青光眼的药物治疗(1)复习课程

1、青光眼的药物治疗(1)青光眼药物治疗的进展青光眼药物治疗的进展l药物剂型的改良药物剂型的改良l开发新的抗青光眼药物开发新的抗青光眼药物传统的青光眼药物传统的青光眼药物缩瞳剂缩瞳剂: 0.5: 0.52%2%的的PilocarpinePilocarpine眼液和眼液和 眼膏眼膏肾上腺能受体阻滞剂：肾上腺能受体阻滞剂： 0.5%Timolol0.5%Timolol、0.5%Betagan0.5%Betagan、 0.25%Betopic0.25%Betopic、 1 12% Mikelan 2% Mikelan (3)(3)肾上腺能受体激动剂：肾上腺能受体激动剂： 1%1%左旋肾上腺素，左旋肾上腺

2、素，0.1%Propine0.1%Propine(4)(4)全身碳酸酐酶抑制剂：醋氮酰胺全身碳酸酐酶抑制剂：醋氮酰胺(5)(5)高渗剂：高渗剂：5050甘油盐水、甘露醇甘油盐水、甘露醇新的抗青光眼药物新的抗青光眼药物1.1.a2a2肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂( (0.2%0.2%Aphagan, Aphagan, Allergan )Allergan )2.2.前列腺素衍生物前列腺素衍生物0.005% 0.005% Xalatan Xalatan (Pfizer)(Pfizer)，0.03% Lumigan0.03% Lumigan，(Allergan)(Allergan)，0.

3、0015%0.0015%， 0.004% Travatan( Alcon) 0.004% Travatan( Alcon)，Rescular(MSD)Rescular(MSD)3.3.局部碳酸酐酶抑制剂局部碳酸酐酶抑制剂2%2%Trusopt,1%AzoptTrusopt,1%Azopt4.4.合剂合剂Xalacom (Pfizer)Xalacom (Pfizer)，CosoptCosopt治疗青光眼的主要药物及其作用机制治疗青光眼的主要药物及其作用机制药物分类药物分类 作用机制作用机制 主要品种主要品种 局部用缩瞳药局部用缩瞳药 通过缩瞳促进房水流出通过缩瞳促进房水流出 匹罗卡品、卡巴胆碱匹

4、罗卡品、卡巴胆碱 局部用局部用肾上腺素受体阻肾上腺素受体阻滞剂滞剂 减少房水生成减少房水生成 噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔左布噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔左布诺洛尔和美替洛尔诺洛尔和美替洛尔 局部用局部用肾上腺素受体激肾上腺素受体激动剂动剂 促进房水流出和减少房水促进房水流出和减少房水生成生成 肾上腺素、地匹福林、阿可乐定溴莫肾上腺素、地匹福林、阿可乐定溴莫尼定尼定 口服碳酸酐酶抑制剂口服碳酸酐酶抑制剂 减少房水生成减少房水生成 乙酰唑胺、醋甲唑胺、二氯磺胺乙酰唑胺、醋甲唑胺、二氯磺胺局部用碳酸酐酶抑制剂局部用碳酸酐酶抑制剂 减少房水生成减少房水生成 多佐胺、布林佐胺多佐胺、布林佐胺 局部用前

5、列腺素衍生物局部用前列腺素衍生物 通过影响葡萄膜巩膜通道通过影响葡萄膜巩膜通道促进房水流出促进房水流出拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列胺胺 新型抗青光眼药物的新型抗青光眼药物的作用机制和临床应用作用机制和临床应用前列腺素拟似物的作用机制前列腺素拟似物的作用机制l通过角膜酶将前体药物水解成为具有活性的通过角膜酶将前体药物水解成为具有活性的“游离游离酸酸”l游离酸与睫状体的游离酸与睫状体的FPFP受体结合以产生作用受体结合以产生作用l激活激活FPFP受体上调受体上调MMPsMMPs以降解葡萄膜巩膜旁路的细胞以降解葡萄膜巩膜旁路的细胞外蛋白（如胶原）外蛋白（如胶原）l

