多西他赛注射液工艺设计规程

1、.多西他赛注射液0.5ml：20mg工艺规程目录1. 产品概述.32. 产品批量.43. 生产地点.44. 物料一览表.45. 生产工艺流程.56. 主要设备一览表.67. 生产操作要求.68. 包装操作要求.99.技术安全、工艺卫生、劳动保护 .1010.质量控制要求.1111. 技经指标计算、物料平衡计算及标准.1212劳动组织与岗位定员.1213. 生产情况中的异常情况及处理.1314. 文件修订历史.131 产品概述1.1 产品名称通用名称：多西他赛注射液商品名：N/A汉语拼音： Duoxitasai Zhusheye化学结构式：N/A分子式：C43H53NO141.2 产品代码DC1

2、00200IN-F1.3 规格0.5ml：20mg1.4 质量标准和国家药品标准国家标准YBH04852009 企业标准检测项目法定标准内控标准检测方法性状本品为黄色至棕黄色澄明黏稠液体本品为黄色至棕黄色澄明黏稠液体鉴别a) 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰应与对照品溶液主峰的保留时间一致a) 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰应与对照品溶液主峰的保留时间一致b) 薄层色谱法：供试品溶液所显主斑点与对照品溶液主斑点的颜色和位置应相同b) 薄层色谱法：供试品溶液所显主斑点与对照品溶液主斑点的颜色和位置应相同装量差异±51. ±5pH值pH值应为3.04.

3、5pH值应为3.04.5有关物质单个杂质：不得过1.0单个杂质：不得过1.0总杂质：不得过3.0总杂质：不得过3.0峰面积大于对照溶液主峰面积1/5倍得杂质数：不得过10个峰面积大于对照溶液主峰面积1/5倍得杂质数：不得过10个溶液的颜色与澄清度溶液应澄清；颜色与黄色3号标准比色液比较，不得更深溶液应澄清；颜色与黄色3号标准比色液比较，不得更深乙醇不得过2.0（w/w）不得过2.0（w/w）可见异物2. 应符合规定3. 应符合规定不溶性微粒每瓶中10m的微粒数不得过6000个，25m的微粒数不得过600个4. 每瓶中10m的微粒数不得过6000个，25m的微粒数不得过600个水分不得过1.5（

4、w/w）不得过1.5（w/w）无菌应符合规定应符合规定细菌内毒素小于0.25EU/ml小于0.25EU/ml含量应为标示量的90.0105.0应为标示量的92.0105.01.5 作用与用途本品属紫杉类化合物抗肿瘤药。 作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株，本品不产生交叉耐药。多西他赛适用于先期化疗失败的晚期

5、或转移性乳腺癌的治疗。除非属于临床禁忌，先期治疗应包括蒽环类抗癌药，适用于使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。1.6 贮藏条件及有效期贮藏条件：遮光密封，在2-8贮存。有效期：12个月1.7 影响产品稳定性的因素顶空残氧量：5.02 产品批量10000瓶3 生产地点*4 物料一览表4.1 原辅料清单：序号物料名称物料代码质量标准1000瓶用量供应商1多西他赛18102087H3-QS-1006220.0g*2聚山梨酯-8018201030H5-QS-22057520.0gCRODA3枸橼酸18209140H5-QS-220583.0g湖南尔康制药有限公司每瓶装量0.543

6、g*：原料使用量=1000瓶用量/湿计含量 4.2 包装材料清单序号物料名称物料代码质量标准供应商18ml钠钙玻璃模制注射剂瓶18304003H5-QS-30144山东省药用玻璃股份有限公司2注射用镀膜卤化丁基胶塞18305003H5-QS-30072新加坡西氏胶塞有限公司3绿色铝塑组合盖18306015H5-QS-30168富阳神龙制盖有限公司4多西他赛注射液标签18401841H5-QS-30010上海集振印刷厂有限责任公司5多西他赛注射液说明书18402814H5-QS-30009台州印刷厂6多西他赛注射液小盒18403956H5-QS-30012杭州东泽印务有限公司7多西他赛注射液大箱

