病毒性肝炎研究进展

1、病毒性肝炎研究进展病毒性肝炎研究进展 慢性乙肝病毒感染的全球分布情况慢性乙肝病毒感染的全球分布情况在亚洲在亚洲 50% 的的 阳性慢乙肝患者有前阳性慢乙肝患者有前C区变异区变异19%21%16%11%20% 感染率高。感染率高。 通常为围产期或幼儿期感染。通常为围产期或幼儿期感染。 同时感染其它嗜肝病毒。同时感染其它嗜肝病毒。亚太地区慢性乙肝病毒感染的特点亚太地区慢性乙肝病毒感染的特点慢性乙肝病毒感染的自然史慢性乙肝病毒感染的自然史30 - 50 年年死亡死亡 , 1994冰山疾病冰山疾病潜伏期长潜伏期长发病率高发病率高危害大危害大哪些人群需要筛查感染哪些人群需要筛查感染? ?出生出生于高于高

2、发地发地区的区的人群人群同性恋患者吸吸毒毒者者血血液液透透析析患患者者感感染染患患者者妊妊娠娠妇妇女女有家有家属史属史的家的家庭成庭成员员与乙与乙肝患肝患者有者有性接性接触者触者上述人群中血清标志物的发生率上述人群中血清标志物的发生率人人 群群血清标志物的发生率血清标志物的发生率(%)(%)（）（）所有标志物出生于高发地区的人群出生于高发地区的人群 13 70-8513 70-85同性恋患者同性恋患者 6 35-806 35-80吸毒者吸毒者 7 60-807 60-80血液透析患者血液透析患者 3-10 3-10 20-8020-80 感染患者感染患者 8-11 89-908-11 89-9

3、0妊娠妇女妊娠妇女 0.4-1.5 0.4-1.5 有家属史的家庭成员以及有家属史的家庭成员以及 与乙肝患者有性接触者与乙肝患者有性接触者 3-6 30-603-6 30-60 感染的定义感染的定义 与诊断标准的共识与诊断标准的共识 ()定定 义义1 1、慢性乙肝、慢性乙肝: : 持续感染引起肝内慢性坏死炎症，分为持续感染引起肝内慢性坏死炎症，分为和的慢性乙肝。和的慢性乙肝。2 2、非活动的携带状态、非活动的携带状态: : 肝内持续感染但肝内持续感染但没有明显进行性坏死炎症。没有明显进行性坏死炎症。3 3、缓解乙肝、缓解乙肝: : 先前有感染但目前没有活动性病先前有感染但目前没有活动性病 毒感

4、染和疾病的病毒学、生化学或组织学的依据。毒感染和疾病的病毒学、生化学或组织学的依据。4 4、乙肝的急性恶化或复发间隙性升高超过正常上限、乙肝的急性恶化或复发间隙性升高超过正常上限的的1010倍和超过基线的倍和超过基线的2 2倍倍. .5 5、乙肝的再活动、乙肝的再活动: :原来认为是静止的携带状态原来认为是静止的携带状态 或缓解乙肝的患者肝内再次出现活动性坏死炎症或缓解乙肝的患者肝内再次出现活动性坏死炎症. .6 6、清除、清除: : 先前者丢失先前者丢失7 7、血清转换、血清转换: :先前和抗者出现先前和抗者出现 丢失和抗丢失和抗, , 血清血清 下降至下降至 105 .6 1. 6月月 2

5、. 2. 血清血清 105105 3. 3. 持续或间隙性水平的升高持续或间隙性水平的升高 4. 4. 肝活检提示慢性肝炎肝活检提示慢性肝炎( (坏死炎症评坏死炎症评分分4)4)非活动的携带状态非活动的携带状态: : 1. 6 1. 6月月 2. ,2. ,抗抗 3. 3. 血清血清 105 105 4. 4. 水平持续正常水平持续正常 5. 5. 肝活检证实无明显的肝炎肝活检证实无明显的肝炎( (坏死炎症坏死炎症评分评分4)105, 105但正常者但正常者: : 1 1次次/3-6m/3-6m 若若1-2,1-2,复查复查 1 1次次/1-3m/1-3m 若若22达达3-6m, , 1053

6、-6m, , 105者者, , 需要肝活检和治疗需要肝活检和治疗 在这些人群中需要筛查在这些人群中需要筛查 不活动的携带者不活动的携带者: : 1 1次次/6-12m/6-12m 若若1-2,1-2,检查血清检查血清 水平并排除其他肝病水平并排除其他肝病 在这些人群中需要考虑筛查在这些人群中需要考虑筛查感染的预防感染的预防对携带者就如何防止传播的问题给予咨询对携带者就如何防止传播的问题给予咨询与携带者有性接触或家庭接触者应该检测与携带者有性接触或家庭接触者应该检测 ( ( 和抗和抗) )，如果阴性，接受乙肝疫苗。，如果阴性，接受乙肝疫苗。感染母亲的新生儿应接受、出生时接受感染母亲的新生儿应接受

