2021中国血友病防治进展盘点(全文)

1、2021中国血友病防治进展盘点（全文）血友病概述血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者表现为凝血因子哑（F哑）缺乏，后者表现为凝血因 子区（FK）缺乏，都是由于相应的凝血因子基因突变引起。F8基因位于X染色体的长臂Xq28，全长共187 kb，由26个外显子组成，可转录为长9.0 kb的mRNA。F9基因位于 X染色体的长臂 Xq27，全长共33 kb，包含8个外显子，F9 mRNA为2.8 kb。所有血友病患者中，血友病 A占80%85%，血友病B占15%20%。女性血友病患者极其罕见，但有 些血友病女性携带者也可以有出血表现。根据F哑或FX的活性

2、水平可将血友病分为 3型（表1 ）:表1血友病A/B临床分型因子活性水平临床分型出血症状V 1%重型肌肉或关节自发性出血15%中间型小手术/外伤后可有严重出血，偶有自发性出血5 40%轻型大的手术或外伤可致严重出血，罕见自发性出血（注：1%=1IU/dL ）血友病 A 和血友病 B 的临床表现基本相同， 主要表现为关节、 肌肉和深部 组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不 止等。若反复出血， 不及时治疗可导致关节畸形或 / 和假肿瘤形成， 严重者 可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。轻型患者一般很少 出血，只有在损伤或手术后才发生；重型患者自幼即有出血，身

3、体的任何 部位都可出血；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。如果患者出现上述症状且不能用其他原因来解释，应该考虑可能是血友 病，并进行相关实验室检查以便确诊。 本病要注意与血管性血友病、获得 性血友病以及其他遗传性和获得性凝血因子缺乏症鉴别。血友病目前还无法根治，其疾病特点决定了患者的全生命周期都必须得到 规范化管理。 急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家 庭进行自我注射。早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显 著减少因并发症导致的住院。家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切 监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。血友病患者应避免肌肉注

4、射和外伤。原则上禁服阿斯匹林或其他非甾体类 解热镇痛药以及所有可能影响血小板功能的药物。若有出血应及时给予足 量的替代治疗， 进行手术或者其他创伤性操作时， 应进行充分的替代治疗。血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。 综合关怀 包括血友病诊断、 治疗、并发症和 / 或合并症的处理等涉及多学科的医疗行 为，可促进患者的身心健康和提高其生活质量，同时降低并发症的发病率 和死亡率。此外，对于血友病患者个体而言，综合关怀团队还应将血友病患者及其家庭成员纳入，因为各种管理方案需要患者及其家庭成员的配合才能顺利实施。由多学科专业人员组成的团队根据患者临床实际情况和国 内相关诊疗共识 /

5、 指南提供协调性综合关怀， 可最大限度满足血友病患者的 治疗需求。综合关怀的核心要素包括为患者提供合理的治疗（并不仅限于急性出血的 处理）、随时提供急诊处理、提供及时准确的实验室诊断（包括抑制物测 定）、提供患者所需的基因重组和 / 或血浆源性凝血因子产品以及其他止 血药物。 血友病患者管理应优先考虑以下几点：患者数据登记和上报；防 治出血和关节损伤；迅速处理出血事件，包括关节出血后的物理治疗与康 复；疼痛管理；骨骼肌肉并发症的处理；抑制物的筛查与处理；合并症的 处理；口腔护理；生活质量评估与心理支持；遗传咨询与诊断；患者及其 家庭成员的持续性教育与支持等。全国性协调一致的规范化管理将有助于提

6、高我国血友病防治水平，要做到 这一点，就必须有全国性的血友病防治组织，有全国性的病例登记系统， 有足够且价格适中的血友病治疗相关产品供应。 我国从事血友病防治的有 关人员经过几代人的努力，已经逐步缩小了和先进国家的差距，下面将重 点介绍我国血友病防治体系建立的过程以及所取得的成绩。我国血友病防治历史沿革我国最早有据可查的血友病病例来自北京协和医院， 1924 年 4 月 21 日该 院为一名血友病合并枕部撕裂伤的患者在输血替代下成功进行了手术。1929 年，陈美珍在中华医学杂志发文讲述血友病的家族遗传方式，1933 年，冯兰认为血友病患者的家族应了解遗传方式，谨慎婚嫁生育。馨在中华医学杂志上报

