2022肌醇应用于多囊卵巢综合征不孕患者的相关研究进展(全文)

1、2022 肌醇应用于多囊卵巢综合征不孕患者的相关研究进展(全文)摘要多囊卵巢综合征( polycystic ovary syndrome，PCOS )是一种多因素导致的内分泌及代谢疾病，常伴有胰岛素抵抗、月经周期紊乱和生育障碍等 症状，占无排卵性不孕症的 75% 。目前多项临床研究证实， 肌醇可以改善 PCOS 患者内分泌及代谢情况，改善高雄激素血症、氧化应激异常及妊娠 结局，且以肌肉肌醇：D-手性肌醇为40 : 1的比例治疗效果最佳。另外， 以肌醇为基础的联合用药对 PCOS 患者也有一定的治疗效果， 如二甲双胍、 枸橼酸氯米芬及口服避孕药等与肌醇的联合用药。此外，针对 PCOS 患者 肌醇

2、耐受的问题，也有研究进行了探索，本文就此展开综述。【关键词】多囊卵巢综合征；不孕症；肌醇；联合用药；妊娠结局 多囊卵巢综合征( polycystic ovary syndrome ， PCOS )是一种多因素导 致的内分泌性疾病，可引起代谢功能障碍、月经周期紊乱和生育障碍，影 响着 7%14% 的育龄期女性 1，临床主要表现为慢性无排卵，稀发排 卵，甚至闭经；痤疮、多毛、高雄激素血症；超声提示多囊卵巢2，常伴有肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高促黄体生成素( luteinizing hormone ， LH )血症 3，约占无排卵性不孕症的 75% ，成为不孕的一 个重要因素。目前认为，造成P

3、COS患者不孕的原因有以下两点： PCOS 患者体内 LH 异常分泌和卵泡刺激素( follicle-stimulating hormone ，FSH)降低，诱发雄激素异常升高和胰岛素抵抗，卵泡过早发育停止甚至 停止排卵4-5 ;高LH分泌的持续作用促进卵巢间质血管增生，卵巢 间质血流增加，氧代谢增强和活性氧产生增多，从而引起氧化应激，对卵 母细胞成熟、受精、胚胎发育及妊娠过程产生不利影响 6-7 。目前 PCOS 无有效的治愈方案，以生活方式调整和对症治疗为主。口服避 孕药可调整 PCOS 患者月经周期， 来曲唑或枸橼酸氯米芬是 PCOS 患者促 排卵的一线药物， 二甲双胍是胰岛素抵抗 PC

4、OS 患者长期药物治疗的首选 药8-9 。近年来多项研究表明，肌醇对 PCOS 患者有良好的治疗效果， 其作为胰岛素增敏剂可以改善 PCOS 患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症， 进 而改善 PCOS 患者的内分泌及代谢情况，促进 PCOS 患者卵母细胞成熟， 改善胚胎质量等 8， 10 。因此， 本文对肌醇及其在 PCOS 不孕患者中具 体应用的相关研究进展进行综述。一.肌醇的生理作用和对 PCOS 患者的作用机制 肌醇是六羟基环己烷，广泛分布于哺乳动物组织和细胞11 ，以游离形式存在于细胞内或作为磷脂或肌醇磷酸衍生物的结合成分(如三磷酸肌醇 等)存在于质膜中。 对细胞生长、 生存及胰岛素及 FS

5、H 激素活动等至关重 要2， 12 。肌醇多从食物中摄取，经肠道吸收，最终由肾脏排泄 13。 肌 醇 有 9 种 异 构 体 ， 最 常 见 的 是 肌 肉 肌 醇 和 D- 手 性 肌 醇D-chiro-inositol ，DCI )。在人体中，肌肉肌醇可以被转化为肌肉肌醇磷酸聚糖 (inositolphosphoglycan，IPG )，DCI 可以被转化为 DCI-IPG ，肌肉肌醇 -IPG 和 DCI-IPG 都是参与胰岛素信号转导的第二信使，肌肉肌 醇 -IPG 主要调节葡萄糖转运蛋白的激活和葡萄糖利用，而DCI-IPG 参与糖原合成14-16 。Baillargeon 等17 研