7、、出生时接受乙肝疫苗并全程接种。乙肝疫苗并全程接种。处于感染的高危人群，如母亲的新生儿、处于感染的高危人群，如母亲的新生儿、 健康护理人员和血透患者应接受对疫苗反应的检测。健康护理人员和血透患者应接受对疫苗反应的检测。 新生儿：新生儿：3-93-9月月 健康护理人员：健康护理人员：1-61-6月月 血透患者：每年一次血透患者：每年一次 慢性乙肝的治疗慢性乙肝的治疗关键问题关键问题治疗的疗程治疗的疗程治疗的目标治疗的目标评估临床反应评估临床反应的标准化的标准化治疗反应的定义、治疗反应的定义、提供优化的治疗方案提供优化的治疗方案抗病毒治疗应答的定义抗病毒治疗应答的定义应答类型应答类型 指指 标标生

8、化学应答生化学应答() 下降至正常下降至正常病毒学应答病毒学应答() 血清血清 下降至下降至105 ， 消失消失组织学应答组织学应答() 组织学活性指数下降组织学活性指数下降2点点完全应答完全应答() 生化学应答生化学应答+病毒学应答病毒学应答 +组织学应答消失组织学应答消失主要目标主要目标 清除或永久性抑制。清除或永久性抑制。短期目标短期目标 减轻肝脏炎症，防止肝脏失代偿的发生。减轻肝脏炎症，防止肝脏失代偿的发生。 确保治疗结束时或治疗结束后确保治疗结束时或治疗结束后6 61212个月个月 阴转（者，血清阴转（者，血清 转换），恢复正常。转换），恢复正常。长期目标长期目标 防止肝炎复发导致肝

9、脏失代偿，防止肝硬化防止肝炎复发导致肝脏失代偿，防止肝硬化 进展和肝癌发生，延长生存期。进展和肝癌发生，延长生存期。慢性乙肝治疗的目标慢性乙肝治疗的目标应答时限应答时限治疗治疗维持应答维持应答治疗结束治疗结束6M持久应答持久应答12M持久应答持久应答612治疗结束时应答治疗结束时应答 目前被世界医学界公认的慢性乙肝治疗途径为：目前被世界医学界公认的慢性乙肝治疗途径为： 抗病毒抗病毒 免疫调节免疫调节 保肝保肝 抑制胶原活动（抗纤维化）抑制胶原活动（抗纤维化） 上述四种途径的综合疗法上述四种途径的综合疗法关键：抗乙肝病毒（），关键：抗乙肝病毒（）， 有效抑制的复制，阻止病情的发展有效抑制的复制，

10、阻止病情的发展治疗药物-干扰素干扰素核苷类似物核苷类似物1-胸腺素和其它免疫调节药物胸腺素和其它免疫调节药物传统中药和中药制剂传统中药和中药制剂 -干扰素干扰素 拉米夫定拉米夫定 阿德福伟阿德福伟-干扰素干扰素抗病毒、抗增殖和免疫调节作用。抗病毒、抗增殖和免疫调节作用。推荐剂量和疗程：推荐剂量和疗程：5,5,或或1010，, 4-6m, 4-6m。-干扰素对抑制复制以及缓解肝脏疾病是干扰素对抑制复制以及缓解肝脏疾病是有效的。有效的。各类慢性乙肝患者对各类慢性乙肝患者对-干扰素的疗效是不干扰素的疗效是不同的。同的。 1515项临床试验用治疗后持续反应率项临床试验用治疗后持续反应率0%5%10%1

11、5%20%25%30%35%40%37%17%33%12%8%2% 对照组对照组( )对干扰素治疗无反应者对干扰素治疗无反应者对对无无反应者反应者再单独再单独 用，用，治疗反治疗反应率低应率低对治疗无反应的预测因素对治疗无反应的预测因素血清水平正常血清水平正常血清血清 水平高水平高核心启动子或前核心启动子或前C区变异区变异()儿童期感染儿童期感染失代偿性肝病失代偿性肝病疾病或治疗引起的免疫抑制疾病或治疗引起的免疫抑制合并或感染合并或感染男性男性轻到中度肝病轻到中度肝病亚州人亚州人核苷类似物核苷类似物泛昔洛韦能抑制的复制，但期临床试验发现其作用有限。拉米夫定已被证实抑制复制非常有效。阿德福韦和恩

12、替卡韦也显示出抑制复制的有效性和安全性。依曲西他平()、克拉夫定()、脱氧胸腺嘧啶()和其它新的核苷类似物正处在不同的评估阶段。拉米夫定对 -，患者，拉米夫定在抑制复制、复常和改善肝组织学方面是有效的。血清转换率血清转换率与治疗前水平相关。 +， 患者， 拉米夫定 100，12m， 治疗前 血清转换率（对照组） 5 64%（14%） 2-5 26%（ 5%） 2 5%（ 2%）延长治疗期可增加消失、血清转换的比例。 治疗前2 治疗期 血清转换率 3y 65% 5y 77%慢乙肝患者对和拉米夫定慢乙肝患者对和拉米夫定 抗病毒治疗反应的比较抗病毒治疗反应的比较干扰素干扰素拉米夫定拉米夫定12-24