6、结果：葡萄膜巩膜通路滤过增加，眼压降低结果：葡萄膜巩膜通路滤过增加，眼压降低l前列腺素拟似物可能同时增加小梁网滤过前列腺素拟似物可能同时增加小梁网滤过前列腺素衍生物作用机制前列腺素衍生物作用机制前列腺素衍生物的化学结构前列腺素衍生物的化学结构LatanoprostIsopropyl UnoprostonePGF2 isopropyl esterOHOHOHONHBimatoprostCF3OHOHOOHOOTravoprostOHOHOHOOOHOHOOOOHOHOHOOFPDPEP1EP3EP4PGF2a129 +/- 1218,00060024400曲伏前列素曲伏前列素52 +/- 246

7、,0009,5403,50041,000贝美前列素贝美前列素83 90,000951,27026,000拉坦前列素拉坦前列素92 +/- 1426,0002,0007,90075,000乌诺前列酮乌诺前列酮5,649 +/- 893 43,00012,00015,20022,000化合物化合物受体结合力受体结合力 (Ki, nM)前列腺素衍生物的受体结合力比较前列腺素衍生物的受体结合力比较注注: : 表格中数字越小表格中数字越小, , 表示受体的结合力越高表示受体的结合力越高前列腺素衍生物前列腺素衍生物: :一线抗青光眼药一线抗青光眼药l良好降压效果良好降压效果(20(2035%)35%)；l

8、一次剂量，使用方便；一次剂量，使用方便；l局部耐受性好；局部耐受性好；l眼全身副作用少。眼全身副作用少。前列腺素衍生物的适应症前列腺素衍生物的适应症l开角型青光眼开角型青光眼l高眼压症高眼压症l慢性闭角型青光眼慢性闭角型青光眼X Xalatanalatan和和TimololTimolol降压效果比较降压效果比较X Xalatanalatan和和TimololTimolol降压效果比较降压效果比较XalatanXalatan组组TimololTimolol组用药前后眼压变化组用药前后眼压变化分组分组基线期基线期1周周2周周4周周8周周Xalatan25.81.615.93.716.43.816.

9、23.815.63.7Timolol24.72.217.53.116.62.3181.917.91.8t检验：各个时期的眼压比较差异无显著性意义，检验：各个时期的眼压比较差异无显著性意义，P0.05 ZOC曲伏前列素曲伏前列素的疗效研究的疗效研究: :概述概述l 交叉交叉研究显示平均眼压下降幅度可达到研究显示平均眼压下降幅度可达到 9 mmHg 9 mmHg (33%) (33%) l美国美国为期为期 12 12 个个月的有效性研究中月的有效性研究中, , 平均平均眼压下降眼压下降为为 6.6 - 8.1 mmHg 6.6 - 8.1 mmHgl其它其它国家为期国家为期 9 9 个个月的有效性

10、研究中月的有效性研究中, , 平均平均眼压眼压下降可达到下降可达到 9 mmHg (33 %) 9 mmHg (33 %) l 疗效比疗效比 0.005% 0.005% 拉拉坦前列素更好或相同坦前列素更好或相同l 疗效疗效明显优于明显优于 0.5% 0.5% 噻吗心安噻吗心安 ( (每日两次每日两次) )l 协同协同治疗被证实同样有效治疗被证实同样有效161718192021222324252600.51.534.56912*p0.0007平均平均眼压眼压 (mm Hg)研究研究随访随访 (月月)*Travoprost(n=197)Timolol(n=195)在在 10 AM 时时的平均眼压的