7、道了一例血友病患者，该患者就诊的时间是1928 年底，这是目前检索到的国内最早的血友病文献报道。我国从 20 世纪 50 年代开始，陆续在各地建立了出凝血实验室，有关出 血性疾病的诊治也逐步发展起来。 1956 年，苏北医学院附属医院（南通 大学附属医院的前身）的王逸民在中华医学杂志上报道了采用凝血时 间、凝血酶元消耗试验、重钙化凝血时间进行 抗血友病球蛋白缺乏症（即 血友病A ）、血浆血栓形成质成份缺乏症（即 血友病B）及血浆血栓形成 质前质缺乏症（即F幻缺乏症）的实验室鉴别诊断的具体方法。1964年,上海瑞金医院的徐福燕教授在国际上首先建立了简易凝血活酶生成试验 并将其应用于血友病 A/B

8、及凝血因子幻缺陷症的诊断。1982年陈竺教授 在国内首先建立了凝血因子活性检测的一期法。为明确我国血友病的患病 率,由中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）杨天楹教授于1985年发起成立全国血友病协作组，于19861988年组织全国24省市37个地区对血友病进行了调查, 初步查明我国血友病的患病率为 2.73/10 万。 1987 年，中国医学科学院的沈岩教授和上海儿童医院的曾溢滔教授分别 在国内最早报道了基因诊断技术在血友病 A/B 中的临床应用； 2002 年， 中山大学附属第一医院徐艳文教授报道了国内第一例胚胎植入前基因诊 断用于血友病A。至今，血友病的基因诊断已经作为一种常规的诊断手

9、段，广泛应用于疾病的诊治在政府和各作为一种遗传性疾病，医保政策对于血友病的防治至关重要方面的共同努力下，血友病作为20种大病之一已于2013年纳入全国的大病医疗保险。随着医保政策和药品供应的不断改善（表2列举了我国历年上市的Fl /F区产品），国内的血友病替代治疗也从按需治疗逐步过渡 到预防治疗。2017年版国家医保目录正式将儿童血友病预防治疗纳入医 保报销范围。近两年儿童血友病预防治疗逐步从低剂量发展到中高剂量和 个体化预防，成人预防治疗也在部分省市展幵。这些进步大大提高了我国 血友病患者的生活质量。表2 F l /F区产品及所属企业与上市时间产品及所属企业 上市时间（年）产品及所属企业上

10、市时问（年）血浆源性F恻凝血菊原复合物匕海莱士1995上海莱士1995华兰牛物2(X "丨上海新兴1W绿十字（中国）2000国药集团（上海）1997成都蓉主2(X)1华兰生物2(X)8泰邦生物2012贵州泰邦2013国药集团（上海）2012山东泰邦2014同路生物2013南岳生物2019上海新兴2015山西康宝2019广州双林2020河北大安2020山西康宰2020成都蓉主2020博雅生物2020基丙重纽FHD广东卫伦生物2020拜耳（二代）2007血浆源性FK武山（三代）2012山东泰邦2020辉瑞（三代）2012基冈匝组FIX拜耳（三代）20 W辉瑞2013诺和诺徳（三代）202

11、(1赛诺菲（长效）2021神州细胞（一代）2021绿十字（三代）2021国内血友病基因治疗临床尝试起步较早1993 年上海复旦大学的薛京伦教授团队在国际上首次报道了血友病 B 基因治疗的临床试验， 该试验采用 逆转录病毒为载体，将人 FX基因导入患者皮肤原代纤维母细胞，经过基 因工程处理的细胞植入胶原后再通过皮下注射到患者，共进行了 2 例。 2003 年本元正阳基因技术股份有限公司研制的重组 AAV-2/ 人凝血因子 区注射液(rAAV-2/hF IX)获得国家新药审评中心批准进行一期临床试验， 中国医学科学院血液病医院的杨仁池教授作为该试验负责人，进行了 2 例临床观察。上述尝试都因为长期