6、究显示PCOS患者血清DCI 水平降低， DCI-IPG 生成减少， DCI-IPG 胰岛素第二信使缺陷可能导致胰 岛素信号转导障碍，进而引起胰岛素抵抗。正常生理条件下， 体内肌肉肌醇与 DCI 的浓度呈现动态平衡的关系， 血浆 中肌肉肌醇/DCI为40 : 1，卵泡液中为 100 : 1，肌肉肌醇可以通过 NAD+/NADH 依赖性差向异构酶酶促转化为 DCI。肌肉肌醇主要存在于 卵巢组织中，但 PCOS 患者卵泡液中 DCI 含量增高，肌肉肌醇浓度降低， 肌肉肌醇与 DCI 在卵巢组织中比例失衡。在高胰岛素血症刺激下， PCOS 患者卵巢组织中 NAD+/NADH 依赖性差向异构酶活性异常

7、，导致 DCI 产生过多和肌肉肌醇消耗性衰竭，进而导致卵泡液中肌肉肌醇低浓度与 DCI 高浓度， DCI 被认为是一种芳香化酶抑制剂，芳香化酶是一种参与雄 激素向雌激素转化的酶， 因此， 卵巢中过量的 DCI 抑制雄激素向雌激素转 化，从而造成雄激素堆积，影响卵泡发育、成熟及卵子质量 10， 16， 18-19 。目前有研究者认为， PCOS 的发生与氧化应激增加有关。 研究显示， PCOS患者高血糖状态会增加外周血白细胞产生活性氧，引起炎症反应，诱发胰 岛素抵抗和高雄激素血症 20-21 。 PCOS 患者存在红细胞膜改变引起的全身炎症状态和全身的氧化还原损伤，而肌醇可以增强胰岛素的活性，从

8、 而改善 PCOS 患者氧化应激异常情况 22 。另外， PCOS 患者体内 LH 水平升高与血管内皮相关生长因子( vascular endothelium-associated growth factor ， VEGF )及胰岛素样生长因子 -1 ( insulin-likegrowthfactor-1 ， IGF-1 )相关，高 LH 水平促进 PCOS 患者基质血管增生，促进 卵巢间质细胞氧代谢和活性氧的产生。肌肉肌醇可以降低 LH 及雄激素水 平和胰岛素抵抗，从而降低 PCOS 患者卵巢间质血管的形成 7。因此， 肌醇可以通过抑制卵巢间质血管的形成减少氧代谢异常造成的氧化应激 损伤，

9、对 PCOS 患者具有良好的治疗作用。二 .肌醇对 PCOS 不孕患者的作用1. 肌肉肌醇：肌醇能够改善PCOS 患者的妊娠结局。研究显示，不孕的PCOS 患者口服补充肌肉肌醇( 2000 mg ， bid )23 个月可以改善其内 分泌及代谢情况， 缩短促排卵的时间， 减少 FSH 扳机使用量， 促进卵子成 熟，提高受精率，改善卵子和胚胎质量23。一项囊括 1019 名 PCOS患者的 meta 分析结果显示，补充肌肉肌醇可以明显改善卵母细胞质量 (OR=2.205 1 ， 95% CI=0.826 05.886 8 )、胚胎质量( OR=1.623 1 ， 95% CI=0.392 66.

10、709 7)，并提高妊娠率(OR=1.283 2 ,95% CI=0.86921.894 4 )24。此外，最近的一项纳入 9 项随机对照试验研究的荟萃 分析结果显示，肌醇补充显著降低空腹胰岛素水平( P=0.009 )和稳态模， HOMA ）指数（ P=0.041 ）型评估（ homeostasis model assessment与对照组相比，肌醇组睾酮水平略有下降，但是雄烯二酮水平却保持不变 25。综上所述，肌醇对 PCOS 导致不孕患者有明显的疗效，可以改善 其内分泌及代谢情况，改善卵子及胚胎质量，提高受精率和辅助生殖的成 功率，为 PCOS 患者带来巨大临床效益。Papaleo 等

11、26 开展的一项随机对照试验，60 位将接受卵胞质内单精子注射 （ intracytoplasmic sperm injection ， ICSI） 的不孕 PCOS 患 者,从促排卵日幵始，A组（n=30）口服补充肌肉肌醇2000 mg和叶酸， B 组（ n=30 ）仅口服补充叶酸， bid ，结果表明两组取出卵泡的数量无明 显差别，但肌肉肌醇组退化的卵泡数量明显减少， 成熟卵母细胞增多， FSH 需要量和促排卵时间减少，扳机当日雌二醇水平明显降低，降低了 PCOS 患者发生卵巢过度刺激的风险。除此之外，多项临床研究均证实肌肉肌醇 可改善 PCOS 患者卵母细胞质量 27-31 。这些证据表