13、 W对照组52W对照组 消失 37% 17% 消失 33% 12% 17-32% 6-11%血清转换 18%的差异 16-18% 4-6%消失 7.8% 1.8% 1% 0复常 23%的差异 41-72% 7-24%变异拉米夫定治疗69m后，开始出现拉米夫定耐药的变异。耐拉米夫定的株，为多聚酶基因发生突变，称为变异。变异发生率随着治疗期的延长而升高。治疗5y， 变异发生率约70%。变异的发生率变异的发生率1 1年年 14142 2年年 38383 3年年 49494 4年年 66665 5年年 6969 拉米夫定耐药患者的治疗1、疗效（基于临床评价、疗效（基于临床评价、 水平）稳水平）稳定时，

14、继续拉米夫定治疗；定时，继续拉米夫定治疗；2、终止治疗并监测肝炎爆发；、终止治疗并监测肝炎爆发；3、换用阿德福韦等能够有效抑制拉米夫定、换用阿德福韦等能够有效抑制拉米夫定 耐药性的其它抗病毒药物。耐药性的其它抗病毒药物。慢乙肝抗病毒治疗的慢乙肝抗病毒治疗的趋势与展望趋势与展望 理想的抗乙肝病毒药，至少应具有下列特点：理想的抗乙肝病毒药，至少应具有下列特点：1）具有很强抑制复制的效力：服药后病人血清）具有很强抑制复制的效力：服药后病人血清内病毒载量至少下降内病毒载量至少下降 2 103 10以上。以上。2）安全性好：长期服用毒性低，药物相关严重）安全性好：长期服用毒性低，药物相关严重不良反应发生

15、率很低，无致癌或致畸作用。不良反应发生率很低，无致癌或致畸作用。3）作用持久，停药后发生反跳少。）作用持久，停药后发生反跳少。4）耐药性低：发生耐药性变异株的机率低。）耐药性低：发生耐药性变异株的机率低。5）同时具有激活宿主抗病毒免疫应答的能力。）同时具有激活宿主抗病毒免疫应答的能力。6）可最终清除体内病毒，特别是能清除肝细胞）可最终清除体内病毒，特别是能清除肝细胞和单个细胞内的。和单个细胞内的。 目前开发的几种核苷类新药与理想的药物目前开发的几种核苷类新药与理想的药物 尚有相当差距，但如能合理联合应用，包括：尚有相当差距，但如能合理联合应用，包括： 与其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的与

16、其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的疗效。疗效。到到20022002年底，进入临床试验的核苷类药物有：年底，进入临床试验的核苷类药物有：阿德福韦、恩替卡韦、依曲西他平、阿德福韦、恩替卡韦、依曲西他平、582563(582563(又称又称478478）、克力夫定、）、克力夫定、 4C4C、和、和 、365365和。和。 阿德福韦( )已被美国批准(2002年9月)上市，2003年9月在香港上市。 恩替卡韦()国内已完成I、期临床试验，现已启动期临床试验。在国外已基本完成期临床试验。阿德福韦和恩替卡韦在抑制复制方面显示出其有效性和安全性。能有效地抑制变异株的复制。阿德福伟阿德福伟10 x 48W

17、 组织学组织学 53（25 210 400 复常复常 48（16 血清转换血清转换 12（6 （: 1520%)耐药性患者耐药性患者加用阿德福韦后，血清加用阿德福韦后，血清 水平降低水平降低3-4 10，同时这一降低持续于全部疗程。同时这一降低持续于全部疗程。 产生病毒学应答的同时，和评分维持稳产生病毒学应答的同时，和评分维持稳定或降低。定或降低。 一项研究报道，选择一项研究报道，选择58例产生拉米夫定例产生拉米夫定耐药性的代偿性慢性乙肝患者，发现阿德耐药性的代偿性慢性乙肝患者，发现阿德福韦单一治疗或拉米夫定福韦单一治疗或拉米夫定/阿德福韦联合治阿德福韦联合治疗对抑制拉米夫定耐药性复制的效果相

18、同。疗对抑制拉米夫定耐药性复制的效果相同。 、拉米夫定、阿德福韦三者的比较、拉米夫定、阿德福韦三者的比较 的优点包括：疗程有限、应答更持久、的优点包括：疗程有限、应答更持久、无耐药性突变。无耐药性突变。 的缺点是费用和不良反的缺点是费用和不良反应。应。拉米夫定拉米夫定 更经济（如果只给药更经济（如果只给药1年）、耐年）、耐受性更好，但受性更好，但 应答的持久性差、长期治疗可抵消初期应答的持久性差、长期治疗可抵消初期效果，并可能加重一些患者的耐药突变的效果，并可能加重一些患者的耐药突变的危险性。危险性。阿德福韦的主要优点包括它对抗拉米夫定阿德福韦的主要优点包括它对抗拉米夫定耐药性突变的活性、初期治疗期间的阿德耐药性突变的活性、初期治疗期间的阿德福