晚期NSCLC一线化疗后维持治疗的进展

1、中山大学肿瘤防治中心 张力 教授2011年2月19日 上海l 肿瘤体积最小时给予治疗l 进展前尽可能拖延无进展生存期l 临床目标：缓解症状复发或恶化诊断诊断缓解或稳定缓解或稳定PD死亡死亡一线含铂两联化疗一线含铂两联化疗 (4 周期周期)维持维持2-3线线l 肿瘤体积最小时给予治疗l 进展前尽可能拖延无进展生存期l 临床目标：缓解症状复发或恶化诊断诊断缓解或稳定缓解或稳定PD死亡死亡一线含铂两联化疗一线含铂两联化疗 (4 周期周期)维持维持2-3线线维持治疗维持治疗一线治疗一线治疗X, Y：细胞毒药物1. 靶向药物靶向药物3. 药物药物Y2. 药物药物XX+铂类+靶向药物X+铂类X+铂类原药原

2、药维持治疗维持治疗换换药药维持治疗维持治疗靶向药物靶向药物维持治疗维持治疗研究研究维持药物维持药物Median PFS(月月)HR(95% CL) for PFS对照组对照组维持组维持组Brodowics吉西他滨23.60.69(0.56-0.86)IFCT-GFPC吉西他滨1.93.80.56(0.44-0.72)Belani吉西他滨7.77.41.09(0.81-1.45）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu

3、, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010治疗方案治疗方案临床研究临床研究血液学毒性血液学毒性 吉西他滨吉西他滨 C.P. Belani, et al 2010 3/4级（贫血9.4%，嗜中性白血球减少13.3%，血小板减少9.4%） M. Perol,et al 2010 3/4级白细胞下降27% Thomas Brodowicz 2006 3/4级（贫血3.9%，嗜中性白血球减少18.7%，血小板减少7.5%）研究研究维持药物维持药物Median PFS(月月)HR(

4、95% CL) for PFS对照组对照组维持组维持组WesteelVinorelbine350.77（0.55-1.07）Fidias多西他赛2.75.70.71（0.55-0.92）Ciuleanu培美曲赛240.60（0.49-0.73）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbin

5、avar, ASCO 2010临床研究临床研究治疗方案治疗方案血液学毒性血液学毒性 WesteelVinorelbine3/4级（贫血8%，嗜中性白血球减少60%，血小板减少4%），22%的感染 Fidias多西他赛3/4级白细胞下降27.6% Ciuleanu培美曲赛贫血15%，白血球减少症6%，嗜中性白血球减少 6%结论：维持治疗中继续用化疗有疗效， 但血液毒性大。研究研究维持药物维持药物Median PFS(月月)HR(95% CL) for PFS对照组对照组维持组维持组EORTC吉非替尼2.94.10.61（0.45-0.83）SATURN厄洛替尼2.552.830.71（0.62-

6、0.82）ECOG4599Avastin4.95.90.76（0.57-1.01）FLEX c225 12.311.10.71（0.62-0.82）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010lPrimary endpoint: overall surviv

7、allAvastin 15mg/kg i.v. every 3 weekslCarboplatin i.v. to AUC 6mg/mL and paclitaxel 200mg/m2 i.v. every 3 weekslPatients in the Avastin plus CP arm received single-agent Avastin until disease progressionPreviously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC(n=878)CP 6 (n=444)Avastin (15mg/kg) every 3

8、 weeks + CP 6 (n=434)PD*PD*No cross over permittedAvastin every 3 weeks until progressionSandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:254250006121824303642MonthsProbabilitySurvival (%)12 months24 monthsCP + Avastin5123CP4415Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:254250J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl

9、; abstr 0003, Oral) J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 0003, Oral) TITAN oroff study(n=889)既往未化疗的IIIB/IV NSCLCn=1,949CR, PR, SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PDOff study特罗凯150mg/dPDOff study肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂主要终点:l PFS in all patientsl PFS in EGFR IHC+

10、F. Cappuzzo. et al, Lancet Oncology 2010 PFS probability0081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.71 (0.620.82)Erlotinib (n=437)Placebo (n=447)ErlotinibPlaceboPFS at 12 wks (%)5340PFS at 24 wks (%)3117*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F. Cappuzzo. et al, Lancet Oncology 2010 安慰剂(n=87)易瑞沙 (N=86)接受一线4周期含铂化疗的晚

11、期NSCLC患者(N=173)主要终点 OS次要终点 PFS 安全性CRPRSDRl 统计学设定n研究期望能检测到易瑞沙维持治疗的总生存期能从11个月延长到个月 (HR=0.78)，即提高28%，需要入组598例患者，需要观察到514例死亡事件n当入组了173例患者后，由于入组速度较慢，因此研究提前结束Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).吉非替尼 (n=86)安慰剂 (n=87)中位年龄 (岁)6162男性 (%)7876腺癌+BAC (%)5643鳞癌 (%)1620其他 (%)2838PS 0 (%)