12、明， 肌肉肌醇可以 提高 FSH 的敏感性，进一步支持肌肉肌醇对卵巢功能及卵母细胞发育有益 的观点。PCOS 患者氧化应激状态与不孕的发生密切相关。有研究表明，肌肉肌醇 可以改善 PCOS 患者氧化应激。在一项临床随机对照试验中，试验组予肌 肉肌醇（1200 mg，qd）治疗，对照组予以安慰剂，12周后观察到PCOS 患者氧化应激与胰岛素抵抗相关，并且肌肉肌醇可以通过改善 PCOS胰岛素抵抗改善患者的氧化应激 322. DCI ：DCI 对 PCOS 患者妊娠结局的影响尚存争议。对于DCI 最早的研 究发表于 1999 年，研究纳入 44 名肥胖的 PCOS 患者，结果显示 DCI 组 （12

13、00 mg ， qd ， 68 周）胰岛素敏感性增强，游离睾酮水平下降，排 卵率明显高于安慰剂组（ 86%比 27% ）33。另外，研究者提取实施体 外受精前 3 个月接受 DCI （500 mg ， bid ）治疗的 PCOS 患者的卵泡液， 测定氧化应激状态显示 DCI 可以明显改善 PCOS 患者卵泡液的氧化应激 6。然而，研究显示相比于肌肉肌醇， DCI 对 PCOS 患者妊娠结局的影响并不 理想。 Unfer 等 34 把即将行 ICSI 的 PCOS 患者随机分成两组，口服 补充肌肉肌醇（ 2000 mg/d ， bid ）和口服补充 DCI （600 mg/d ， bid ），

14、发现两组患者取出卵泡总数量无明显差别， 但肌肉肌醇组比 DCI 组的成熟 卵子数量明显增加， 未成熟的卵子减少， 胚胎的质量及妊娠率更高。 因此， DCI 疗效可能与其剂量有关。 Isabella 等35 开展了一项随机对照试验， 探究 DCI 对 PCOS 患者治疗的最佳剂量，将 54 例 40 岁以下具有胰岛素 抵抗的不孕 PCOS 患者分为 5 组，自促排卵之日开始，分别接受 DCI（0 mg、300 mg、600 mg、1200 mg、2400 mg , qd）的治疗，结果显 示DCI组成熟卵子数较对照组明显减少，I级胚胎数量也明显减少，并且随着 DCI 剂量增加，卵巢功能、卵子质量及

15、胚胎质量下降。这表明 DCI 对胚胎及卵子质量具有不利影响，是局部生物学效应，与药动学有关，因 此降低 DCI 剂量或联合用药以改善 DCI 不利影响非常重要。3. 肌肉肌醇联合 DCI ：Ravanos 等36研究表明在健康育龄期女性中， 优质胚胎与卵泡液中较高的肌肉肌醇 /DCI 比例有关。 因此，卵泡液中肌肉 肌醇与 DCI 的比例可以作为评估胚胎质量的一种方式。鉴于 DCI 对卵巢 功能有着不利影响， 研究者评估了肌肉肌醇与 DCI 在 PCOS 患者中的联合 用药效果。 研究表明，对于不孕的 PCOS 患者，联合补充肌肉肌醇和 DCI ， 尤其以肌肉肌醇/DCI为40 : 1的剂量，

16、相比于单独补充肌肉肌醇或者 DCI，可以明显改善PCOS患者卵子质量和胚胎质量10 。Bevilacqua 等37在 PCOS 动物模型中研究显示，不同肌肉肌醇 /DCI 比值（5 : 1，20 : 1，40 : 1，80 : 1，所产生的治疗效果不同。与正常对 照相比， PCOS 小鼠模型的卵巢更小，没有白体，初级、次级卵泡和囊性 第三级卵泡稀少，且囊性卵泡缺乏卵母细胞，呈现数量不等的颗粒细胞。在经过不同肌肉肌醇/DCI治疗后，肌肉肌醇/DCI为40 : 1组的PCOS小 鼠可以迅速且完全恢复 PCOS 的症状和体征， 而其他比例的肌肉肌醇 /DCI 联合用药效果较差，甚至会加重卵巢多囊化，