11、平均眼压 美国美国12个月关键性研究个月关键性研究Latanoprost(n=193)苏为坦: 可降低IOP达9mmHg (美国)Netland PA et, et al. Am J Ophthalmol. 2001;132:472-484.苏为坦苏为坦: :平稳持续的降压效果平稳持续的降压效果(9(9mmHg)mmHg)长达长达3 3年以年以上上平均眼压平均眼压下降下降(mmHg)-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 000.5 1.534.569121518212427303339Goldberg study随访研究随访研究苏为坦苏为坦TM关键性试验（关键性试验（n=49) 病人

12、病人 9am测量的眼压值，测量的眼压值，9pm滴眼液滴眼液曲伏前列素曲伏前列素: : 有效控制眼压波动在正常范围有效控制眼压波动在正常范围0 05 5101015152020252530300481216202428滴药后小时数滴药后小时数平均眼压平均眼压 (mm Hg)3.6mmHg曲伏前列素曲伏前列素: : 有效控制日间眼压被动有效控制日间眼压被动 Drance SM. Arch Ophth, 1963;70: 302-311 Drance SM. Arch Ophth, 1960; 64: 494-501 Alcon Data on File曲伏前列素曲伏前列素: :良好良好的眼部及全身

13、安全性的眼部及全身安全性v 眼部眼部不良反应不良反应 所有所有前列腺素共有的眼部充血前列腺素共有的眼部充血, , 但是是无痛性的但是是无痛性的 多数患者的眼部充血为轻度多数患者的眼部充血为轻度, , 且随治疗的进展而减低且随治疗的进展而减低 因因充血退出研究的患者少于充血退出研究的患者少于 3%3% 睫毛睫毛改变的发生率较低改变的发生率较低 虹膜虹膜颜色的改变亦较少发生颜色的改变亦较少发生v 全身全身不良反应不良反应 未未报告黄斑囊样水肿的病例报告黄斑囊样水肿的病例 未未报告视野恶化的病例报告视野恶化的病例 未未观察到角膜厚度及角膜内皮发生变化观察到角膜厚度及角膜内皮发生变化 未未发现患者血液

14、生化学指标的改变发现患者血液生化学指标的改变22肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体激动剂0.2% 0.2% AlphaganAlphagan成份成份 : 0.2% : 0.2%酒石酸溴莫尼定酒石酸溴莫尼定 作用部位作用部位 : : 兴奋眼部兴奋眼部 2 2受体受体降眼压机理：降眼压机理： 减少房水产生减少房水产生 增加房水经葡萄膜巩膜外流增加房水经葡萄膜巩膜外流 0.2%Brimonidine 和 1 % Car te ol o l 降眼压 效 果 比 较用 药 时 间73M2M1M2w1w用 药 前眼 压2423222120191817CarteololBrimonidine0.2%0.2%

15、AlphaganAlphagan安全性评价安全性评价1. 1. 全身全身-对血压、心率无影响对血压、心率无影响 2. 2. 局部局部-对瞳孔无影响对瞳孔无影响 3. 3. 部分病人出现嗜睡部分病人出现嗜睡, , 口干口干4. 4. 无明显局部不良反应无明显局部不良反应局部碳酸酐酶抑制剂局部碳酸酐酶抑制剂l1996-Trusopt: 2% Dorzolamide (1996-Trusopt: 2% Dorzolamide (多佐胺多佐胺) )l1998-Azopt (1998-Azopt (派立明派立明): 1% ): 1% Brinzolamide (Brinzolamide (布林佐胺布林佐

16、胺) )l1999-Cosopt:1999-Cosopt:多佐胺多佐胺 + + 噻吗心安噻吗心安派立明派立明 - -适应症适应症l开角型青光眼和高眼压症开角型青光眼和高眼压症l可作为对可作为对受体阻滞剂无效或有使用禁受体阻滞剂无效或有使用禁忌的患者的单独治疗用药忌的患者的单独治疗用药 l或者作为或者作为受体阻滞剂的协同治疗药物受体阻滞剂的协同治疗药物派立明派立明单独应用时的降眼压效果单独应用时的降眼压效果三个月后的结果 每天给药两次和每天给药三次, 临床疗效相当, 统计学结果无显著性差异派立明派立明联合用药可再降低眼压约联合用药可再降低眼压约20%20%三个月后的结果三个月后的结果 派立明 与

