的PGL-PEG水凝胶,并以lysozyme为模型药物研究了蛋白类药物的释放。2.2基因治疗载体:近年来随着基因治疗临床研究的发展,基因运载体系的研究越来越重要。侧链功能化生物降解聚合物作为基因载体的研究才刚起步,但其潜力很大。Kakizawa合成了核内包埋有寡核苷酸的谷胱甘肽敏感的聚离子胶束,胶束外壳是PEG,核是带有相反电荷的聚赖氨酸(PLL和寡核苷酸;Ab-basi18研究了棕榈酸修饰的PLL用于转运

18、质粒DNA到皮肤纤维原细胞的情况,认为它毒性较小,可以作为一种有前途的基因载体;Katayose报道了AB型嵌段共聚物PEG-PLL可用于转运基因。由于DNA带有负电荷,易于和带正电荷的PLL类高分子材料结合,所以基因载体的材料以PLL研究较多。2.3组织工程材料:这类材料也被用于组织工程细胞支架材料的研究。含有-NH2、-COOH、-SO3H等官能团的高分子不仅能被细胞表面的配体识别,有利于细胞的黏附,还能通过这些基团将蛋白质、多肽、氨基酸等具有生物活性的分子固定到材料表面,进一步提高材料的细胞亲和性。Langer通过DCC将RGD (精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽固定在共聚物的侧链氨基或羧基

19、上,获得有助于细胞黏附、铺展、生长的组织工程支架材料。Ohya合成并研究了poly(Glc-Asp-co-LA和poly(Glc-Lys-co-LA,研究结果表明,这些含有活性基团的聚(羟基酸-氨基酸共聚物比PLA均聚物具有高的细胞黏附作用。通过改变聚(羟基酸-氨基酸在共聚物中的含量可以改变膜的降解速率,在降解的同时能够依然能保证细胞的良好生长。参考文献:1He,B,Chan-Park M.B.Synthesis and Characterization of Functional-izable and Photopatternable Poly(-caprolactone-co-RS-mal

20、icacidJ.Macromolecules,2005,38(20:8227.2Kajiyama T,Kobayashi H,Taguchi T,et al.Improved Synthesis withHigh Yield and Increased Molecular Weight of Poly(-malic acidby Direct PolycondensationJ.Biomacromolecules,2004,5(1:169.3Estelle Renard,Adrien Poux,Laurianne Timbart,et al.Preparation ofa Novel Arti

21、ficial Bacterial Polyester Modified with Pendant HydroxylGroupsJ.Biomacromolecules,2005,6(2:891.4Philippe Lecomte,Raphae¨l Riva,Ste'phanie Schmeits,et al.NewPro spects for the Grafting of Functional Groups onto Aliphatic Po-lyesters.Ring-Opening Polymerization of a-or g-Substituted?-Ca-prol

22、actone Followed by Chemical Derivatization of the SubstituentsJ.Macromolecular Symposium,2006,240:157.5Zhang Rui,Tan Tianwei.Preparation of Copolymer of L-AsparticAcid and L-Glutamic AcidJ.Journal of Applied Polymer Science,2006,100(5:3626.6M Leemhuis,CF van Nostrum,JA W Kruijtzer,et al.Functionaliz

23、edPoly(Rhydroxy acids via Ring-Opening Polymerization:Toward Hy-drophilic Polyesters with Pendant Hydroxyl GroupsJ.Macromolecules, 2006,39:3500.7Chao Deng,Xuesi Chen,Haijun Yu,et al.A biodegradable triblockcopolymer poly(ethylene glycol-bpoly(L-lactide-b-poly(L-lysine: Synthesis,self-assembly,and RG

24、D peptide modificationJ.Polymer, 2007,48:139.8Y.S.Huang,F.Z.Cui.Preparation of biodegradable poly(lactic acid-co-aspartic acidby copolymerization processesJ.Current AppliedPhysics,2005,5:546.9Chao Deng,Huayu Tian,Peibiao Zhang,et al.Synthesis and Charac-terization of RGD Peptide Grafted Poly(ethylen

25、e glycol-b-Poly(L-lactide-b-Poly(L-glutamic acidTriblock CopolymerJ.Biomacro-molecules,2006,7:590.10Zigang Yang,Jianjun Yuan,Shiyuan Cheng.Self-assembling ofbiocompatible BAB amphiphilic triblock copolymers PLL(Z-PEG-PLL(Zin aqueous mediumJ.European Polymer Journal,2005,41:267.11Jun Feng,Xu-Li Wang,

26、Feng He,et al.Non-Catalyst Synthesis ofFunctionalized Biodegradable PolycarbonateJ.MacromolecularRapid Communications,2007,28:754.12Huili Guan,Zhigang Xie,Zhaohui Tang,et al.Preparation of blockcopolymer of3-caprolactone and2-methyl-2-carboxyl-propylenecarbonateJ.Polymer,2005,46:2817.13Hui-Li Guan,Z

27、hi-Gang Xie,Pei-Biao Zhang,et al.Synthesis andCharacterization of Novel Biodegradable Block Copolymer Poly(ethylene glycol-block-poly(L-lactide-co-2-methyl-2-carboxyl-propylene carbonateJ.Journal of Polymer Science Part A:Polymer Chemistry,2005,43(20:4771.14Milo觢Sedlák,Martin Pravda,Lenka Kubic

28、ová,et al.Synthesis andcharacterisation of a new pH-sensitive amphotericin B-poly(ethy=lene glycol-b-poly(L-lysineconju gateJ.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,2007,17(9:2554.15Haifeng Yea,Li Jina,Rongzhang Hua,Zhengfang Yia,Jing Lia,Yelin Wua,Xuguang Xia,b,Zirong Wu.Poly(g,L-glutamic a

29、cidcisplatin conjugate effectively inhibits human breast tumor xeno-grafted in nude miceJ.Biomaterials,2006,27:5958.16Feng He,Hua-Li Jia,Gang Liu,Yan-Ping Wang,Jun Feng,Ren-XiZhuo.Enzymatic Synthesis and Characterization of Novel Biode-gradable Copolymers of5-Benzyloxy-trimethylene Carbonate with1,4

30、-Dioxan-2-oneJ.Biomacromolecules,2006,7:2269.17Zhigang Xie,Huili Guan,Xuesi Chen,Changhai Lu,Li Chen,XiuliHu,Quan Shi,Xiabin Jing.A novel polymer-paclitaxel conjugatebased on amphiphilic triblock copolymerJ.Journal of ControlledRelease,2007,117:210.18Meysam Abbasi,Hasan Uludag,Vanessa Incani,Cori Ol

31、son,XiaoyueLin,Basüak Acüan Clements,Dorothy Rutkowski,Aziz Ghahary,Michael Weinfeld.Palmitic Acid-Modified Poly-L-Lysine forNon-Viral Delivery of Plasmid DNA to Skin FibroblastsJ.Bio-macromolecules,2007,8(4:1059.收稿日期:2010-11-12修回日期:2010-11-23牙齿美是构成貌美的重要方面,而牙齿美又主要表现在前牙。在前牙缺失的可摘局部义齿的修复中,对人工牙的选择方法及排列位置等均有较高的美学要求,力求真实自然和协调,同时兼顾切割和