第三讲：消化系统的细胞保护

1、胃液中的氢离子浓度比血液高胃液中的氢离子浓度比血液高300400万倍。万倍。胃液中含有强烈的分解蛋白质的胃蛋白酶。胃液中含有强烈的分解蛋白质的胃蛋白酶。胃黏膜屏障（由胃黏膜表面的上皮细胞和细胞胃黏膜屏障（由胃黏膜表面的上皮细胞和细胞间的紧密连接以及外面的黏液层所构成），可阻间的紧密连接以及外面的黏液层所构成），可阻止胃腔内的盐酸逆向地向黏膜内弥散。止胃腔内的盐酸逆向地向黏膜内弥散。胃黏膜上皮细胞处在一个脱落和生长的动态平胃黏膜上皮细胞处在一个脱落和生长的动态平衡中，正常人的胃黏膜细胞以每分钟衡中，正常人的胃黏膜细胞以每分钟50万个的速万个的速度脱落，但很快产生新的细胞来补充，胃黏膜表度脱落，但

2、很快产生新的细胞来补充，胃黏膜表面每面每3天可以重新改换一次。天可以重新改换一次。 1975年美国密西根州年美国密西根州Upjohn药厂研究室的药厂研究室的 Andre Robert，利用该厂的产品前列腺素观察到，由非固醇类抗，利用该厂的产品前列腺素观察到，由非固醇类抗炎药（包括阿司匹林、消炎痛等）引起的实验动物的肠损炎药（包括阿司匹林、消炎痛等）引起的实验动物的肠损伤，可由分别注射数种前列腺素（伤，可由分别注射数种前列腺素（prosta-glandin, PG）所）所阻止，且具有量效关系。阻止，且具有量效关系。 引起他注意的是：引起他注意的是：不影响胃酸分泌的不影响胃酸分泌的PGF类，也能阻

3、类，也能阻止消炎痛引起的胃糜烂；而且，完全阻止大鼠胃损伤的止消炎痛引起的胃糜烂；而且，完全阻止大鼠胃损伤的PGE2的剂量，可以小至的剂量，可以小至0.5g/kg，仅是其抗分泌剂量的，仅是其抗分泌剂量的1/100。 Robert将这些结果展示给当时正在他实验室访问的美国将这些结果展示给当时正在他实验室访问的美国德克萨斯大学生理学家杰考森（德克萨斯大学生理学家杰考森（Eugene D Jacobson），），Jacobson建议把这个现象称作建议把这个现象称作“细胞保护细胞保护”（cytoprotection）。）。（一）前列腺素的理化特性和代谢（一）前列腺素的理化特性和代谢（一）前列腺素的理化特

4、性和代谢（一）前列腺素的理化特性和代谢（二）前列腺素对胃肠黏膜的细胞保护（二）前列腺素对胃肠黏膜的细胞保护 PG的防止胃溃疡形成和加速溃疡愈合的作用是由于的防止胃溃疡形成和加速溃疡愈合的作用是由于它的抑制胃酸分泌特性。它的抑制胃酸分泌特性。 但进一步研究发现：但进一步研究发现：产生对黏膜细胞保护的产生对黏膜细胞保护的PG剂量，远远小于其抗分泌剂剂量，远远小于其抗分泌剂量，通常为抗分泌剂量的量，通常为抗分泌剂量的1；一些不具有抗胃分泌活性的一些不具有抗胃分泌活性的PG，也具有细胞保护作用；，也具有细胞保护作用；一些其他药物如抗胆碱药和一些其他药物如抗胆碱药和H2受体阻断剂，虽有抗胃受体阻断剂，虽

5、有抗胃分泌作用，但对胃并无细胞保护作用；分泌作用，但对胃并无细胞保护作用；在碱性环境的小肠，在碱性环境的小肠，PG对由消炎痛等非类固醇抗炎药所对由消炎痛等非类固醇抗炎药所引起的肠黏膜损伤同样具有细胞保护作用。这些事实说明，引起的肠黏膜损伤同样具有细胞保护作用。这些事实说明，PG的细胞保护作用是它的一个特有的独特的活性。的细胞保护作用是它的一个特有的独特的活性。 （三）前列腺素对胰腺的细胞保护（三）前列腺素对胰腺的细胞保护 近年来研究发现，给小鼠以不含胆碱的乙硫氨酸（近年来研究发现，给小鼠以不含胆碱的乙硫氨酸（choline-deficient ethionine-supplemented）饮食

6、，造成实验性胰腺炎，）饮食，造成实验性胰腺炎，如在给予此种饮食前如在给予此种饮食前1h及其后及其后4h给予给予PGE2，则可降低病鼠的，则可降低病鼠的死亡率。若用消炎痛阻断内源性死亡率。若用消炎痛阻断内源性PG的生物合成，可使其死亡的生物合成，可使其死亡率增加。说明率增加。说明PG对胰腺组织具有细胞保护作用对胰腺组织具有细胞保护作用。 还还有实验发现，有实验发现，皮下注射四氧嘧啶皮下注射四氧嘧啶，造成大鼠糖尿病模型。造成大鼠糖尿病模型。如在制备前如在制备前15min由腹腔注射由腹腔注射PGE2，则可使糖尿病发病率由对，则可使糖尿病发病率由对照的照的75下降到下降到12.5；血浆葡萄糖浓度在；血