7、18404850H5-QS-30013台州森林彩印包装有限公司5 生产工艺流程图 胶 塞 西 林 瓶注射用水洗原辅料洗 瓶灭菌 干燥灭菌干燥配 料冷 却过 滤灌装压塞灭菌干燥原辅料铝盖轧 盖灯 检检验小盒，说明书标 签贴 签装中盒纸 盒合格证纸 箱装 箱寄 库入 库100000级10000级100级6 主要设备一览表序号设备名称型号位号生产能力厂家数量技术手册编号1W600-8洗瓶机IVM0049000瓶/hMACOFAR1H5-TM-110122T600隧道烘箱IST0049000瓶/hMACOFAR1H5-TM-110143FEDEGARI胶塞清洗机IBW00350000只/箱FEDEGA

8、RI1H5-TM-110234YG-KBG8灌装机IFM00418000瓶/h上海华东制药机械有限公司1H5-TM-110595KYG400型轧盖机ICM00424000瓶/h南京固延制药设备有限公司1H5-TM-110586EXPLOIT-08ZQ全自动铝盖清洗灭菌机ICW00340000只/箱上海天生干燥设备厂1H5-TM-110417SIST.1MTO贴签机ILM0039000瓶/hEPIPACK1H5-TM-110187 生产操作要求7.1洗瓶7.1.1过程西林瓶超声波水洗涤3次循环水冲洗内壁1次循环水冲洗外壁1次空气冲洗内壁2次注射用水冲洗内壁1次空气冲洗外壁2次空气冲洗内壁隧道烘箱

9、。7.1.2工艺条件7.1.2.1超声波水为纯化水，循环水为纯化水和注射用水套用水。7.1.2.2循环水、注射用水、空气的冲洗时间均应0.5秒。7.1.2.3超声波水经2.5 m膜过滤，循环水经1.2m膜过滤，注射用水经0.45m膜过滤，空气终端经0.2m膜过滤。7.1.2.4循环水、注射用水压力0.5bar；冲瓶空气压力1.0bar。7.1.3清洗后的西林瓶应在4小时内进入隧道烘箱中进行灭菌处理，否则应重新清洗。7.1.4接触过药液的西林瓶不得回收使用。7.2隧道烘箱的干燥、灭菌7.2.1过程经最后冲洗的西林瓶预热段灭菌段冷却段 转盘 输送带 转盘 灌装机7.2.2工艺条件7.2.2.1 隧

10、道烘箱从进口至出口均为百级层流保护。7.2.2.2预热段温度设定为45，灭菌段温度设定为320（控制温度为320±10），最高温度设定400，冷却段设定为40。7.2.2.3 隧道运行时，预热段、灭菌段、冷却段过滤器前后压差应保持1012 mmH2O柱（98118Pa），以保证负载的层流风速。7.2.2.4 保持网带速度160mm/分，以保证除菌、除热原效果。7.2.2.5 进入灌装室的瓶子应在24小时内使用。否则应重新进行清洗灭菌过程。7.3胶塞处理7.3.1过程胶塞由胶塞装料口装入注射用水冲洗灭菌干燥冷却出料采用注射用镀膜卤化丁基胶塞。7.3.2工艺条件7.3.2.1 胶塞清洗用

11、水为注射用水，清洗时间为10分钟，溢流清洗时间为10分钟，漂洗时间为10分钟，清洗1次。7.3.2.2灭菌所用蒸汽为纯蒸汽，条件为灭菌温度121，灭菌控制压力2.300bar，时间保持30分钟。7.3.2.3 干燥为真空干燥。时间100分钟。7.3.2.4 胶塞出料后作可见异物检测。7.3.2.5 干燥后的胶塞在胶塞贮存间百级层流区从胶塞清洗机中取出，放在有盖的不锈钢桶里，标明批次、数量、出箱时间，在48小时内使用。否则需重新处理。7.3.2.6 接触过药液的胶塞不得回收使用。7.4洁净工作服，洁净揩布的清洁7.4.1过程一万级区洁净服、揩布洗衣机清洗烘干机烘干整理灭菌柜灭菌、干燥挂入更衣室。