17、05%噻吗心安协同治疗(均为每天给药两次),继续降眼压幅度平均为3.6-5.3mmHg，与初始值相比具有显著的统计学差异，并明显优于安慰剂组。派立明和贝特舒派立明和贝特舒联合联合用药前后眼压结果用药前后眼压结果 用药时间用药时间 眼压值分布眼压值分布 用药前后眼压用药前后眼压 随机化配对设计随机化配对设计t检验检验 x s 差值分布差值分布(ds ） t 值值 P 值值 用药前用药前 25.314.69 用药后用药后2周周 18.864.31 6.453.56 6.78 0.001 用药后用药后4周周 18.234.28 7.094.41 6.0 1 0.001 用药后用药后6周周 17.98

18、3.64 7.333.51 7.8 2 0.001 用药后用药后8周周 16.743.02 8.582.94 10.92 18 18 mmHgmmHg者具有者具有较大的危险发生具有临床显著意义的视野损失进展较大的危险发生具有临床显著意义的视野损失进展. .VanVedlhuisen, et al, AJO 130, 429-440 October 2000AGIS 7AGIS 7眼压持续低于眼压持续低于 18 18 mmHg mmHg 与视野的稳定性呈正相关与视野的稳定性呈正相关随访时间随访时间 (年年)543210-1 0 1 2 3 4 5 6 7100% 随访随访75 - 99% 随访随

19、访50 - 74% 随访随访0 - 49% 随访随访视野缺损平均分值的变化视野缺损平均分值的变化眼压小于18 mmHg的随访者的百分比AGIS Investigators, 2000, Am. J. Ophthalmol., 130, 429-44020.2 mmHg16.9 mmHg14.7 mmHg12.3 mmHg平均眼压平均眼压Dr. DuBiner CCOS Dr. DuBiner CCOS 报告总结报告总结l 更低的眼压可减缓青光眼的发作更低的眼压可减缓青光眼的发作l 更低的眼压更低的眼压可减缓青光眼的进展可减缓青光眼的进展l 平稳的眼压平稳的眼压可减少青光眼的损害可减少青光眼的损

20、害l 靶眼压靶眼压应根据每个患者的具体情况和治疗需要进行设定应根据每个患者的具体情况和治疗需要进行设定. . “ “靶眼压靶眼压”是指接近阈值水平的是指接近阈值水平的眼压及其稳定性眼压及其稳定性. . - - Goldberg, Madrid, Spain)Goldberg, Madrid, Spain)四四.靶眼压的概念靶眼压的概念l靶眼压应是一个眼压范围，在这个靶眼压应是一个眼压范围，在这个眼压范围里，青光眼性视神经病变眼压范围里，青光眼性视神经病变和视野损害的进程将得到控制和视野损害的进程将得到控制l在整个治疗过程中，靶眼压应不断在整个治疗过程中，靶眼压应不断得到调整得到调整“靶眼压靶眼

21、压”的概念的概念l不同青光眼类型不同青光眼类型l不同视功能损害程度不同视功能损害程度l不同的病程阶段不同的病程阶段 靶眼压是可变的，动态的靶眼压是可变的，动态的确定靶眼压的因素确定靶眼压的因素l诊断时眼压水平；诊断时眼压水平；l视功能损害程度；视功能损害程度；l病人的生活预期值；病人的生活预期值；l视功能损害的危险因素。视功能损害的危险因素。临床上如何确定靶眼压临床上如何确定靶眼压l以基线眼压为标准（欧美国家）以基线眼压为标准（欧美国家） OAGOAG：早期：降低：早期：降低3030 进展期：降低进展期：降低 TGTG：降低：降低 HTHT：降低：降低临床上如何确定靶眼压临床上如何确定靶眼压l