17、尤其是高 DCI 含量组。一项 随机临床研究为比较肌肉肌醇和 DCI在PCOS患者治疗过程中不同比率的 疗效，研究者将 56 例 PCOS 患者随机分为 DCI 单独治疗组， 肌肉肌醇 /DCI 比率为1 : 3.5组、2.5 : 1组、5 : 1组、20 : 1组、40 : 1组和80 : 1组, 共七组，每组 8 例患者，所有患者在 3 个月内接受肌醇（ 2 g ， qd ）治疗。 研究表明， 40: 1 的肌肉肌醇 /DCI 联合用药是 PCOS 治疗的最佳水平， 可 以显著改善 PCOS 患者的排卵和内分泌代谢的情况， 且 DCI 比例越高， 卵 巢功能越低 38 然而，有研究表明高剂

18、量 DCI 的联合用药对 PCOS 患者妊娠结局显示了正 向影响。一项多中心随机、对照、双盲的研究显示，接受 3.6： 1 的肌肉肌 醇/DCI联合用药的PCOS患者，相较于接受40 : 1的方案有较高的ICSI 的妊娠率及活产率 39 。作者进一步研究显示，肌肉肌醇 /DCI 为 1.8： 1 较肌肉肌醇/DCI为20 : 1对进行ICSI的PCOS患者的卵母细胞质量有更 积极的影响 40。这与之前所得结果高剂量 DCI 对卵巢有不利影响结果 相悖。因此，肌肉肌醇与 DCI 之间的相互转化以及更为合适的肌肉肌醇 /DCI 联合用药比例仍需要进一步探索。3. 以肌醇为基础的联合用药1. 肌醇联

19、合二甲双胍：二甲双胍是 PCOS 患者恢复排卵的首选药，在短 期内具有抗高雄激素的作用， 但常导致不良事件， 包括胃肠道症状 （腹泻、 恶心、呕吐等）和代谢并发症 41 。肌醇联合二甲双胍能够有效改善 PCOS 患者卵巢功能。 研究表明二甲双胍 可以促进 PCOS 患者 IPG 继发性增加， IPG 能够激活胰岛素敏感细胞， 激 活葡萄糖氧化和非氧化代谢关键酶，从而影响胰岛素代谢。肌肉肌醇-IPG和 DCI-IPG 作为胰岛素信号通路的第二信使与二甲双胍具有协同效应， 在 IPG中加入DCI和肌肉肌醇可以显著改善 PCOS患者胰岛素抵抗和葡萄糖 代谢，降低雄激素水平，诱发排卵 14， 42-4

20、3 。一项随机单盲对照临 床研究将150例PCOS不孕妇女分为三组，分别是对照组（200 ug酸,qd ）、二甲双胍组（1500 mg二甲双胍 +200 叶酸，qd ）、肌醇组（肌 醇2 g+200ug十酸，bid ），7.5 mg来曲唑用于诱导排卵。结果显示，肌醇和二甲双胍联合治疗更能改善来曲唑耐药不孕症PCOS患者的卵巢功能44。一项纳入 355 名患者的荟萃分析结果显示，与接受肌肉肌醇治 疗相比，接受二甲双胍治疗的 PCOS 患者发生不良事件的风险显著增加（RR=5.17 ; 95% CI=2.919.17; P<0.001 ）。对于不耐受二甲双胍的患者，联合使用肌肉肌醇及二甲双胍

21、可降低二甲双胍的使用量，从而减少不 良事件发生概率 45。2. 肌醇联合枸橼酸氯米芬：枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate ，CC）是一种抗雌性激素化合物，可以增加 FSH 和 LH 的产生，广泛应用于 PCOS 导致不孕患者的促排卵治疗。有研究显示肌醇联合 CC 可以改善 PCOS 导 致不孕患者的生育能力。研究者对 50 例无排卵 PCOS 患者进行肌肉肌醇 治疗 3 个自发周期，并对仍然处于无排卵和 /或未能妊娠的患者进行肌肉 肌醇和 CC 的联合治疗。结果显示，肌肉肌醇能够改善 PCOS 妇女的卵巢 活动，其中 61.7% 的患者自发排卵， 38.3% 患者出现耐药，而肌