7、浆葡萄糖浓度在3天后由对照的天后由对照的498 mg /dl下降到下降到142 mg /dl。PGE2的这种缓解四氧嘧啶的细胞毒的这种缓解四氧嘧啶的细胞毒性作用具有一定的剂量依存关系。从胰岛机能和结构的观察都性作用具有一定的剂量依存关系。从胰岛机能和结构的观察都表明，这种预防性注射表明，这种预防性注射PGE2的确能减轻由四氧嘧啶造成的急的确能减轻由四氧嘧啶造成的急性胰岛性胰岛B细胞的损伤。细胞的损伤。（三）前列腺素对胰腺的细胞保护（三）前列腺素对胰腺的细胞保护 为了分析其作用机制，还采用新生大鼠胰岛细胞分离及体为了分析其作用机制，还采用新生大鼠胰岛细胞分离及体外单层细胞培养法，在细胞水平进行了

8、进一步观察。结果表明，外单层细胞培养法，在细胞水平进行了进一步观察。结果表明，PGE2的预防和减轻化学药物对胰岛的预防和减轻化学药物对胰岛B细胞损伤的作用，可能与细胞损伤的作用，可能与其增加细胞内其增加细胞内cAMP含量，维持受损细胞内的含量，维持受损细胞内的cAMPcGMP比值的稳定，防止受损细胞内比值的稳定，防止受损细胞内Ca2+集聚，以及促进胰岛集聚，以及促进胰岛B细胞细胞DNA的合成等作用机制有关。的合成等作用机制有关。（四）前列腺素对肝脏的细胞保护作用（四）前列腺素对肝脏的细胞保护作用 前列腺素对肝细胞的保护作用具有普遍性。首先，这种保护作前列腺素对肝细胞的保护作用具有普遍性。首先，

9、这种保护作用没有种系差异，在人、狗、猫、大鼠及小鼠上均能观察到前用没有种系差异，在人、狗、猫、大鼠及小鼠上均能观察到前列腺素的肝细胞保护作用。其次，前列腺素的肝细胞保护效果列腺素的肝细胞保护作用。其次，前列腺素的肝细胞保护效果与损伤的理化性质无关，对四氯化碳、半乳糖胺、缺血与损伤的理化性质无关，对四氯化碳、半乳糖胺、缺血再灌再灌注、缺氧、高温及免疫反应引起的损伤都有细胞保护作用。注、缺氧、高温及免疫反应引起的损伤都有细胞保护作用。Stachura等比较详细地研究了前列腺素的肝细胞保护作用。事等比较详细地研究了前列腺素的肝细胞保护作用。事先给大鼠皮下注射先给大鼠皮下注射 PGE2 （5g/kg）

10、能明显地减轻由四氯化碳）能明显地减轻由四氯化碳引起的肝细胞损伤，引起的肝细胞损伤，SGPT只升高对照组的只升高对照组的1/6左右。左右。Araki等等在离体的猫肝的体外灌流的实验中发现，在造成肝细胞缺氧在离体的猫肝的体外灌流的实验中发现，在造成肝细胞缺氧150分钟后，在灌流液中乳酸脱氢酶和组蛋白分钟后，在灌流液中乳酸脱氢酶和组蛋白D2的含量明显增的含量明显增加，肝脏巨噬细胞的吞噬能力显著下降。但是向灌流液中加入加，肝脏巨噬细胞的吞噬能力显著下降。但是向灌流液中加入PGE2后乳酸脱氢酶和蛋白酶后乳酸脱氢酶和蛋白酶D2的释放量明显减少，肝细胞的的释放量明显减少，肝细胞的吞噬能力迅速回升。吞噬能力迅

11、速回升。（四）前列腺素对肝脏的细胞保护作用（四）前列腺素对肝脏的细胞保护作用 PGE的类似物米索前列醇（的类似物米索前列醇（misoprostol）对缺血）对缺血-再灌注引起的肝细胞损伤再灌注引起的肝细胞损伤也有保护作用。当造成大鼠肝脏缺血也有保护作用。当造成大鼠肝脏缺血90分钟后再灌注时，血清中谷丙转氨酶分钟后再灌注时，血清中谷丙转氨酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性明显升高，肝细胞明显坏死。但是在造成肝及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性明显升高，肝细胞明显坏死。但是在造成肝脏缺血和再灌注前各脏缺血和再灌注前各 1分钟用米索前列醇分钟用米索前列醇 （25ng/kg）处理肝脏，则谷丙转）处理肝脏，则谷丙

12、转氨酶和鸟氨酸氨基甲酰转移酶分别只升高对照组的氨酶和鸟氨酸氨基甲酰转移酶分别只升高对照组的1/2和和1/4，肝细胞的坏死，肝细胞的坏死范围也明显减小。范围也明显减小。Noshima曾报道，把大鼠肝脏放入曾报道，把大鼠肝脏放入 Ross液和液和 Sacks液中冷藏时，如果向保护液中冷藏时，如果向保护液中加入液中加入 PGI2的类似物的类似物OP-4183，使肝细胞的坏死速度明显延缓，使肝细胞的坏死速度明显延缓 ,延长了肝延长了肝脏在体外的保存。脏在体外的保存。Dolugosz等报道，米索前列醇还能保护乙醇引起的肝细胞等报道，米索前列醇还能保护乙醇引起的肝细胞损伤。他们观察到，给大鼠连续损伤。他们