22、根据病程和视功能制定不同的目标眼压根据病程和视功能制定不同的目标眼压 OAGOAG：早：早 期：期：4 41818mmHgmmHg 进进 展展 期：期： 15mmHg15mmHg 晚晚 期：期： 101012mmHg12mmHg在原发性开角型青光眼（在原发性开角型青光眼（POAG)POAG)或或高眼压症中的靶眼压高眼压症中的靶眼压 早期早期 17 17mmHg (35%) mmHg (35%) 进展期进展期 12 12mmHg (50%) mmHg (50%) NTG 11mmHg (30%) NTG 11mmHg (30%) 20%-30% 20%-30%五五. .昼夜眼压波动昼夜眼压波动

23、在进行青光眼的药物治疗时，必须了解如果知道. 眼压峰值 出现时间 眼压波动范围 根据眼压波动规律确定治疗方案，会获得更好的治疗效果房水外流昼夜节律房水外流昼夜节律l早晨:最高；下午: 轻度下降l睡眠期间: 早晨值的一半l分泌速率：白天 2.75 l/minl噻吗心安在白天能持久显著地抑制房水外流，但在睡眠期间无效眼压波动的一些研究结论l个体眼压每日都有波动个体眼压每日都有波动, , 并受到各种因并受到各种因素的影响素的影响l这种波动在青光眼病人中也是不正常的这种波动在青光眼病人中也是不正常的l较大幅度的眼压波动是导致青光眼患者较大幅度的眼压波动是导致青光眼患者病情进展和视野损害的重要危险因素病

24、情进展和视野损害的重要危险因素l周期性或偶发性达到眼压波动峰值的患周期性或偶发性达到眼压波动峰值的患者，可由于累积性损害导致视野的损失者，可由于累积性损害导致视野的损失昼夜眼压波动和青光眼性损伤的关系Capriolli- 在AGIS的患者中，眼压波动是导致青光眼进展的基本或重要危险因素. ( ICO glaucoma society 2003 Chantily, France. AAO 2003 Anaheim)Lichter-CIGTS研究显示较大幅度的眼压波动是预测视野恶化的主要危险因子之一 ( sub-speciality day New Orleans 2004)Hughes- 对临床

25、认为眼压得到控制，但视野损害持续进展的患者进行24小时监测，发现80%的患者具有眼压的波动 ( Journal of Glaucoma 2003:12:232-236)AGISAGIS：眼压昼夜波动与视野丧失l昼夜眼压波动与视野缺损呈正相关l平均眼压和视野进展之间没有相关性l只有排除眼压波动因素后，平均眼压才具有统计学意义l平均眼压和眼压波动之间存在微弱相关性l因此，与平均眼压相比，眼压波动是一种更独立更有力的与青光眼视野进展有关的指标ASRANI, et. al. 2000, Large Diurnal Fluctuations in Intraocular Pressure Are an

26、Independent Risk Factor in Patients With Glaucoma, J. Glaucoma5 5 年内疾病进展的相对危险性年内疾病进展的相对危险性01234561.005.76昼夜眼压波动范围昼夜眼压波动范围3.1 mm Hg3.1 mm Hg昼夜眼压波动范围昼夜眼压波动范围5.4 mm Hg5.4 mm Hg相对危险性相对危险性昼夜眼压波动范围和青光眼进展昼夜眼压波动范围和青光眼进展日间眼压波动与青光眼疾病进展日间眼压波动与青光眼疾病进展 Asrani et al J Glaucoma 2000;9:134-1421212434388885757020406