22、醇耐药的 患者在 CC 治疗后， 72.2% 的 PCOS 患者最终排卵 46。最近的一项随 机对照试验研究显示，肌肉肌醇和 CC 联合使用可显著提高排卵率，降低 对 CC 的耐受性，提高妊娠率，在 CC 诱导排卵的 PCOS 患者中补充肌肉 肌醇有良好的临床效益，但是该研究纳入人数较少，结果未能达到统计学 意义 47 目前肌醇联合 CC 具体作用机制尚不清楚，肌醇也可改善体内 FSH 和 LH 水平，诱发排卵，两者可能存在协同作用，但仍需进一步研究。3. 肌醇联合褪黑素：肌醇联合褪黑素治疗可协同改善 PCOS 患者胚胎质量。目前研究表明褪黑素可诱导 LH 和孕激素的产生，促进黄体化和排卵 4

23、8-49 。褪黑素是一种强大的自由基清除剂和广谱抗氧化剂， 尽管对卵 巢的作用不是特异性的，但是其可以灭活排卵过程中卵泡液中产生并释放 的大量活性物质，降低氧化应激对卵母细胞的影响 48， 50-51 。同时， 肌醇可以改善 PCOS 患者的胰岛素抵抗，降低雄激素水平，改善卵母细胞 及胚胎质量，褪黑素和肌醇都是体外受精阳性结果的有效预测因子，两者 具有协同作用。在一项随机、对照、双盲试验中，研究者将 526 名 PCOS 患者分为三组，分别是对照组（叶酸 400血）、联合用药组（肌醇 4000 mg+褪黑素3 mg+叶酸400，qd ）、肌醇组（肌醇4000 mg+叶酸 400，qd ），治疗

24、从周期第1日幵始，一直持续到胚胎移植后第14日， 肌醇和褪黑素显示出协同增强卵母细胞和胚胎质量的作用52 。4. 肌醇联合口服避孕药：口服避孕药作为一种调节 PCOS 患者月经周期的药物，已经成为长期治疗 PCOS 的传统疗法，以提供子宫内膜保护，调 节月经，改善皮肤异常，减少雄激素的生产53。雌激素和孕激素可以抑制 LH 释放和雄激素产生，并且雌激素可以增加肝脏性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）的合成，降低循环中游离雄激素水平，促进雄激素受体周围阻滞 54。肌醇为 FSH 的第二信使，可以调节葡萄糖摄取，改善胰岛素信号转导，增强 IP3 依

25、赖性钙释放，稳定细胞骨架，干扰卵巢和肾上腺雄激素的合成 41 ，两者合并使用可以显 著降低 PCOS 患者体内雄激素水平，诱发排卵。一项前瞻性临床研究显示 肌醇联合口服避孕药可以明显降低胰岛素水平及雄激素水平，改善血脂水 平，更有效地控制了患者的内分泌及代谢情况 55 。一项 meta 分析结 果显示， 肌醇联合口服避孕药可以更有效地改善 PCOS 患者的内分泌及代 谢情况，但仍需进一步研究来确定最佳的持续时间和对长期代谢结果的影 响56。因此，包括肌醇和口服避孕药的综合治疗是PCOS 患者长期治疗的良好选择。5. 肌醇联合其他药物：葡甘露聚糖是一种天然水溶性纤维，有研究显示其 联合肌醇治疗胰

26、岛素抵抗的 PCOS 患者更有利于降低血糖、胰岛素水平。 另外，基于代谢组学分析表明，葡甘露聚糖可增强 PCOS 患者对肌肉肌醇 和 DCI 的吸收 57。此外，莫那高林，一种他汀类的药物，能够降低雄 激素水平，促进 PCOS 患者恢复排卵，并且其具有抗氧化作用，可以进一 步控制细胞增殖和改善排卵功能 58。因此，肌醇与莫那高林联用，可 以更有效地改善 PCOS 患者血脂情况，降低患者雄激素水平，减少药物不 良反应，促进 PCOS 患者排卵 59 。4. 肌醇耐受患者的治疗策略当然并非所有 PCOS 患者对肌肉肌醇敏感， 有部分患者在治疗过程中出现 一定程度的肌醇耐药表现 46 。肌醇的吸收主要是在肠道中进行，肌肉 肌醇吸收减少可能是与 DCI 竞争或者其他转运体竞争分子 （如葡萄糖） 对 转运机制干扰导致的，当竞争分子对转运体亲和力或者浓度高于肌肉肌醇 时，将会拮抗肌肉肌醇转运，减少肌肉肌醇的吸收 60。已知，肌醇协 同转运蛋白 SMIT2 是唯一已知的位于十二指肠和空肠的肌肉肌醇转运体。由于 DCI 的 Km 低于肌肉肌醇， SMIT2 对 DCI 转运有优势，为避免肌肉 肌醇吸收减