12、十万级区洁净服、揩布洗衣机清洗烘干机烘干整理挂入更衣室。7.4.2工艺条件：7.4.2.1 十万级与一万级洁净服、揩布应分开洗涤，一万级内外洁净服分开洗涤、洁净工作鞋单独清洗。7.4.2.2 清洗以洗衣液为洗涤剂，以纯化水为水源。7.4.2.3 脉动蒸汽灭菌柜灭菌条件为121，30分钟。7.4.2.4 一万级、十万级洁净服在十万级区域的层流下整理，并放入洁净袋中，十万级洁净服外面再套上双层洁净塑料袋，通过传递窗送出洗衣房，然后送至十万级洁净区更衣室内，在一更脱去一层塑料袋，进入二更再脱去一层塑料袋后将工作服对号放置在挂钩上。一万级洁净区工作服、工作鞋灭菌后，由一万级洁净区操作人员从灭菌柜中取出

13、后，做好“已清洗、灭菌”状态标志，注明灭菌日期、有效期、操作人、复核人，然后送至相应更衣室。7.4.3 十万级、一万级洁净服每天清洗一次，一万级洁净服清洗后需进行灭菌处理。在48小时内有效，否则应重新进行灭菌处理。十万级洁净服清洗后有效期为96小时。7.5配料、过滤（确保配料、过滤用容器具、管路无水）7.5.1过程原辅料在原辅料暂存室用消毒液擦洗紫外传递窗在一万级区域再次用消毒液擦洗后，用无菌洁净揩布擦干，按生产指令单上的要求称取处方量的枸橼酸、聚山梨酯80和多西他赛，将处方量的枸橼酸加入到处方量的聚山梨酯-80中，搅拌均匀使溶解，再加入处方量的多西他赛，搅拌溶解，整个搅拌溶解过程在氮气保护下

14、进行，溶解完全后测定PH为3.0-4.5之间。用一道0.22um聚偏氟乙烯囊式过滤器进行除菌过滤。7.5.2配料工艺条件7.5.2.1 原辅料传递第一次消毒液为75乙醇或0.2%新洁尔灭溶液，第二次消毒液为75%乙醇溶液。7.5.2.2 消毒液应经0.22m膜过滤。配制的消毒液在7天内使用。7.5.2.3 原辅料的发放和接收按生产指令单由专人执行，发放人和接收人均应签字。7.5.2.4 紫外传递窗中紫外辐射时间（伴有风机循环）为99秒。7.5.2.5 配料用的工具器需用75%乙醇和注射用水清洗消毒，在48小时内有效。否则需重新清洗。7.5.2.6配料溶解完全后应在5个小时内过滤结束，过滤开始到

15、结束应在2个小时内完成。7.5.3过滤工艺条件7.5.3.1过滤前对所用的囊式过滤器进行完整性测试和灭菌，只能使用符合要求的囊式过滤器。7.5.3.2过滤前应确认管路已清洗灭菌并在有效期内，灭菌条件：121，30分钟。灭菌有效期48小时。7.5.3.3过滤结束后对囊式过滤器再次进行完整性测试，应符合要求，否则需重新过滤。7.5.3.4使用完的过滤管路和过滤器组件由配料室人员及时进行清洗、灭菌处理，经灭菌处理的过滤管路和过滤组件在48小时内有效，否则应重新进行清洗、灭菌处理。7.5.3.6 药液经一道0.22um聚偏氟乙烯囊式过滤器进行除菌过滤。7.6灌装（确保灌装用容器具、管路无水）7.6.1