12、疗效不佳而终止进一步试验。2019 年 11月，中国医学科学院血液病医院张磊教授团队与上海华东理工大学肖啸教 授团队合作，进行了 AAV载体表达人FX基因治疗血友病 B的临床探索， 目前已经完成 10 例受试者的临床给药，最早的三位患者治疗后观察期均 超过一年，FX活性稳定在 34.8%39.5%，无明显不良反应。张磊教授 团队与华毅乐健生物科技有限公司合作，进行了 AAV载体表达人F哑基因治疗血友病A的临床探索，2021年3月第1例入组，F哑活性最高达100%， 目前其他患者正在入组。我国现代血友病防治体系的建立一、世界血友病联盟对我国血友病防治的贡献1990 年经过中国卫生部与外交部协商，

13、批准中国医学科学院血液病医院 代表中国加入世界血友病联盟 ( World Federation of Hemophilia,WFH ) (卫外发( 90) 221 文件)，成为其国家成员组织的一员。为了提高我WFH 于 1993国医务工作者和血友病患者及其家庭成员对本病的认识，年 5 月 11 14 日，在天津举行了首届 WFH 中国血友病讲习班， 全国近200 位血液病专科医生、护士、检验人员和从事输血的专业人员参加了此 次讲习班。时任卫生部副部长的殷大奎先生接见了 WFH 官方代表团所有 成员，代表团成员由澳大利亚、英国、加拿大等国的医生和护士组成，由 时任 WFH 国际血友病培训中心(

14、International Hemophilia Training Centre,IHTC )委员会主席的凯文理查德(Kevin Richard)博士率领，加拿 大籍华人潘文钊( Man-Chiu Poon )教授为专家组成员。 此次会议对我 国血友病防治的普及推广起到了非常重要的作用。 1996 年 9 月 17 日，安 徽省卫生厅批准同意成立安徽省血友病管理中心，挂靠在安徽省立医院， 成为国内首家官方批准的省级血友病管理中心。2000 年 9 月 2224 日，由中国医学科学院血液病医院主办的第二届中 国血友病讲习班在天津举行。WFH医学委员会副主席卡罗尔卡斯珀( Carol Kasper

15、 )教授、加拿大籍华人潘文钊教授和陆冠雄 ( Koon-Hung Luke )教授等应邀与会。此外，还邀请了 37 位血友病患者和 40 位患者 家属参加会议，会议期间成立了全国血友病病友联谊会，由储玉光先生任 会长。 该联谊会自成立以来与医务工作者积极配合，在血友病患者宣教与 救助等相关方面做了大量卓有成效的工作，同时推动了我国血友病患者组 织的发展与壮大。 2010 年起各地血友病患者组织相继在其所在省市获得 官方注册，为促进我国血友病防治和医保政策的改善以及提升血友病关怀 水平方面起到了积极作用。2000年，在加拿大参加世界血友病大会期间，WFH时任主席布赖恩奥马霍尼（Brian O&#

16、39;Mahony ）先生率领 WFH官员与中国与会专家（阮长耿 院士、杨仁池、王学锋、孙竞等）举行了会谈，作为WFH的志愿者，潘文钊教授和陆冠雄教授等应邀与会。此次会谈后，WFH决定以天津、上海和广州三个城市为代表， 加大对于中国血友病防治的支持，布赖恩奥马霍尼先生率领WFH官方代表团于2001年对中国医学科学院血液病医院、 上海瑞金医院和广州南方医院进行了正式访问。2001年山东省卫生厅批准同意成立山东省血友病诊疗中心，挂靠在山东省血液中心。经WFH批准，我国先后有4个血友病中心与发达国家的血友病中心结为 姐妹中心：中国医学科学院血液病医院血友病中心于1997年与加拿大卡尔加里大学Foot

17、hills医院的血友病中心结为姐妹中心。我国一名血友病 患儿于1999年在加拿大成功接受了手术治疗。为此，WFH将1999年度WFH姐妹中心奖授予中国医学科学院血液病医院血友病中心与加拿大 Foothills医院的血友病中心（该奖于 2000年7月18日在加拿大蒙特利 尔市举行的第二十四届 WFH大会上正式颁发）。另外 3个姐妹中心是广 州南方医院与加拿大渥太华儿童医院（2000年）、香港玛丽医院与英国 皇家免费医院（2000年）、上海瑞金医院与加拿大Foothills医院-渥太华儿童医院（2002年）。这些姐妹中心的成立促进了我国血友病专业防 治队伍的建设。二、中国血友病协作组的成立及其贡献