13、观察到，给大鼠连续 5周喂乙醇周喂乙醇 （其热量占同期大鼠摄取的总热（其热量占同期大鼠摄取的总热量的量的36%），便发生肝的脂肪变性和线粒体功能的下降。但是，若事先用米），便发生肝的脂肪变性和线粒体功能的下降。但是，若事先用米索前列醇索前列醇 （80 mg/kg）处理，则线粒体的呼吸功能得到明显的改善，肝脏的）处理，则线粒体的呼吸功能得到明显的改善，肝脏的脂肪变性明显减轻。脂肪变性明显减轻。 Kurebayashi和和Houda发现前列腺素对补体介导的肝细发现前列腺素对补体介导的肝细胞坏死也有保护作用。胞坏死也有保护作用。 胃黏膜上皮细胞和上皮细胞之间形成的紧密连接以及其胃黏膜上皮细胞和上皮细

14、胞之间形成的紧密连接以及其外面的黏液层构成所谓的外面的黏液层构成所谓的“” ，它具有防止，它具有防止H+由由胃腔反流入黏膜本身以及防止胃腔反流入黏膜本身以及防止Na+从黏膜内迅速向胃腔弥散的从黏膜内迅速向胃腔弥散的特性。特性。PG阿司匹林、无水阿司匹林、无水乙醇和牛磺胆酸乙醇和牛磺胆酸黏膜渗透性增强，黏膜渗透性增强，H+反流增加，黏膜动作反流增加，黏膜动作电位降低，黏膜和胃电位降低，黏膜和胃腔间的电化学梯度遭腔间的电化学梯度遭到破坏到破坏黏膜细胞水黏膜细胞水肿和坏死肿和坏死 胃黏膜上皮细胞的迅速更新是维持胃黏膜上皮完整性和产生胃黏膜上皮细胞的迅速更新是维持胃黏膜上皮完整性和产生黏液及黏液及HC

15、O3所必需。在生理状态下，黏膜上皮细胞的损耗和所必需。在生理状态下，黏膜上皮细胞的损耗和更新处于动态平衡，任何增加黏膜上皮细胞损耗和降低其更新的更新处于动态平衡，任何增加黏膜上皮细胞损耗和降低其更新的因素，均可导致胃黏膜损伤，而具有抑制上皮细胞损耗和刺激黏因素，均可导致胃黏膜损伤，而具有抑制上皮细胞损耗和刺激黏膜细胞更新的因素，则对胃黏膜具有保护作用。无水乙醇、盐酸膜细胞更新的因素，则对胃黏膜具有保护作用。无水乙醇、盐酸和阿司匹林可引起胃黏膜上皮细胞大量损耗，更新率减慢；如预和阿司匹林可引起胃黏膜上皮细胞大量损耗，更新率减慢；如预先给予先给予PGE2，则可防止上述损伤性物质对胃黏膜细胞更新率的

16、，则可防止上述损伤性物质对胃黏膜细胞更新率的抑制作用。抑制作用。Konturek等观察到，在口服酸性阿司匹林所致的大等观察到，在口服酸性阿司匹林所致的大鼠胃黏膜损伤，黏膜组织鼠胃黏膜损伤，黏膜组织DNA合成也明显受到抑制，若预先由合成也明显受到抑制，若预先由皮下或其他途径给予皮下或其他途径给予PGE2或或PGI2，可防止黏膜，可防止黏膜DNA合成的抑制合成的抑制和溃疡的形成。提示和溃疡的形成。提示PG的促进胃黏膜组织大分子化合物的合成的促进胃黏膜组织大分子化合物的合成在其细胞保护作用的机制中起着一定的作用。研究还发现，上皮在其细胞保护作用的机制中起着一定的作用。研究还发现，上皮生长因子对应激和

17、酸性阿司匹林所致胃黏膜损伤具有保护作用，生长因子对应激和酸性阿司匹林所致胃黏膜损伤具有保护作用，其机制是由于上皮生长因子促进胃黏膜上皮细胞的更新。其机制是由于上皮生长因子促进胃黏膜上皮细胞的更新。 当胃黏膜与各种致坏死物质（无水乙醇、阿司当胃黏膜与各种致坏死物质（无水乙醇、阿司匹林、牛磺胆酸等）接触时，可伴有胃黏膜血流匹林、牛磺胆酸等）接触时，可伴有胃黏膜血流的代偿性增加的代偿性增加；若减少胃黏膜血流量，则使黏膜若减少胃黏膜血流量，则使黏膜损伤明显加重，说明黏膜血流量在胃黏膜细胞保损伤明显加重，说明黏膜血流量在胃黏膜细胞保护中起着重要作用。护中起着重要作用。胃黏膜血流量增加可通过下列两条途径起