16、过程将灌装机的注射器组装好并连接好输液管，检查瓶子、经无菌过滤后的药液的可见异物合格，调节装量至灌装指令单规定的范围，调节氮气流量至产品顶空残留氧含量5.0，即可正式开机。否则，必须查明原因排除后再灌装。7.6.2工艺条件：7.6.2.1 整个灌装过程均在百级层流环境下进行。7.6.2.2生产过程中定时检查灌装半成品可见异物（每1小时一次）、装量控制范围0.50-0.57g（每15分钟每个灌装头一次）、半成品顶空残氧量（生产开始、中间、结束每个灌装头取1瓶，5.0）。7.6.2.3 灌装室的温湿度、压差、环境监测应执行相关的洁净区管理制度。7.6.2.4 采用注射用镀膜卤化丁基胶塞，全压塞。7

17、.6.2.5 灌装过程在压塞前进行充氮保护，并定时检测顶空残留氧含量（生产开始、中间、结束每个灌装头取1瓶，5.0）7.6.2.6灌装开始到结束应在8个小时内完成。7.6.3灌装结束后，应及时将灌装用注射器、过滤组件、接料桶、胶塞斗及真空吸盘等进行清洗、灭菌、干燥处理，经灭菌处理后的以上物品在48小时内有效，否则应重新进行灭菌处理。7.7铝塑盖灭菌干燥 7.7.1过程 铝塑盖通过料斗装入铝盖清洗机的滚筒内清洗灭菌 真空干燥 冷却、出料 7.7.2工艺条件 铝盖清洗用水为纯化水，灭菌采用纯蒸汽。 铝塑盖进行蒸汽灭菌，条件为121，30分钟，干燥为真空干燥，时间为30分钟。冷却时间20分钟。出箱后

18、铝盖放在有盖的不锈钢桶里，标明批次、数量、出箱时间，在72小时内使用。否则需要重新处理。7.8轧盖7.8.1过程把铝塑盖装入铝盖振荡器中，待已盖好胶塞的瓶子进入轧盖机前转盘，即可开机试轧，确认每个轧盖头轧盖质量合格后，即可正式生产。7.8.2工艺条件7.8.2.1 铝塑盖封口应圆整光滑，不松动。7.8.2.2 生产过程中每半小时检查轧盖质量、包括松紧、破瓶、缺塞、缺顶、轧坏。7.8.3取样化验8 包装操作要求8.1 包装规格：1支多西他赛注射液+1支多西他赛注射液专用溶剂/小盒*60小盒/大箱8.2 操作程序：将轧盖间通过输送带传出的已轧盖的半成品在轧盖品暂存室进行收集后，挂上黄色状态牌，注明

19、产品名称、数量、批号、生产日期。贴上标识的半成品直接拉到灯检室进行灯检或半成品暂存室暂存。在包装前对产品进行目检，经目检的半成品进入贴签机前转盘，开启贴签机开始贴签（标签打印上产品批号和有效期），在贴签机后的输送带上，先将贴签后的1瓶多西他赛注射液放入塑托一侧凹槽内，再将已贴签好的1瓶多西他赛专用溶剂放入另一侧凹槽内，加一张说明书放入小盒内。包装好的小盒放入输送带在小盒的批号打印位置用喷码机打印上：批号、生产日期、有效期和识别码，喷印上大箱的识别码的不干胶纸贴在大箱的相应位置上。8.2.1工艺条件8.2.1.1 生产前按包装指令领取标签、包装物料及已贴签的多西他赛注射液专用溶剂，校对数量并签字

20、。8.2.1.2贴签前的产品应经目检，包括破瓶、轧坏、异物、色点、玻屑、量差等，目检拣出的废品收集后，按照车间废弃物处理规程进行处理。8.2.1.3生产结束后，应校对标签及包装物料用量，废品及多余品按标签及包装物料管理制度执行。8.2.1.4 包装过程中每2小时检查包装质量，包括贴签、批号打印、装箱、打包。8.2.1.5产品在不同批号之间全部不拼箱。多西他赛注射液和专用溶剂包装时批号应一一对应，一批多西他赛注射液专用溶剂包装时可用于多批多西他赛注射液，但一批多西他赛注射液只能使用一个批次的多西他赛注射液专用溶剂，且多西他赛注射液生产月份应早于或等于专用溶剂的生产月份。8.2.2寄库和入库在包装

21、结束时，办理寄库手续后寄库。待化验合格后质保部审核放行后办理入库手续，正式入库。9 技术安全、工艺卫生、劳动保护 9.1技术安全9.1.1有完好标志、已清洁并在效期内的设备才能使用。9.1.2机器运转过程中，发现异常情况迅速按红色紧急按钮。机器未停稳不得开启车门。9.1.3各种仪器、仪表应按规定校验，确保准确、安全。9.1.4严禁用湿布擦带电设备和用湿手开合开关。9.1.5设备上的每个运转部分可能都会有危险，操作者不要介入到运转的区域。9.1.6 当点动开关接上时，所有的安全机构关闭，因此使用点动操作时，应特别注意安全。9.2工艺卫生及劳动保护9.2.1洁净室按GMP厂房检查规程进行日常监控，

22、不同级别的洁净区域应严格执行不同的清洁、消毒规程。9.2.2同一洁净区不能同时生产不同的产品，各岗位可生产不同批号的同一产品，但需做好标识等工作。9.2.3操作人员必须每年体检一次，确认无传染病、隐性传染病、精神病及带菌皮肤病（如皮廨、灰指甲等），方可进行直接接触药品生产操作。操作人员若生病请假，需病愈后才能进入洁净区。9.2.4操作人员按不同区域人员进出程序进入不同的生产区域，物料按不同区域物料进出程序进入生产区域，人、物流应分开。9.2.5直接接触药品的生产人员不得裸手操作。9.2.6 操作人员在进行操作前必须熟悉生产产品的安全数据。9.2.7进入洁净室的物品应进行有效的消毒或灭菌才能进入

23、，一般优先考虑高压蒸汽灭菌。9.2.8使用各种消毒液时应小心，避免溅入眼内。9.2.9臭氧消毒半小时后，即可进入室内操作。甲醛消毒后，需经强排风完全后进入室内操作。10质量控制要点工序控制指标控制手段频次洗瓶洗瓶注射用水可见异物可见异物检测仪每批1次循环水、注射用水、空气的冲洗时间均应0.5秒设备显示每半小时记录循环水、注射用水压力0.5bar，冲瓶空气压力1.0 bar。压力表读取每1小时记录隧道烘箱预热段温度45，灭菌段温度320±10，冷却段温度40。手工记录每半小时记录自动记录实时打印预热、灭菌、冷却段过滤器前后压差在10-12mmH2O手工记录每2小时记录1次自动记录实时打

24、印网带速度160mm/分手工记录每2小时记录1次自动记录实时打印胶塞清洗洗塞注射用水可见异物可见异物检测仪每批1次清洗时间为10分钟，溢流清洗时间为10分钟，漂洗时间为10分钟，清洗1次自动控制每批1次灭菌温度121，时间30分钟手工记录每5分钟记录1次自动记录实时打印真空干燥压力，时间100分钟手工记录每10分钟记录1次自动记录实时打印清洗后胶塞可见异物可见异物检测仪每批配料PH值3.0-4.5（PH 检测方法为：称取本品1.0g，加纯化水9ml，搅拌15分钟后测定。）PH计每批1次过滤膜品牌：密理博过滤膜型号材质：0.22um聚偏氟乙烯囊式过滤器手工记录使用前滤膜标准泡点压力3450mbar按可靠性检测规程操作过滤前后灌装西林瓶可见异物可见异物检测仪生产开始、中间、结束精滤后药液可见异物可见异物检测仪每批1次工序控制指标控制手段频次灌装装量电子天平称量每15分钟1次顶空残留氧含量顶空氧分析仪生产开始、中间、结束轧盖轧盖质量检查目检每30分钟1次灯检外观及可见异物检查可见异物检测仪每瓶11 技经指标计算、物料平衡计算及标准11.1技经指标、物料平衡计算原粉重量(g)×原粉含