27、080100患者日间眼压波动11.8mmHg患者日间眼压波动 588m）：假性高眼压！OHT ？ 薄角膜(510m):眼压测量值偏低！NTG？CCT增减50m，眼压相应校正2.5mmHg OHT,NTG，高度近视或激光角膜屈光手术 POAG患者应常规作角膜厚度测量！并根据CCT 对靶眼压进行校正八八. .治疗方案与个体化治疗治疗方案与个体化治疗决定治疗方案时应考虑的因素l治疗前眼压；l视功能状态（视野、视力）；l病人期望值和生活质量；l治疗费用和卫生经济；欧洲青光眼协会欧洲青光眼协会20032003年新治疗目标年新治疗目标l开始治疗时就应采取强有力的措施控制眼内压，以阻止青光眼损伤的进一步恶化

28、l药物治疗应着眼于疗效，耐受性以及依从性 “使用药物最少，不良反应最少， 疗效最佳是治疗所追求的一贯目标。”4EGSEGS推荐的最佳治疗方案推荐的最佳治疗方案尽量降低眼部刺激性尽量降低眼部刺激性让患者了解可能出现的不良反应让患者了解可能出现的不良反应尽量减少给药的数量，浓度以及给药次数尽量减少给药的数量，浓度以及给药次数简化治疗给药方案简化治疗给药方案教会患者如何正确地滴用药物教会患者如何正确地滴用药物患者应具有相应知识并积极参与治疗患者应具有相应知识并积极参与治疗 “ “由于青光眼是一种长期的、进行性的疾病，由于青光眼是一种长期的、进行性的疾病，患者需频繁局部给药和定期随访，因此治疗中患者能

29、患者需频繁局部给药和定期随访，因此治疗中患者能否长期合作是治疗成功与否的关键。否长期合作是治疗成功与否的关键。“12制定青光眼药物治疗方案的一些原则制定青光眼药物治疗方案的一些原则l治疗前确认基础眼压水平，评估视野和视神经损害程度l确定靶眼压l选择治疗药物：单独用药或联合用药l用最少的药物来达到预期治疗效果l将全身和局部副作用减到最小l教育患者，提高正确患者依从性l治疗过程中靶眼压范围是动态的，应不时重新评估并修正l最佳的治疗方案应该是根据病人的眼压和视功能损害，衡量治疗的风险与收益后，制定个体化的治疗方案个体化的治疗方案个体化的治疗方案 l根据每个青光眼患者的特点青光眼患者的特点制定青光眼药

30、物治疗的方案 l为每位青光眼患者制定制定“靶眼压靶眼压”，根据“靶眼压”来选择合适的降眼压药物 l作24小时眼压测量，掌握患者的眼压波动曲线，据此制定个体化用药方案！制定个体化用药方案！ （眼压峰值前一小时给药，降低峰值眼压，平稳控制眼压和减少眼压波动）l医生和患者都应熟悉熟悉治疗方案可能存在的利弊，并进行充分的评价评价!最新治疗方案最新治疗方案 l每日用药一次非选择性 beta-受体拮抗剂 （噻吗心安）前列腺素拟似物（如 曲伏前列 腺素）最新治疗方案最新治疗方案 l无法耐受Beta-受体拮抗剂患者可以使用前列腺素类药物局部CAI/ Alpha受体激动剂l已使用全身Beta-受体拮抗剂患者可以

31、使用前列腺素类药物局部CAI/ Alpha受体激动剂最新治疗方案最新治疗方案 l联合用药 （2种药物）前列腺素类药（苏为坦）+ beta-受体拮抗剂（噻吗心安），均 qd 无法耐受beta-受体拮抗剂者可使用局部CAI药物（派立明）最新治疗方案最新治疗方案 l联合用药 （3种药物）前列腺素类药（苏为坦）+ beta-受体拮抗剂（噻吗心安）+局部CAI药物（派立明）或 Alpha受体激动剂缩瞳剂 （对人工晶体眼和无晶体眼可早期使用）最新治疗方案最新治疗方案 l联合用药 （4种药物）？l仅在手术风险太高或短期降眼压时，才全身用CAI l神经保护九九. .临床医生易忽视的问题临床医生易忽视的问题l不同种类药物的药代学、药动学特点