18、到保护黏胃黏膜血流量增加可通过下列两条途径起到保护黏膜的作用：膜的作用：维持组织细胞适当的氧供给，保证细胞内有氧代维持组织细胞适当的氧供给，保证细胞内有氧代谢（尤其是能量代谢）的顺利进行。谢（尤其是能量代谢）的顺利进行。帮助清除和缓冲进入黏膜内的帮助清除和缓冲进入黏膜内的H+。 有研究表明，有研究表明，PGE和和PGI具有强烈的扩张全身血具有强烈的扩张全身血管（特别是内脏血管）和增加微循环血流量的作用。管（特别是内脏血管）和增加微循环血流量的作用。给予外源性给予外源性PGE2和和PGI2可显著增加胃黏膜血流量；而可显著增加胃黏膜血流量；而用消炎痛阻断用消炎痛阻断PG的生物合成，则可引起胃黏膜血

19、流量的生物合成，则可引起胃黏膜血流量明显减少。明显减少。 正常时，正常时，H+从胃黏膜分泌至胃腔，是一种逆离从胃黏膜分泌至胃腔，是一种逆离子浓度差和电位差的主动转运过程，依赖于细胞内子浓度差和电位差的主动转运过程，依赖于细胞内的能量和钠泵的作用；的能量和钠泵的作用；Shanbour等观察到，损伤性等观察到，损伤性物质首先抑制胃黏膜的主动转运过程，而黏膜渗透物质首先抑制胃黏膜的主动转运过程，而黏膜渗透性增高发生在后；无水乙醇、牛磺胆酸和阿司匹林性增高发生在后；无水乙醇、牛磺胆酸和阿司匹林均可抑制胃黏膜对均可抑制胃黏膜对H+、Na+的主动转运过程，但对离的主动转运过程，但对离子的被动转运则无影响。

20、有这样的报道，在离体培子的被动转运则无影响。有这样的报道，在离体培养的青蛙胃黏膜，当在孵育液里加入消炎痛时，可养的青蛙胃黏膜，当在孵育液里加入消炎痛时，可见到黏膜的主动转运过程明显受到抑制。见到黏膜的主动转运过程明显受到抑制。PG除可刺除可刺激这一主动转运过程外，还可阻断消炎痛的抑制作激这一主动转运过程外，还可阻断消炎痛的抑制作用。用。 Simon等观察到，把人胃黏膜匀浆与各种非类等观察到，把人胃黏膜匀浆与各种非类固醇抗炎药（如消炎痛、阿司匹林等）一起孵育，固醇抗炎药（如消炎痛、阿司匹林等）一起孵育，可明显抑制腺苷酸环化酶的活性，但如同时加入可明显抑制腺苷酸环化酶的活性，但如同时加入PGE2、

21、PGI2、15,15-二甲基二甲基PGE2或或16,16-二甲基二甲基PGE2，则可激活，则可激活cAMP酶系，使培养液中酶系，使培养液中cAMP含含量升高。提示量升高。提示PG能激活靶细胞的腺苷酸环化酶，能激活靶细胞的腺苷酸环化酶，使组织内使组织内cAMP上升，再由后者刺激钠泵的功能，上升，再由后者刺激钠泵的功能，从而起到对胃黏膜的细胞保护作用。从而起到对胃黏膜的细胞保护作用。 溶酶体内含有多种蛋白水解酶，若释放入胞浆溶酶体内含有多种蛋白水解酶，若释放入胞浆内可引起细胞自身溶解，在胃黏膜损伤的发生机制内可引起细胞自身溶解，在胃黏膜损伤的发生机制中起一定的作用。研究表明，由中起一定的作用。研究

22、表明，由5-HT诱发的大鼠胃诱发的大鼠胃黏膜损伤，其发生机制之一是由于组织溶酶体的破黏膜损伤，其发生机制之一是由于组织溶酶体的破坏和蛋白水解酶的释放所致。预先给予坏和蛋白水解酶的释放所致。预先给予PGE2可通可通过稳定溶酶体膜，防止蛋白水解酶释放，对过稳定溶酶体膜，防止蛋白水解酶释放，对5-HT所所致胃黏膜损伤产生细胞保护作用。致胃黏膜损伤产生细胞保护作用。 在无水乙醇所致胃黏膜损伤，黏膜组织非蛋白巯在无水乙醇所致胃黏膜损伤，黏膜组织非蛋白巯基化合物含量明显减少。预先给予基化合物含量明显减少。预先给予PGF2或含巯基化或含巯基化合物（如半胱胺）对该损伤具有保护作用。阻断内源合物（如半胱胺）对该

23、损伤具有保护作用。阻断内源性含巯基化合物的生成可使损伤加重。进一步研究发性含巯基化合物的生成可使损伤加重。进一步研究发现，阻断内源性巯基化合物生成还可抑制现，阻断内源性巯基化合物生成还可抑制PGF2的细的细胞保护作用，提示胞保护作用，提示PG的细胞保护作用可能是由内源的细胞保护作用可能是由内源性巯基化合物所介导的。性巯基化合物所介导的。Miller等报道，用等报道，用8酒精酒精作为弱刺激或用作为弱刺激或用PGE2在狗的小胃灌流，均可引起胃在狗的小胃灌流，均可引起胃黏膜组织非蛋白巯基化合物含量明显升高；而用黏膜组织非蛋白巯基化合物含量明显升高；而用40酒精灌流则可降低组织中的非蛋白巯基化合物含量

