2022胃癌外科治疗新动态(全文)

1、2022 胃癌外科治疗新动态（全文）摘要手术是胃癌治疗的基石。 在精准外科的理念下， 胃癌外科治疗呈现新动态， 从规范化的 D2 根治术到功能保留、微创手术与加速康复，在保证根治性 前提下，患者的治疗创伤与生命质量逐渐得到重视与提高。同时，包括免 疫治疗在内的综合治疗拓宽了胃癌外科的边界。笔者梳理国内外相关资料， 以胃癌分期为导向，详实阐述胃癌外科治疗新动态，旨在为临床工作提供 新思路。关键词普通外科； 胃肿瘤； 外科手术； 内镜切除； 转化治疗； 围手术 期治疗； 研究；进展20 世纪末， 胃癌的外科治疗在手术范围 （主要是淋巴结清扫） 方面逐步形 成统一认识，在此基础上迈向精准已成为新世纪

2、的主旋律。高科技的快速 发展推动着诊断、药物及内镜治疗等不断进步，进一步助力外科治疗相关 细节发展。笔者梳理国内外相关资料，以胃癌分期为导向，对胃癌外科治 疗的新动态进行阐述。一、早期胃癌：内镜治疗及功能保留手术淋巴结转移情况是早期胃癌治疗方式选择的关键因素。对于淋巴结转移风 险 <1% 的肿瘤， 内镜下黏膜下层剥离术已成为优选手术方式 （绝对或扩大 适应证）。根据术后病理学特点可对淋巴结转移风险进行评估，进而判断 是否需要追加手术治疗 1?2。对于临床评估无淋巴结转移而原发灶不符 合内镜切除标准的早期胃癌，功能保留手术成为目前实践和研究的热点。 保留幽门的远端胃切除术、近端胃切除术和次

3、全胃切除术（即保留较小残 胃的远端胃切除术）已被指南推荐1。而腹腔镜 - 内镜联合手术（laparoscopic and endoscopic cooperative surgery, LECS） 和前哨淋巴结导航手术（ sentinel node navigation surgery ， SNNS ）等尚属 探索性手术方式。LECS相关手术方式在间质瘤等黏膜下肿瘤中应用较多， 其在早期胃癌中的尝试也已开始 3。 SNNS 在日本、韩国等开展的单中 心队列研究中，患者均获得较好预后 4?5。韩国一项针对 SNNS 的多中 心随机对照研究（ SENORITA 研究）结果显示：与传统的腹腔镜胃癌根

4、治 术比较， 腹腔镜 SNNS 的 3 年无病生存率并未达到预期的非劣阈值， 在复 发后及时行补救手术的情况下， SNNS 患者的 3 年总体生存率、 3 年疾病 特异性病死率均和标准手术类似 6 。而 SNNS 患者术后身体机能、 临床 症状和营养状态等方面均优于标准手术患者 7。但因目前对于前哨淋巴 结示踪剂的选择等技术细节仍未达成共识， 尚不宜推荐 SNNS 为标准手术 方式 8。二、局部进展期胃癌一）手术之再思考20 多年来， 局部进展期胃癌的淋巴结清扫经历了一个规范化过程。随着研究者对胃癌肿瘤学特点的深入了解，清扫范围由 D1 到 D2+ （预防性腹主 动脉旁淋巴结清扫）的不断扩大，

5、乃至 D2 及 D2+ （治疗性腹主动脉旁淋 巴结清扫）的理性回归，精准治疗及微创治疗成为当代胃癌外科治疗新动 态的主要特点 9-10 。精准治疗的系列探索包含 JCOG0110 和 CLASS04 研究对于第 10 组淋巴 结清扫指征及方式的研究和 TOP?GC 研究（注册号： NCT04843215 ）等 研究对于网膜囊及大网膜切除理念的挑战11?14 。ADDICT研究（注册号：NCT02144727 ）基于前期JCOG9501研究中I B、U期胃癌患者第 11p 、12a 组淋巴结转移率为 0 的结果，验证缩小 D2 淋巴结清扫范围的 可能性10。伴随发病率的逐渐升高， 食管胃结合部腺

6、癌越来越受关注， 其中Siewert U型的治疗成为争论焦点，相关的下纵隔淋巴结清扫等问题 目前尚无定论。日本一项多中心、前瞻性研究结果显示：食管受侵犯长度 <4 cm 时无需积极清扫第 111 、 112 组淋巴结，此时淋巴结转移阳性率 <5% ，这为经腹经食管裂孔入路提供有利证据15。而下纵隔淋巴结清扫相关技术细节及腹腔镜手术的潜在优势也正在 CLASS10 研究（注册号： NCT04443478 ）中论证。上述研究多数尚未得出最终结论，但可充分体 现当代胃癌外科治疗趋向精准治疗的特点。微创治疗以腹腔镜为主要代表，其为胃癌手术带来重大变革，目前已在早 期胃癌中作为标准治疗方式推