12、3635PS 1 (%)5761PS 2 (%)75既往化疗RR (%)4040既往化疗SD (%)6060正吸烟 (%)2926曾吸烟 (%)4948不吸烟 (%)2123Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).主要为高加索裔患者100806040200012345时间 (年)HR (95% CI)=0.61 (0.45, 0.83)Log-rank p=0.002 中位OS (月, 95% CI)安慰剂：2.9 (2.6, 3.7)吉非替尼：4.1 (3.3, 6.0)无进展生存概率 (%) 进展风险降低

13、进展风险降低39%Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).100806040200012345时间 (年)HR (95% CI)=0.81 (0.59, 1.12)Log-rank p=0.204中位OS (月, 95% CI)安慰剂：9.4 (6.6, 13.8)吉非替尼：10.9(9.2, 13.8)生存概率 (%)Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).治疗期间及结束后(%)安慰剂 (N=86)吉非替尼 (N=85)总

14、体 (N=171)ANC3级01.20.6血小板3级01.20.6血红蛋白3级2.301.2胆红素3级1.21.21.2高钠血症3级01.20.64级1.200.6心血管3级2.301.24级1.2 00.6疲劳3级1.2 4.72.9Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).l 吉非替尼维持治疗显著延长无进展生存期吉非替尼维持治疗显著延长无进展生存期l 吉非替尼用于维持治疗耐受性良好吉非替尼用于维持治疗耐受性良好l 由于该研究未完成计划入组，仅基于入组的由于该研究未完成计划入组，仅基于入组的149例患者的例患

15、者的数据，两组生存期无显著性差异数据，两组生存期无显著性差异l 值得在亚裔患者中进行验证值得在亚裔患者中进行验证Gaafar RM, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7518).吉非替尼吉非替尼250 mg每日一次口服每日一次口服安慰剂安慰剂每日一次口服每日一次口服 IIIB/IV 期期 NSCLC患者患者 含铂一线两药化疗含铂一线两药化疗4周期周期 达到达到CR,PR或或SD1:1随机随机治疗至进展治疗至进展分层条件分层条件病理（腺癌病理（腺癌/非腺癌）非腺癌）吸烟史（不吸烟者吸烟史（不吸烟者/吸烟者）吸烟者）中国中国26家中心参与

16、家中心参与研究已结束，将于2010年在国际大会发表主要终点：主要终点：PFS次要终点：次要终点：RR QoL OS 安全性安全性结论：维持治疗中用靶向药物有疗效，结论：维持治疗中用靶向药物有疗效， 且安全耐受。单抗类药物的经济负担大且安全耐受。单抗类药物的经济负担大培美曲赛 500 mg/m2 IV顺铂 75 mg/m2 d1 q3w补充维生素及地塞米松(4 mg bid)培美曲赛 500 mg/m2 IV顺铂 75 mg/m2 d1 q3w补充维生素及地塞米松(4 mg bid)吉非替尼 250 mg/d第一阶段N=70培美曲赛* 500 mg/2q3w第二阶段N=49直至PD或不可接受的毒

17、性4周期入组标准 III/IV期 PS 0-1 不吸烟R主要终点：第二阶段PFSCR/PR/SDbid=每天两次；CR=完全缓解；d=天；IV=静注；PD=疾病进展；PFS=无进展生存期；PR=部分缓解；PS=体力状态；q=每；SD=疾病稳定；w=周；*第II周期内给予顺铂任意2周期 Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).特征 (%)PC/吉非替尼；N=25PC/培美曲赛；N=24性别 女性76.075.0 男性24.025.0国家和地区 中国大陆36.054.2 韩国32.020.8 中国台湾32.025.0

18、中位年龄，范围(岁)56.0(35-69)55.5(29-76) 65岁92.083.3 65岁8.016.7ECOG PS 036.037.5 164.062.5P = 培美曲赛；C = 顺铂；ECOG = 东部协作肿瘤组Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).特征 (%)PC/G；N=25PC/P；N=24病理学 混合细胞癌，肺00 腺癌/鳞癌88.0/8.087.5/8.3 分化较差或NOS4.0 4.2基线疾病分期 IIIB/IV4.0/96.012.5/87.5肿瘤位置* 肺或胸膜NANA 淋巴结/骨N