24、。酒精灌流则可降低组织中的非蛋白巯基化合物含量。 在胃液和胃黏膜表面之间含有一定量的表面活性磷脂，它在胃液和胃黏膜表面之间含有一定量的表面活性磷脂，它们在胃黏膜上皮细胞（尤其在泌酸区）构成一疏水层，可防止们在胃黏膜上皮细胞（尤其在泌酸区）构成一疏水层，可防止致坏死物质直接与胃黏膜上皮细胞接触，是胃黏膜的抗损伤因致坏死物质直接与胃黏膜上皮细胞接触，是胃黏膜的抗损伤因素之一。素之一。 研究表明，提前研究表明，提前30min给大鼠灌入表面活性磷脂（与在肺的给大鼠灌入表面活性磷脂（与在肺的浓度相类似）浓度相类似）1ml，能明显减轻由，能明显减轻由0.6N盐酸所致胃黏膜坏死和盐酸所致胃黏膜坏死和出血。这

25、种保护作用与胃内出血。这种保护作用与胃内pH值和胃内内容物容量的变化无关。值和胃内内容物容量的变化无关。还发现，给予消炎痛并不能阻断表面活性磷脂的保护作用，提还发现，给予消炎痛并不能阻断表面活性磷脂的保护作用，提示其与内源性示其与内源性PG无关。无关。Lichtenberger等则发现，口服给予外源等则发现，口服给予外源性性16,16-二甲基二甲基PGE2，可明显增加胃黏膜表面活性磷脂的含量，可明显增加胃黏膜表面活性磷脂的含量，为对照组的为对照组的2-6倍。表明倍。表明PG细胞保护作用的机制可能部分是由细胞保护作用的机制可能部分是由于其刺激胃黏膜分泌表面活性磷脂的结果。于其刺激胃黏膜分泌表面活

26、性磷脂的结果。 实验证明，强酸、强碱和乙醇引起的胃环形肌实验证明，强酸、强碱和乙醇引起的胃环形肌强烈收缩可导致黏膜皱襞区损伤，当减慢胃动力后，强烈收缩可导致黏膜皱襞区损伤，当减慢胃动力后，损伤程度减轻。损伤程度减轻。PG能抑制胃的强烈收缩，可达到能抑制胃的强烈收缩，可达到减轻胃黏膜损伤的目的。减轻胃黏膜损伤的目的。 脑肠肽是指那些既存在于胃肠道也存在于脑脑肠肽是指那些既存在于胃肠道也存在于脑中的肽类物质。目前已发现的脑肠肽种类较多，中的肽类物质。目前已发现的脑肠肽种类较多，主要有神经降压素（主要有神经降压素（Neurotensin）、蛙皮素、降）、蛙皮素、降钙素、胰高血糖素、生长抑素、上皮生长

27、因子等。钙素、胰高血糖素、生长抑素、上皮生长因子等。研究表明，脑肠肽对消化器官也有细胞保护作用。研究表明，脑肠肽对消化器官也有细胞保护作用。 （一）脑肠肽对胃肠道的细胞保护（一）脑肠肽对胃肠道的细胞保护 Nemeroff等观察到，向大鼠的小脑延髓池内注射等观察到，向大鼠的小脑延髓池内注射小剂量的神经降压素（小剂量的神经降压素（neurotensin），可使大鼠因寒），可使大鼠因寒冷加束缚引起的应激性胃溃疡发病率降低，这一作用冷加束缚引起的应激性胃溃疡发病率降低，这一作用可被事先注射消炎痛所阻断，说明神经降压素的保护可被事先注射消炎痛所阻断，说明神经降压素的保护作用是通过作用是通过PG实现的。实

28、现的。 向大鼠侧脑室注射小剂量蛙皮素（向大鼠侧脑室注射小剂量蛙皮素（bombesinbombesin）也）也可明显地对抗由寒冷加束缚引起的出血性胃损伤。蛙可明显地对抗由寒冷加束缚引起的出血性胃损伤。蛙皮素这一中枢作用比静脉注射强皮素这一中枢作用比静脉注射强250250倍。实验观察到，倍。实验观察到，向大鼠侧脑室注射蛙皮素，可抑制由消炎痛引起的胃向大鼠侧脑室注射蛙皮素，可抑制由消炎痛引起的胃黏膜溃疡，这一作用可能是通过抑制迷走神经的作用黏膜溃疡，这一作用可能是通过抑制迷走神经的作用而实现的。而实现的。 （一）脑肠肽对胃肠道的细胞保护（一）脑肠肽对胃肠道的细胞保护 降钙素（降钙素（calciton