18、在WFH的支持下，我国6家血友病中心(中国医学科学院血液病医院、北京协和医院、上海瑞金医院、广州南方医院、安徽省立医院、山东省血 液中心)于2004 年发起成立了中国血友病协作组(HemophiliaTreatme nt Cen ter Collaborative Network of Chi na, HTCCNC)。同时成立了 4个工作组：登记、实验诊断、护理和康复理疗工作组，2008年又成立了儿科工作组(表 3)。在中华医学会血液学分会血栓与止血学组 领导下，在WFH和/或加拿大姐妹中心专家的大力支持下，中国血友病协作组每年举办各种规模的血友病医生、护士、康复师、检验师等专业学习 班，对于

19、有志于从事血友病防治的医务人员进行培训，为中国血友病防治 工作培养了一批高素质的专业队伍。同时幵展患者/家属的教育。迄今共举办12次全国血友病大会，由6家创始中心轮流负责主办，参会人员包括 血友病防治的多学科有关专业人员和血友病患者/家属，使中国的血友病防治工作与国际相关领域前沿逐步接轨。中国血友病协作组的努力也得到了国内外有关方面的认可，2009年WFH正式将中国纳入其全球共同进步 联盟(Global Allianee for Progress, GAP )项目，并于 2010 年授予中国 血友病协作组的六家创始中心为“ WFH中国血友病培训中心”。表3中国血友病协作组各工作组的成绩工作组组

20、长取得的成绩登记杨仁幵发了全国血友病病例登记系统，2007年由纸质转换为网络版，2009年该系统被卫生部指定为国家血友病病例信息管理系统。池实验诊断王学锋与卫生部临床检验中心一道建立了F哑和F区活性检测的全国质控系统。护理孙竞制订和出版了血友病护理手册。儿科吴润 晖提出和推广了低剂量预防治疗方案，汉化了加拿大的儿童血友病生活质量评分系统(CHO-KLAT ) o康复理疗陈丽霞推广血友病的康复理疗，汉化了加拿大的关节评估系统 (HJHS) o除了与WFH合作以外，中国血友病协作组也积极争取社会各界的支持。2006年以来，诺和诺德血友病基金会为我国提供了十几项血友病发展项目，支持国内的血友病登记、

21、中心硬件建设、实验室质控、医患宣教等，为提高我国血友病防治水平做出了积极贡献。2007年以来，中华慈善总会和各地慈善协会、中国初级卫生保健基金会和多家药企等针对血友病患者 幵展了慈善救助项目。此外，我们还与有关方面合作出版了WFH官方刊物血友病的中文版，根据不同主题每年不定期出版，现已经出版发行4卷9期。20162020年，山东省等针对建档立卡的贫困血友病患者幵 展了精准扶贫工作。卫生部于 2009 年 11 月底决定建立血友病病例信息管理制度（ 卫办医政 函2009 981 ），并指定中国医学科学院血液病医院作为国家血友病病 例信息管理中心。同时，全国 31 个省、自治区和直辖市也按要求成立

22、了 省级血友病信息管理中心。 卫生部于 2012 年 12 月 7 日发布关于做好血 友病医疗服务工作的通知（ 卫办医政函 2012 1101 号）， 要求完善血 友病病例信息管理制度，建立血友病分级诊疗体系。此后，全国血友病登 记、防治体系网络正式建立，省地市县各级血友病中心陆续成立，目前向国家血友病病例信息管理系统上报有关数据的血友病中心已达 180 余家， 录入病例数近 4 万例。在国内血友病诊治发展之初，为解决一家医疗机构难以同时具备完整、有 效的 MDT 的难题， 2004 年北京协和医院（血液科、骨科、理疗科、口腔 科）联合北京儿童医院（儿科血液科）、北京人民医院（急诊科）、北京 朝阳医院（遗传咨询中心）在首都医学发展基金的支持下创建了符合当时 国情的 北京血友病综合中心，该模式有力推进了全国血友病综合管理中心 的建设，时至今日，它对国内一些地区尤其是边缘地区的血友病中心建设 仍具有借鉴意义。为全面落实卫办医政函 2012 1101 号文件和国卫医发 2019 50 号 文件的要求，中国血友病协作组与国家卫生健康委领导下的中国