7、荐。近期 CLASS01 和 KLASS02 研究结果 又为其应用于局部进展期胃癌奠定基础 16?17 。腹腔镜全胃切除术的可 行性也正在 CLASS07 、 KLASS06 等研究中进行检验。笔者相信：如 3D 和（或） 4K 腹腔镜及机器人等新型设备的不断发展会给胃癌外科微创治 疗带来更多期待。（二）治疗模式的进步单一手术治疗无法治愈所有胃癌患者。手术联合化疗等的围手术期治疗模 式已得到学界认可。 MAGIC 研究使新辅助治疗获得美国国立综合癌症网 络（ NCCN ）指南推荐，但其适应证及确切疗效尚存争议，而新型药物的 不断涌现将为围手术期治疗提供更多选择。近期部分临床研究进一步证实 新辅

8、助化疗的优势： RESOLVE 研究首次通过“头对头”设计证实与辅助化疗 比较，新辅助化疗患者可以获得更好的生存获益 18 。而同期的 PRODIGY 研究等亦得到类似结果19 。RELIAZATION研究证实新辅助治疗后微创 手术的可行性20 。CLASS03研究（注册号：NCT03468712 ）正在幵 展多中心研究验证新辅助治疗后微创手术的可行性。同时，化疗后腹腔镜 全胃手术方面的探索也在进行中 21 ?22。笔者相信：新辅助治疗与微创 手术的结合有望为患者带来更多获益。此外， ATTRACTION ?02、CHECKMATE649 等的研究结果揭示免疫治疗 在胃癌治疗领域的作用 23?

9、24。目前相关临床试验已拓展至新辅助治疗 领域，如 HLX10-006 ?GCneo （注册号： NCT04139135 ）、KEYNOTE585 等是国内外在研的新辅助化疗联合免疫治疗的前瞻性、 多中心研究25 。 这标志着胃癌免疫治疗的时代已经开启。三、晚期胃癌：转化治疗研究者已提出精准医疗下晚期胃癌基于转化及外科治疗的分型，治疗手段 趋于多元化，依赖于多学科团队的讨论决策 26?27 。较局限的远处淋巴 结转移（第 16 组淋巴结 a2/b1 亚组）、肝单发或寡转移等的治疗模式与 局部进展期胃癌相似，其肿瘤负荷及外科技术要求均较低，化疗联合 R0 手术的治疗模式已达成共识 1。而对于腹膜

10、转移等肿瘤负荷较大、转化 难度高的类型，如何提高药物疗效和探索腹腔治疗等新模式成为研究热点。 药物疗效是转化治疗成功与否的掣肘因素，三药联合化疗正成为晚期胃癌 转化治疗的新尝试 28 。靶向、免疫治疗等新型药物的出现可为转化治 疗提供更多契机， 如何筛选有效患者是药物治疗后续的研究重点 29 ?30 。 PHOENIX-GC 研究为胃癌腹腔治疗开辟新纪元，其后续系列研究也在进 行 中 31 。 我 国 在 研 的 多 中心 DRAGON 研 究 （ 注 册 号 ： ChiCTR-IIR-16009802 ）拟进一步验 证腹腔治疗模式的 优越性，而 HIPEC-02 研究则对 PHOENIX-G

11、C 方案（替吉奥 + 紫杉醇）联合腹腔热灌 注化疗的转化能力进行评估。四、围手术期管理的相关问题： 加速康复外科 （ enhanced recovery aftersurgery , ERAS）、营养及并发症合理高效的围手术期处理是外科治疗成功的前提。（一）ERASERAS 理念自 1997 年提出后，逐步影响着胃癌外科治疗。欧洲加速康复 外科协会于 2014 年发布胃切除术的 ERAS 指南确立胃切除术实施 ERAS 的框架32 0 ERAS在推广应用的过程中显示出广阔前景，同时也遇到一些实际问题。笔者相信：随着相关临床研究的陆续开展，我国研究者在如 何实施医护团队的培训、促进多学科协同配合