29、in）的脑室内注射也能阻止大鼠）的脑室内注射也能阻止大鼠应激性胃损伤的产生。它所产生的抑制胃酸分泌作用应激性胃损伤的产生。它所产生的抑制胃酸分泌作用比胃肠外注射强比胃肠外注射强1000倍。降钙素基因相关肽（倍。降钙素基因相关肽（CCRP）是一种广泛存在于胃肠道的神经元和神经纤维中的调是一种广泛存在于胃肠道的神经元和神经纤维中的调节肽，在胃和十二指肠尤为丰富，它对狗和大鼠的胃节肽，在胃和十二指肠尤为丰富，它对狗和大鼠的胃分泌有很强的抑制作用。实验发现，分泌有很强的抑制作用。实验发现，CCRP可明显地减可明显地减轻胃黏膜由于出血性休克再灌注引起的损伤。轻胃黏膜由于出血性休克再灌注引起的损伤。 （一

30、）脑肠肽对胃肠道的细胞保护（一）脑肠肽对胃肠道的细胞保护 胰高血糖素（胰高血糖素（glucagon）可使志愿受试者服用阿司）可使志愿受试者服用阿司匹林所产生的胃表面上皮损伤显著降低。匹林所产生的胃表面上皮损伤显著降低。 SzaboSzabo等报道，给大鼠注射生长抑素可防止由应激等报道，给大鼠注射生长抑素可防止由应激或无水乙醇等所引起的胃黏膜损伤，这一作用可被巯或无水乙醇等所引起的胃黏膜损伤，这一作用可被巯基耗竭剂所消除。研究中观察到，在生长抑素抗损伤基耗竭剂所消除。研究中观察到，在生长抑素抗损伤的同时，还部分地防止了胃黏膜内谷胱甘肽还原酶活的同时，还部分地防止了胃黏膜内谷胱甘肽还原酶活性的降低

31、及脂质过氧化分解产物水平的升高，提示性的降低及脂质过氧化分解产物水平的升高，提示生生长抑素可能通过谷胱甘肽还原酶活性以维持黏膜内非长抑素可能通过谷胱甘肽还原酶活性以维持黏膜内非蛋白结合巯基含量，从而防止脂质过氧化的发生，以蛋白结合巯基含量，从而防止脂质过氧化的发生，以实现其细胞保护作用。实现其细胞保护作用。 （二）脑肠肽对胰腺的细胞保护（二）脑肠肽对胰腺的细胞保护 生长抑素对实验性以及临床急性胰腺炎均有良好的疗效，只生长抑素对实验性以及临床急性胰腺炎均有良好的疗效，只要给予生长抑素的时间合适，不仅对狗的急性胰腺炎有治疗作用，要给予生长抑素的时间合适，不仅对狗的急性胰腺炎有治疗作用，也有预防作用

32、。也有预防作用。 牛胰多肽对大鼠的实验性急性出血性胰腺炎也有极明显的保护牛胰多肽对大鼠的实验性急性出血性胰腺炎也有极明显的保护作用，它可使病鼠的死亡率明显降低，存活时间大大延长，血清作用，它可使病鼠的死亡率明显降低，存活时间大大延长，血清淀粉酶浓度显著降低，减轻胰腺炎的病变程度。淀粉酶浓度显著降低，减轻胰腺炎的病变程度。胰多肽除可通过胰多肽除可通过抑制胰蛋白酶分泌和改善胰腺血流量等机制减轻胰损伤外抑制胰蛋白酶分泌和改善胰腺血流量等机制减轻胰损伤外，细胞，细胞及分子水平的分析表明，及分子水平的分析表明，胰多肽还能降低损伤因子引起的细胞膜胰多肽还能降低损伤因子引起的细胞膜流动性的增加和稳定膜的磷脂

33、组分值流动性的增加和稳定膜的磷脂组分值。同时，。同时，胰多肽还能使磷脂胰多肽还能使磷脂酶酶A2破坏细胞悬浮液中半数细胞的浓度提高破坏细胞悬浮液中半数细胞的浓度提高1.6倍倍，也就是说，也就是说，胰多肽能提高细胞抗磷脂酶胰多肽能提高细胞抗磷脂酶A2致损伤的能力。胰多肽是存在于致损伤的能力。胰多肽是存在于胰腺中的活性肽之一，它能加强胰腺抗损伤能力，可能是抑制胰胰腺中的活性肽之一，它能加强胰腺抗损伤能力，可能是抑制胰腺炎发生的一个天然防御因子。腺炎发生的一个天然防御因子。（二）脑肠肽对胰腺的细胞保护（二）脑肠肽对胰腺的细胞保护 脑肠肽对胰岛脑肠肽对胰岛B细胞也有保护作用。研究发现，皮下注射生细胞也有

34、保护作用。研究发现，皮下注射生长抑素，可减轻由链佐霉素（长抑素，可减轻由链佐霉素（streptozotocin）引起的大鼠和小）引起的大鼠和小鼠的实验性高血糖。将生长抑素加入离体单层培养的胰岛细胞鼠的实验性高血糖。将生长抑素加入离体单层培养的胰岛细胞中，也可减轻链佐霉素的损伤作用。用半胱胺耗竭或用生长抑中，也可减轻链佐霉素的损伤作用。用半胱胺耗竭或用生长抑素抗血清来中和内源性的生长抑素，都可使链佐霉素所致的损素抗血清来中和内源性的生长抑素，都可使链佐霉素所致的损伤加重，伤加重，提示生长抑素是胰岛提示生长抑素是胰岛B细胞的天然保护因子，有潜在细胞的天然保护因子，有潜在的抗损伤作用。的抗损伤作用。

