生理模型药物动力学

1、一、概一、概 述述l 定义：定义： 一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。 生理模型药物动力学 生理学室具有明确的生理、生化意义生理学室具有明确的生理、生化意义 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 可预测动物的种属差异可预测动物的种属差异 可按比例放大，用于不同种属的动物可按比例放大，用于不

2、同种属的动物 动物参数可过渡到人体，具有参考意义动物参数可过渡到人体，具有参考意义 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得难以获得生理药物动力学模型的特点生理药物动力学模型的特点二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立(一一)全身生理药物动力学模型全身生理药物动力学模型假定假定: :1. 1. 动力学隔室由具体的器官或组织组成动力学隔室由具体的器官或组织组成2. 2. 器官或组织内药物浓度是均匀分布的器官或组织内药物浓度是均匀分布的3. 3. 血流和组织中药物交换瞬间即达平衡血流和组织中药物交换瞬间即达平衡4. 4.

3、 药物总是从血液循环中被清除到体外药物总是从血液循环中被清除到体外则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量：则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量： 0AUCCLdt) t (CCLXX X为进入体内的药物总量；为进入体内的药物总量；CLCL为机体的总清除率为机体的总清除率 根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数 再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型 有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相应的药动学参数全身生理药物动力学模型的建立全身生理药物动力学模型的建立(二二)组织和器官生理药物

4、动力学模型组织和器官生理药物动力学模型 单个具体房室中药物的清除转运过程，单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根据物质平衡原理：同样根据物质平衡原理：CLoutin)()()(dt dXdt dXdt dXdt dXin)(dt dXout)(dt dXCL)(dt dX为药物进入组织的速度为药物进入组织的速度为药物离开组织的速度为药物离开组织的速度为药物在组织内被清除的速度为药物在组织内被清除的速度outin)()(dt dXdt dXdt dX稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：CQCCLdt dX所以：所以： CLCLC Cinin = QC =

5、 QCinin QC QCout out Q Q为流经该组织的血流量为流经该组织的血流量C Cinin 为药物进入组织的动脉血药浓度为药物进入组织的动脉血药浓度C Coutout为药物离开组织的静脉血药浓度为药物离开组织的静脉血药浓度CLCL为药物在该特定组织中的表观清除率为药物在该特定组织中的表观清除率用清除率来表示用清除率来表示: : 因为：因为： 上式可进一步表示为：上式可进一步表示为： QE)C C -C(QCLinoutin (E (E表示组织对药物的萃取率表示组织对药物的萃取率) ) CLCin = Q (Cin - Cout) = CLintfCout(f(f为药物的游离分数，为

6、药物的游离分数，CLCLintint为组织的内在清除率为组织的内在清除率) )考虑到游离药物浓度：考虑到游离药物浓度：根据上根据上2 2式可得：式可得：f)CL(QQfCLC C fCLCLintintinoutintl 当组织的内在清除率很小时，即：当组织的内在清除率很小时，即：Q CLQ CLintintfCLQQfCLCLintint( (机体的表观清除率和内在清除率成正比机体的表观清除率和内在清除率成正比) )Q)fCL(QfCLCLintint( (机体的表观清除率趋近于恒定值机体的表观清除率趋近于恒定值- -血流量血流量) )上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系上式反应了表

7、观清除率和组织的内在清除率的关系l 当组织的内在清除率很大时，即：当组织的内在清除率很大时，即：Q CLQ CLintint当已知药物游离分数当已知药物游离分数f f和某特定组织的血流量和某特定组织的血流量Q Q时，可根据时，可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在清除率：机体的表观清除率来计算该特定组织的内在清除率：)CL-(QfQCLCLint(三三)生理药物动力学模型方程生理药物动力学模型方程假设：(1) 药物的分布受到血流速率限制(2) 各房室内的药物分布是均匀的(3) 肾排泄和肝代谢服从一级速率过程(4) 药物在组织血液中的分配系数与时间无关则有：imiiiiinijjjijii

8、CCLfCCdtdCii1int1i)(Q)(QVQi和Ci为该室的血流量和流出血中的药物浓度，Qji和Cji为有血流流入i室的j室的血流量和从j室流出血中药物浓度Vi为第i个生理室的容积fi为第i室内药物的游离分数 则代表第i室内各种可能存在的内在清除率。intilCL这时式中的这时式中的C Ci i和和C Cjiji称已代表组织药物浓度称已代表组织药物浓度KpKp表示组织表示组织/ /血液药物浓度分配系数血液药物浓度分配系数( (表观分配系数表观分配系数) )若用组织浓度代替血药浓度若用组织浓度代替血药浓度 设设Kp Kp C C组组/C/C血血，则有，则有iimiiiiinijjjipj

9、ijiipiVCCLfCKCKdtdCii/)(Q)Q(1int1,上式即为基本的生理药物动力学模型方程上式即为基本的生理药物动力学模型方程可以建立可以建立9 9个微分方程：个微分方程：aBBp,ppBV/Q)CKC(dtdCLLintLLLLGG, pGL, pBGLL, pLV/CCLfQCQ)KC(KC)Q(QKdtdCMMMBM, pMV/Q)CCK(dtdC.(四四)生理药物动力学模型参数生理药物动力学模型参数1. 1. 生理解剖学参数生理解剖学参数 血液灌注的流量血液灌注的流量Q Q 组织、器官的容积组织、器官的容积V V 2生化学参数生化学参数 药物的游离分数药物的游离分数(f)总浓度游离浓度f 内在清除率内在清除率(CLint)-E)1f(QEf(Q-QE)Q QECLint 表观分配系数表观分配系数(Kp)(Kp)无代谢和排泄的组织：无代谢和排泄的组织：B,sst ,sspCCK 有代谢或排泄的组织：有代谢或排泄的组织：)QfCL1 (CCKtintB,sst ,sspttBtttpCVCQCQKttBtintttpCVCQ)fCLQ(CKl根据稳态血药浓度数据计算根据稳态血药浓度数据