12、、提高患者的依从性、改善ERAS 方案的执行质量等各方面进行探讨改良，最终获得适合我国国情和 医疗保健体系的实施方案将促进 ERAS 的进一步推广0（二）营养胃癌患者中营养不良者居多，营养治疗也已成为胃癌综合治疗的重要组成 部分0及时的营养风险筛查、准确的营养评估、合理的营养底物选择和配 比，将改善患者的营养状况、纠正营养不良，可为胃癌手术的安全实施和 患者的顺利康复提供保障0 2019 年发布的胃癌围手术期营养治疗中国 专家共识（ 2019 版），对胃癌术前营养治疗的指征、术中留置空肠营养 管的考量因素、术后辅助治疗期间的营养治疗等临床问题进行系统阐述和推荐 33 （三）并发症日本、韩国和欧

13、美国家的数据库统计结果显示：胃癌术后总体并发症发生 率为 20%30% ，全胃切除术后总体并发症发生率相对更高 34 。术后 并发症直接关乎患者安危、延长住院时间及增加医疗费用，并且可能影响 后续抗肿瘤治疗。我国既往对于胃肠道术后并发症诊断登记缺乏规范、统 一的共识，汇报率较低，诊断一致性较差，难以反映真实现状 35 。随 着近年来对于手术安全及并发症规范化诊断、登记的推广，我国胃肠道术 后并发症的规范化诊断与治疗取得长足进步。 2018 年中国胃肠肿瘤外科 联盟、中国抗癌协会胃癌专业委员会共同发布中国胃肠肿瘤外科术后并 发症诊断登记规范专家共识（ 2018 版），可为各家医学中心规范化诊断

14、登记术后并发症提供参考 36 。同时，中国胃肠肿瘤外科联盟、中华消 化外科菁英荟等学术平台积极支持推动针对并发症发生现状、干预措施等 方面的临床研究，针对吻合口漏、胰瘘、十二指肠残端漏等并发症的发生 率、干预、转归等情况逐步生成源于国内医学中心的循证医学证据。笔者 相信：胃结直肠癌术后腹腔感染性并发症发生率现状研究 （PACAGE 研究） 等系列研究结果的发布，将为进一步提高我国胃癌术后并发症诊断与治疗 水平奠定基础 37 。五、胃癌外科的文献计量研究 笔者使用 CiteSpace 5.8R2 、VOS Viewer 1.6.17 等统计软件对 Web ofScience 核心数据中胃癌领域

15、2020 年发表研究论文进行计量学分析，从 临床研究方法学角度对胃癌临床研究的现状及进展进行简要分析，结果显 示：全世界胃癌研究仍主要集中在东亚（中国、日本、韩国）和欧洲（意 大利、德国、英国、西班牙、法国、荷兰） 。近 10 年来，我国胃癌领域的 研究数量逐步提升，为全世界胃癌防治的进步作出重要贡献。我国不仅发 文量排名全世界第 1 位，文献被引频次也位居首位，但在研究合作方面仍 然落后于美国。 Gastric Cancer 继续在胃癌研究发表网络中处于核心位置，其 2020 年发表研究论文的总被引频次 >2 900 次。2020 年全世界胃癌研究发文量 排名前 5 位的期刊分别为 M

16、edicine Gastric Cancer Annals of Surgical Oncology Scientific Reports 和 BMC Cancer 。从研究设计角度分析，回顾性研究仍然是胃癌领域临床研究的主要设计形式，其与前瞻性研究的数量比例高达5.5 ： 1。从研究类型角度分析，数量排序依次是病例对照研究、队列研究、可行性研究、随机对照研究和注册 研究。而倾向评分匹配、多变量分析和列线图则是此领域研究者使用最多 的统计学方法。通过关键词共现聚类分析， 2020 年胃癌领域的研究热点包括以下 4 个方 面：（1）幽门螺杆菌相关研究，主要涉及感染与胃癌发生、发展的分子生物学机制

17、及根除幽门螺杆菌与胃癌治疗的协同性2）胃癌的手术治疗相关研究，其中腹腔镜手术和术后并发症管理仍然是主要研究内容，同时还 包括进展期及转移性胃癌的微创外科治疗探索及与系统治疗的协同。（3 ）胃癌细胞凋亡及增殖相关基础研究， 其中自噬、细胞迁移、 上皮间质转化、 化疗耐药、微小 RNA、Stat3、AKT及B?;atenin 是2020年的研究热点 关键词。（ 4）系统治疗及生物标志物相关研究。与其他瘤种不同，2020年胃癌系统治疗的研究热点分布仍然呈现传统化疗药物、靶向药物及免疫 治疗并重的局面。这也侧面解释了胃癌疗效相关生物标志物研究火爆的原 因。胃癌的药物选择仍然亟待有效的疗效预测分子来指导临床实践。 其中，DNA甲基化、微小 RNA、长链非编码 RNA、循环RNA、外显子、微卫星不稳定等均是目前的热点研究方向。而从关键词突现强度及时间对研究 前