35、电镜下细胞超微结构的改变与整体实验观察到电镜下细胞超微结构的改变与整体实验观察到的现象一致。的现象一致。（三）脑肠肽对肝脏的细胞保护作用（三）脑肠肽对肝脏的细胞保护作用 有报道外源性上皮生长因子（有报道外源性上皮生长因子（EGF）可使半乳糖胺引起的）可使半乳糖胺引起的肝衰竭大鼠死亡率降低，肝功能血清学指标及形态学变化改善，肝衰竭大鼠死亡率降低，肝功能血清学指标及形态学变化改善，摘除大鼠颌下腺以减少内源性摘除大鼠颌下腺以减少内源性EGF则引起肝损伤加重、死亡率则引起肝损伤加重、死亡率增加。增加。 在离体原代培养的肝细胞，提前在离体原代培养的肝细胞，提前1小时向培养液中加入小时向培养液中加入EGF

36、可减轻醋氨酚引起的可减轻醋氨酚引起的 GPT和和GOT漏出，并呈明显的量效漏出，并呈明显的量效关系，表明关系，表明EGF对肝有直接的保护作用。机制分析表明，对肝有直接的保护作用。机制分析表明，EGF可增加正常肝细胞还原型谷胱甘肽（可增加正常肝细胞还原型谷胱甘肽（GSH）含量，同时可在一）含量，同时可在一定程度上逆转醋氨酚引起的定程度上逆转醋氨酚引起的GSH含量降低含量降低。由于。由于GSH在解毒方在解毒方面具有重要作用，因此，面具有重要作用，因此，EGF增强增强GSH含量的作用可能是其保含量的作用可能是其保护机制之一。李继尧等在小鼠在体肝脏和离体培养的肝细胞上护机制之一。李继尧等在小鼠在体肝脏

37、和离体培养的肝细胞上还观察到，皮下注射神经降压素能抑制醋氨酚引起的还观察到，皮下注射神经降压素能抑制醋氨酚引起的SGPT和和SGOT的升高，的升高，其作用机制可能与促进谷胱甘肽合成、加强清其作用机制可能与促进谷胱甘肽合成、加强清除自由基功能及减少除自由基功能及减少Ca2+内流，缓解胞质内流，缓解胞质Ca2+超载有关超载有关。 （一）（一）NO对胃肠道的作用对胃肠道的作用 1.调节胃酸分泌调节胃酸分泌 NO对基础胃酸分泌无明显作用，而对刺激性胃酸分泌具有对基础胃酸分泌无明显作用，而对刺激性胃酸分泌具有调节作用。鼠脑室内注入或静脉注入大肠杆菌内毒素能消除机调节作用。鼠脑室内注入或静脉注入大肠杆菌内

38、毒素能消除机械性胃扩张所致的酸分泌效应，械性胃扩张所致的酸分泌效应，NO合酶抑制剂合酶抑制剂L-NAME能减能减弱脑室内注入内毒素对胃扩张致酸分泌效应的抑制作用，弱脑室内注入内毒素对胃扩张致酸分泌效应的抑制作用，NO前体左旋精氨酸（前体左旋精氨酸（L-Arg）能阻断）能阻断L-NAME的效应，这表明脑的效应，这表明脑组织对内毒素的急性反应涉及到组织对内毒素的急性反应涉及到NO合成。合成。NO在神经反射通路在神经反射通路中作为一种神经递质，抑制了胃扩张所致的胃酸分泌。进一步中作为一种神经递质，抑制了胃扩张所致的胃酸分泌。进一步研究表明，应激时胃酸分泌的抑制是中枢系统内研究表明，应激时胃酸分泌的抑

39、制是中枢系统内NO介导的一介导的一种保护性反射，尤其存在于迷走神经背侧运动核。胃损伤后的种保护性反射，尤其存在于迷走神经背侧运动核。胃损伤后的酸分泌变化也涉及到酸分泌变化也涉及到NO。（一）（一）NO对胃肠道的作用对胃肠道的作用 2.参与参与PGE2对壁细胞的保护作用对壁细胞的保护作用 NO对壁细胞功能的保护有利于胃酸分泌的调节。适量对壁细胞功能的保护有利于胃酸分泌的调节。适量Cl-的的存在是存在是HCO3-与其它离子交换的前提，在壁细胞与其它离子交换的前提，在壁细胞pH值稳定的值稳定的调节作用中有重要意义。有研究发现调节作用中有重要意义。有研究发现PGE2能驱动能驱动Ca2+依赖的依赖的NO

40、/cGMP通路，导致壁细胞基底膜上通路，导致壁细胞基底膜上Cl-通道开放，因而，壁通道开放，因而，壁细胞的细胞的Cl-通道是通道是NO/cGMP通路发挥保护作用的靶目标。通路发挥保护作用的靶目标。NO参与参与PGE2对壁细胞的保护作用。对壁细胞的保护作用。（一）（一）NO对胃肠道的作用对胃肠道的作用 3.调节胃蛋白酶（原）的分泌调节胃蛋白酶（原）的分泌 NO供体及供体及8Br-cGMP能促使胃蛋白酶（原）的分泌，这能促使胃蛋白酶（原）的分泌，这提示提示Ca2+中介的因素通过引起中介的因素通过引起IP3释放、释放、Ca2+流动、流动、NO产生产生及及cGMP累积来促使胃主细胞释放胃蛋白酶原。累积

41、来促使胃主细胞释放胃蛋白酶原。（一）（一）NO对胃肠道的作用对胃肠道的作用 4.调节黏液分泌调节黏液分泌 胃黏液细胞富含胃黏液细胞富含eNOS，表明，表明NO可能调节黏液细胞的功可能调节黏液细胞的功能。大鼠胃腔内滴注二硝酸异梨糖醇（能。大鼠胃腔内滴注二硝酸异梨糖醇（Isosorbide dinitrate, ISDN）能剂量依赖性刺激黏液分泌，使胃腔表面黏液凝胶）能剂量依赖性刺激黏液分泌，使胃腔表面黏液凝胶层厚度增加，氧合血红蛋白能阻断此作用，显著增加细胞内层厚度增加，氧合血红蛋白能阻断此作用，显著增加细胞内cGMP含量，含量，cGMP磷脂酶抑制剂磷脂酶抑制剂M&L22948同样能刺激

42、黏同样能刺激黏液分泌，提示液分泌，提示NO通过通过cGMP介导了胃黏液的释放。介导了胃黏液的释放。 （一）（一）NO对胃肠道的作用对胃肠道的作用 5.调节调节HCO3分泌分泌 胃肠上皮细胞分泌的胃肠上皮细胞分泌的HCO3是胃肠黏膜防御因子之一，是胃肠黏膜防御因子之一，PGs及其衍生物通过增加及其衍生物通过增加HCO3和黏膜血流而保护胃肠黏膜和黏膜血流而保护胃肠黏膜免遭酸损害，免遭酸损害，NO能与能与PGs一起共同调控胃肠黏膜的一起共同调控胃肠黏膜的HCO3分泌。分泌。（一）（一）NO对胃肠道的作用对胃肠道的作用 环氧化酶（环氧化酶（Cyclo-oxygenase,COX）是）是PGs、TXA2

43、、PGI2生物合成的限速酶。生物合成的限速酶。NOS、COX在酶水平上存在相互作用，在酶水平上存在相互作用，因为因为COX酶活性中心存在铁酶活性中心存在铁-血红素复合体，血红素复合体，COX可能是可能是NO的靶目标。的靶目标。LPS诱导鼠组织诱导鼠组织iNOS表达，致表达，致NO代谢产物亚硝代谢产物亚硝酸盐增加，且显著增加花生四烯酸代谢而致血浆、尿中酸盐增加，且显著增加花生四烯酸代谢而致血浆、尿中PGs明显升高。明显升高。6.调节前列腺素的合成调节前列腺素的合成 （一）（一）NO对胃肠道的作用对胃肠道的作用 1.调节胃酸分泌调节胃酸分泌 2.参与参与PGE2对壁细胞的保护作用对壁细胞的保护作用

44、 3.调节胃蛋白酶（原）的分泌调节胃蛋白酶（原）的分泌 4.调节黏液分泌调节黏液分泌 5.调节调节HCO3分泌分泌 6.调节前列腺素的合成调节前列腺素的合成 （二）（二）NO与肝细胞保护与肝细胞保护 体内及体外试验表明，体内及体外试验表明，NO在肝细胞凋亡中起重要在肝细胞凋亡中起重要作用。携带有含作用。携带有含NO的药物在肝脏代谢后，释放出的药物在肝脏代谢后，释放出NO使肝脏局部达到高浓度的使肝脏局部达到高浓度的NO，结果这种方法能有效，结果这种方法能有效地保护肝细胞免受地保护肝细胞免受TNF及放线菌素及放线菌素D所诱导的凋亡，所诱导的凋亡，而几乎不影响体循环血流动力学。最近，还有学者利而几乎

45、不影响体循环血流动力学。最近，还有学者利用携带有用携带有NO合成酶基因的腺病毒处理体外培养的肝合成酶基因的腺病毒处理体外培养的肝细胞，以便使肝细胞内细胞，以便使肝细胞内NO合成酶表达增加，以致合成酶表达增加，以致NO的合成增加，结果发现肝细胞能较好地抵抗的合成增加，结果发现肝细胞能较好地抵抗TNF与放与放线菌素线菌素D对其诱导的凋亡活动。对其诱导的凋亡活动。 用离体原代培养的豚鼠胃黏膜细胞给予用离体原代培养的豚鼠胃黏膜细胞给予43热应激热应激1h，细，细胞内热休克蛋白胞内热休克蛋白70kD（HSP70）合成明显增加，）合成明显增加，HSP70编码编码基因转录显著加速，同时细胞对随后给予的无水酒精的抵抗耐基因转录显著加速，同时细胞对随后给予的无水酒精的抵抗耐受力明显加强，提示受力明显加强，提示HSP70可能是一种由胃黏膜细胞产生的细可能是一种由胃黏膜细胞产生的细胞保护因子。胞保护因子。 有研究表明肝缺血有研究表明肝缺血60min后再灌注后再灌注22.5h HSP70 mRNA即即有高