19、A/NANA/NA 肝或内脏NANA 脑 (CNS)/其他NA/NANA/NAC=顺铂； P=培美曲赛；G=吉非替尼；CNS=中枢神经系统；NA=未提供；NOS=不明确*患者可能具有多发疾病位置，因此可能重复计算1.00.80.60.40.20.00481216202428时间 (月)无进展生存概率维持治疗期*对治疗阶段两组治疗、性别和肿瘤组织学的交互影响进行调整后的Cox模型调整的Cox模型*(入组后比较第二阶段部分治疗的PFS)未调整的Cox模型 (入组后比较第一、二阶段全部治疗的PFS)Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; ab

20、str 7591).维持治疗期：吉非替尼组进展风险显著降低维持治疗期：吉非替尼组进展风险显著降低HR (95% CI)=0.194 (0.075, 0.502)1.00.80.60.40.20.00481216202428无进展生存概率第一阶段第二阶段时间 (月)以整个研究过程计算，即从一线化疗前随机开始中位PFS (月)：PC/吉非替尼组=12.91 (6.93,17.18) n=32 PG/培美曲赛组=6.87 (5.78, 9.29) n=27HR (95% CI)=0.352 (0.171, 0.727); P=0.0048 Liang J, et al. J Clin Oncol 2

21、8:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).未调整的Cox模型(入组后比较第一、二阶段全部治疗的PFS)注：非预设亚组或分层随机的分层因素Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).1.00.80.60.40.20.00481216202428时间 (月)生存概率中位中位OS：NAHR (95% CI) =1.897 (0.720, 4.996); P=0.1949第一阶段第二阶段PC/吉非替尼PC/培美曲赛全组Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (su

22、ppl; abstr 7591).后续治疗 (%)PC/吉非替尼N=39PC/培美曲赛N=31任何后续治疗51.380.6手术7.73.2放疗17.935.5化疗（除一线外）43.654.8 顺铂15.46.5 多西他赛15.416.1 吉西他滨15.416.1其他 靶向30.858.1 免疫0.03.2*患者可接受1次以上的后续治疗3/4/5 级毒性 (%)PC/吉非替尼N=25PC/培美曲赛N=24血液学 中性粒细胞/粒细胞4.08.3 血红蛋白0.04.2 血小板0.00.0非血液学* 恶心0.00.0 呕吐0.04.2 ALT0.00.0 呼吸困难0.04.2 感染0.04.2 皮疹4

23、.00.0ALT = 谷丙转氨酶；* 3/4级任何4-5级不良事件各级2例Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).l一线顺铂培美曲塞治疗后以易瑞沙序贯治疗较序贯培一线顺铂培美曲塞治疗后以易瑞沙序贯治疗较序贯培美曲塞治疗显著延长无进展生存期，中位美曲塞治疗显著延长无进展生存期，中位PFS超过了超过了9个月个月l尽管中位生存期的数据尚不成熟，但初步结果显示两尽管中位生存期的数据尚不成熟，但初步结果显示两组的总生存时间均较理想组的总生存时间均较理想l值得进一步评估值得进一步评估EGFR突变状态对序贯策略的影响突变状态对

24、序贯策略的影响Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).POINTBREAK研究研究培美曲赛培美曲赛卡铂卡铂贝伐单抗贝伐单抗4周期周期培美曲赛培美曲赛+贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗未未PD含铂两联化含铂两联化疗疗培美曲赛培美曲赛Avastin培美曲赛培美曲赛+AvastinR ECOG 5508答案：初步结果显示毒副反应方面的优势存在，答案：初步结果显示毒副反应方面的优势存在， 但是疗效但是疗效/价格比方面有待进一步评价价格比方面有待进一步评价l 一线化疗后一线化疗后“等待等待”的结果（来自随机的结果（来自随机

25、III期维持治疗期维持治疗研究）：研究）：l 50%患者在停止治疗后的患者在停止治疗后的2个月内疾病进展个月内疾病进展l 到到1/3的患者由于各种原因未能接受二线治疗的患者由于各种原因未能接受二线治疗研究研究维持药物维持药物Median PFS(月月)HR(95% CL) for PFS对照组对照组维持组维持组1换靶向药物维持治疗换靶向药物维持治疗EORTC吉非替尼吉非替尼2.94.10.61（0.45-0.83）SATURN厄洛替尼厄洛替尼2.552.830.71（0.62-0.82）ECOG4599Avastin4.95.90.76（0.57-1.01）FLEX c225 12.311.1

26、0.71（0.62-0.82）2 持续维持治疗持续维持治疗Brodowics吉西他滨吉西他滨23.60.69(0.56-0.86)IFCT-GFPC吉西他滨吉西他滨1.93.80.56(0.44-0.72)Belani吉西他滨吉西他滨7.77.41.09(0.81-1.45）3 换化疗药维持治疗换化疗药维持治疗WesteelVinorelbine350.77（0.55-1.07）Fidias多西他赛多西他赛2.75.70.71（0.55-0.92）Ciuleanu培美曲赛培美曲赛240.60（0.49-0.73）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidi